氯法齊明治療耐多藥結(jié)核病有效性與不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

桂敏 陳敬芳 鄧國(guó)防 付亮 曾谷清

耐藥結(jié)核病療程長(zhǎng)、治愈率低，已成為重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，研發(fā)抗結(jié)核新藥和探索治療新方案迫在眉睫。近年來(lái)，結(jié)核病領(lǐng)域的新藥研發(fā)仍然沒(méi)有新的突破，老藥新用成為了重要的補(bǔ)充。氯法齊明(clofazimine，Cfz)可有效增加耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率及空洞縮小率，且不增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率[1-6]，已逐漸成為MDR-TB治療中可選擇的重要藥品之一。筆者現(xiàn)對(duì)氯法齊明治療MDR-TB的臨床應(yīng)用進(jìn)展和不良反應(yīng)管理進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，旨在為含氯法齊明方案治療MDR-TB提供參考。

一、氯法齊明治療MDR-TB有效性的研究進(jìn)展

(一)氯法齊明簡(jiǎn)介

氯法齊明亦稱氯苯吩嗪或克風(fēng)敏等，是一種紅色的亞氨基苯嗪類藥物，其關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征是吩嗪核，使其具有高親脂性高效跨膜滲透特性[7]。目前，氯法齊明的作用機(jī)制尚不完全清楚。其既可通過(guò)與結(jié)核分枝桿菌(MTB)DNA的鳥(niǎo)嘌呤堿基結(jié)合而抑制細(xì)菌的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，抑制依賴DNA的RNA聚合酶，阻止RNA和蛋白質(zhì)合成[8-9]；還可通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)氧化還原循環(huán)和介導(dǎo)膜的不穩(wěn)定性而產(chǎn)生抗結(jié)核作用[10-11]。同時(shí)，氯法齊明與γ-干擾素的協(xié)同作用，以及逆轉(zhuǎn)吞噬細(xì)胞對(duì)MTB源性因子殺傷機(jī)制的抑制作用也有可能與其抗MTB活性有關(guān)[12-13]。多種作用機(jī)制導(dǎo)致氯法齊明與其他抗結(jié)核藥品相比，更不易產(chǎn)生耐藥性[14]。氯法齊明對(duì)緩慢繁殖的MTB具有較好的抗菌活性，其最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)值分別為0.06 mg/L和0.3 mg/L[15]。

(二)國(guó)外研究進(jìn)展

自世界衛(wèi)生組織(WHO)[16-17]批準(zhǔn)含氯法齊明的短療程方案以來(lái)，越來(lái)越多的國(guó)家開(kāi)始重視其臨床研究，如巴基斯坦[18]、瑞典[19]、巴西[20]、南非[21]和孟加拉國(guó)[22]等國(guó)家做了系統(tǒng)性評(píng)價(jià)、回顧性隊(duì)列研究、全國(guó)性報(bào)告等，結(jié)果表明含氯法齊明治療方案可提高M(jìn)DR-TB患者痰培養(yǎng)的陰轉(zhuǎn)率，有助于縮短MDR-TB的治療時(shí)間。

2019年，美國(guó)出版了《耐藥結(jié)核病的治療：一個(gè)官方的美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/疾病預(yù)防控制中心/歐洲呼吸學(xué)會(huì)/美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)的臨床實(shí)踐指南》[23]，該指南肯定了氯法齊明在治療MDR-TB中的作用，并指出當(dāng)進(jìn)行傾向得分配對(duì)分析時(shí)，氯法齊明和貝達(dá)喹啉的組合可提高耐藥結(jié)核病患者的治療成功率；且對(duì)傾向得分匹配的個(gè)體患者數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示，與未接受氯法齊明的對(duì)照組相比，含氯法齊明的治療方案可增加患者的治療成功率和提高患者6個(gè)月內(nèi)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率，且不增加患者死亡率。因此，可以將氯法齊明加入到治療方案中，以使治療MDR-TB患者的有效藥品達(dá)到5種。Padayatchi 等[24]針對(duì)南非夸祖魯-納塔爾省成年廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示，接受含氯法齊明治療方案組在治療6個(gè)月時(shí)的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率較未接受含氯法齊明治療方案組增加2倍。2015年，Diacon等[25]為AIDS與MDR-TB共病患者探究新的治療方案以縮短結(jié)核病的治療和管理時(shí)間，結(jié)果表明，貝達(dá)喹啉與吡嗪酰胺及氯法齊明聯(lián)合使用可能有助于縮短MDR-TB的治療時(shí)間。為評(píng)估氯法齊明在巴西MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化治療方案中的有效性、安全性和耐受性，Dalcolmo等[26]發(fā)表了巴西關(guān)于氯法齊明臨床應(yīng)用療效與不良反應(yīng)的全國(guó)性報(bào)告，指出氯法齊明在巴西MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化治療方案中表現(xiàn)為有效、安全，且不增加耐藥性，也為臨床應(yīng)用提供了一定的參考價(jià)值。Gopal等[27]做了一項(xiàng)隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析，結(jié)果表明，接受含氯法齊明治療方案的MDR-TB患者治愈率高達(dá)65%，氯法齊明可作為治療MDR-TB的組成藥品，起到防止耐藥性增加和改善治療效果的作用；同時(shí)，也表明氯法齊明可殺滅持留MTB，并與現(xiàn)有的抗結(jié)核藥品有協(xié)同作用。

(三)國(guó)內(nèi)研究進(jìn)展

我國(guó)研究成果對(duì)于推進(jìn)氯法齊明的臨床應(yīng)用貢獻(xiàn)較大。不少研究證實(shí)，含氯法齊明方案對(duì)MDR-TB/XDR-TB具有良好的治療效果[28-31]。對(duì)于應(yīng)用含氯法齊明聯(lián)合方案治療MDR-TB的療效及安全性問(wèn)題，有研究對(duì)189例受試者進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示含氯法齊明治療方案的治愈率(67%)明顯高于不含氯法齊明的治療方案(48.5%)[3, 6, 32-33]，符合國(guó)際治療水平的要求。

Du等[4]為探討含氯法齊明短程方案治療MDR-TB的臨床價(jià)值，對(duì)135例MDR-TB患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究。其中，對(duì)照組患者接受18個(gè)月的治療方案，而觀察組患者接受含氯法齊明的12個(gè)月治療方案。結(jié)果顯示，兩組患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組患者的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間更早。Duan等[29]為探討氯法齊明在MDR-TB治療方案中的效果，也對(duì)國(guó)內(nèi)17家結(jié)核病?？漆t(yī)院中篩選出的156例MDR-TB患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)多中心研究，且將患者隨機(jī)分組，結(jié)果顯示，對(duì)照組(標(biāo)準(zhǔn)化療方案)的治愈率明顯低于干預(yù)組(在標(biāo)準(zhǔn)化療方案的基礎(chǔ)上加入氯法齊明)，說(shuō)明在標(biāo)準(zhǔn)化療方案中加入氯法齊明可提高M(jìn)DR-TB的治療效果。Tang等[28]在我國(guó)6家結(jié)核病專科醫(yī)院招募了105例痰培養(yǎng)陽(yáng)性的MDR-TB患者，隨機(jī)分組，并進(jìn)行21個(gè)月的治療。結(jié)果表明，含氯法齊明的治療方案可加速患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率和提高治療成功率。李學(xué)玲等[3]也觀察了含氯法齊明的聯(lián)合化療方案對(duì)MDR-TB的臨床應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果顯示，完成療程后的觀察組(含氯法齊明方案組)的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率及肺部病灶吸收率均高于對(duì)照組，與國(guó)內(nèi)其他研究認(rèn)為MDR-TB患者使用含氯法齊明治療方案能夠明顯提高患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率、空洞閉合率及臨床治療效果，且不增加藥物不良反應(yīng)的結(jié)果一致[1-2, 5-6, 33-34]。盡管氯法齊明已被廣泛研究，其在治療MDR-TB中的作用也被證實(shí)，但由于其皮膚變色明顯的不良反應(yīng)，使其在我國(guó)的臨床應(yīng)用存在一定局限性。

2020年5月，我國(guó)專家制定了《氯法齊明治療結(jié)核病的臨床應(yīng)用指南》[35]，該指南采用WHO推薦的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)和推薦強(qiáng)度系統(tǒng)對(duì)推薦意見(jiàn)的級(jí)別和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)估，其中“應(yīng)用含氯法齊明化療方案治療MDR/XDR-TB患者，可使空洞愈合更快、痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間更短、復(fù)發(fā)率更低；同時(shí)，全程應(yīng)用的療效好于單純強(qiáng)化期應(yīng)用”的評(píng)估為高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)且強(qiáng)烈推薦。

(四)含氯法齊明化療方案的研究進(jìn)展

近期的臨床研究證實(shí)，含氯法齊明的治療方案可成功縮短MDR-TB的治療療程，且治療成功率達(dá)84%～89%。Van Deun等[36]在一項(xiàng)治療初治MDR-TB的研究中將含氯法齊明短程方案[4～6高劑量Gfx-E-Z-Cfz-Km-Pto-H/5高劑量Gfx-E-Z-Cfz(Gfx:加替沙星；E:乙胺丁醇；Z:吡嗪酰胺；Cfz:氯法齊明；Km:卡那霉素；Pto:丙硫異煙胺；H:異煙肼)]的治療周期由20個(gè)月縮短至9個(gè)月，達(dá)到了87.9%的治療成功率。另一項(xiàng)研究也使用該短程方案對(duì)納入的515例患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)50%的患者9個(gè)月內(nèi)完成了治療，95%的患者12個(gè)月內(nèi)完成了治療，且治療成功的435例患者中有93.1%的患者完成了至少1年的隨訪[22]。而西非的9個(gè)國(guó)家采用該短程方案也達(dá)到了81.6%的治療成功率，即使是HIV陽(yáng)性患者也獲得了相當(dāng)高的治療成功率[37]?？溌〉囊豁?xiàng)研究也顯示了該短程方案的治療成功率為89%，且患者隨訪1年無(wú)復(fù)發(fā)[38]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，氯法齊明可明顯改善患者的治療成功率而不影響死亡率[39]。Sun等[40]基于吡嗪酰胺的藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果，開(kāi)拓性地采用該方案治療了MDR-TB患者，取得了82.4%的治療成功率，探索出基本適合我國(guó)國(guó)情的MDR-TB短程治療方案。中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)和中國(guó)防癆協(xié)會(huì)分別于2019年制訂了《中國(guó)耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(shí)(2019年版)》[9]和《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡(jiǎn)版)》[41]，均針對(duì)MDR-TB和利福平耐藥結(jié)核病(RR-TB)推薦含氯法齊明的長(zhǎng)程或短程治療方案。

目前，正在進(jìn)行許多含氯法齊明方案治療MDR-TB的臨床試驗(yàn)，如NCT03828201、NCT02754765、NCT02409290項(xiàng)目分別對(duì)“貝達(dá)喹啉+德拉馬尼+左氧氟沙星+利奈唑胺+氯法齊明”全口服方案、新的聯(lián)合療法、MDR-TB抗結(jié)核藥品標(biāo)準(zhǔn)治療方案的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估；NCT03057756項(xiàng)目在使用“阿米卡星+莫西沙星+丙硫異煙胺+異煙肼+氯法齊明+乙胺丁醇+吡嗪酰胺”方案治療9個(gè)月時(shí)，對(duì)MDR-TB患者的治愈率和不良事件的發(fā)生率等進(jìn)行評(píng)估，這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果值得期待。

二、氯法齊明治療MDR-TB發(fā)生藥物不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

(一)氯法齊明的藥物不良反應(yīng)種類及發(fā)生率

氯法齊明的藥物不良反應(yīng)主要包括皮膚紅染、光敏性及色素沉著，皮膚干燥及魚鱗病樣改變，消化道反應(yīng)，以及嗜睡、眩暈、失眠等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，并可能延長(zhǎng)心電圖QT間期。其中，皮膚變色最為常見(jiàn)。

1.皮膚改變及其影響：氯法齊明是一種紅色的亞胺基苯嗪類藥品，在肝、脾、肺、脂肪組織中的濃度較高，在骨骼、肌肉、皮膚等其他部位相對(duì)濃度較低，也存在于人體各種體液中，如尿液、唾液、汗液等。在傾向得分匹配的個(gè)體患者數(shù)據(jù)薈萃分析中[23]，共有81例患者接受了含氯法齊明的治療方案，其中有2例患者因藥物不良反應(yīng)而中止使用氯法齊明，棕褐色皮膚色素沉著的發(fā)生率為75%～100%，皮膚魚鱗病樣改變的發(fā)生率為8%～20%。另有研究也表明，幾乎所有的患者服用氯法齊明幾周后，即可出現(xiàn)不同程度的皮膚變色，部分患者的眼睛、尿液、糞便、痰液和汗液等也會(huì)發(fā)生變色[3, 27-28]，呈粉紅色、棕色，甚至黑色。著色程度與劑量、療程呈正比，停藥2個(gè)月后色素逐漸減退，約1～2年可完全恢復(fù)[5,42-44]。

氯法齊明致皮膚發(fā)生顏色和魚鱗病樣改變，在一定程度上影響了患者的日常交際，影響患者服藥依從性，尤其在亞洲黃種人中，皮膚變色是影響患者放棄使用氯法齊明的主要原因，但目前對(duì)于患者如何看待氯法齊明致皮膚變色的研究并不確定[23]。由于MDR-TB患者普遍存在不同程度的心理障礙，氯法齊明所致不良反應(yīng)可能會(huì)進(jìn)一步使患者遠(yuǎn)離人群，加劇抑郁狀態(tài)。一項(xiàng)回顧性觀察性隊(duì)列研究報(bào)告1例使用氯法齊明且繼發(fā)皮膚變色的患者出現(xiàn)了抑郁癥[45]。同時(shí)，Dey等[46]也注意到皮膚變色可加劇患者的抑郁狀態(tài)。因此，在制定含氯法齊明治療方案時(shí)，應(yīng)與患者充分溝通，說(shuō)明該藥使用的治療價(jià)值，告知服藥后可能出現(xiàn)的皮膚改變及停藥后可逐漸恢復(fù)的藥學(xué)特征[27-28,34]，應(yīng)在患者充分理解和接受的前提下使用。

2.其他不良反應(yīng)：胃腸道不良反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)障礙的發(fā)生率分別為40%～50%和13%[26-28]。Xu等[45]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性觀察性隊(duì)列研究顯示，44例患者服用氯法齊明后有39例發(fā)生了不良事件，其中，頭暈1例，皮膚變色并發(fā)抑郁癥1例，同時(shí)出現(xiàn)骨髓抑制、神經(jīng)毒性或皮疹者4例(9%)。張建武等[32]對(duì)使用含氯法齊明方案治療的32例MDR-TB患者進(jìn)行了臨床療效和安全性的觀察，結(jié)果顯示，29例(90.6%)患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，其中，皮疹、頭暈、抑郁各1例(3.1%)，胃腸道反應(yīng)11例(34.4%)。2016年，程武等[47]探討氯法齊明在MDR-TB治療中的藥物不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)抑郁、胸痛、頭痛、皮膚瘙癢、惡心等不良反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)25%(4/16)。而另一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究顯示，11.3%的患者表現(xiàn)為胃腸功能紊亂，而神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率則低于4%[28]。還有研究表明，在氯法齊明與貝達(dá)喹啉和德拉馬尼聯(lián)合使用時(shí)，具有潛在的延長(zhǎng)QT間期的作用[25, 48-51]，甚至有可能產(chǎn)生協(xié)同心臟毒性[52]。因此，當(dāng)需要氯法齊明與其他可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的藥品(如氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、貝達(dá)喹啉和德拉馬尼)聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎[53]。

(二)氯法齊明致藥物不良反應(yīng)的處理

盡管氯法齊明存在諸多藥物不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)通常較輕微，且多與劑量相關(guān)，停藥后通?？芍饾u恢復(fù)[46]，故導(dǎo)致永久性停藥的不良事件發(fā)生率很低[40,54]。應(yīng)在其使用前得到患者的充分理解和接受，并在使用過(guò)程中積極處理出現(xiàn)的不良反應(yīng)，通過(guò)調(diào)整劑量和積極對(duì)癥治療使不良反應(yīng)減弱或消失[32]，從而提高患者治療依從性，減少停藥的發(fā)生。但目前對(duì)氯法齊明致藥物不良反應(yīng)管理的相關(guān)研究較少，國(guó)內(nèi)更是缺乏相關(guān)隊(duì)列研究和臨床試驗(yàn)資料。

1.皮膚不良反應(yīng)的處理：對(duì)于使用氯法齊明后出現(xiàn)不同程度的皮膚色素沉著一般不需要特殊處理，停藥后數(shù)月至數(shù)年即可逐漸恢復(fù)正常[3, 5]。當(dāng)患者皮膚變?yōu)榧t黑色或發(fā)生魚鱗病時(shí)，應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)生，可將氯法齊明的劑量減至100 mg；并建議患者盡量減少日光照射，多吃新鮮蔬菜水果，適當(dāng)使用有美白功效和補(bǔ)水潤(rùn)膚類護(hù)膚品等，可以在一定程度上減緩皮膚干燥及皮膚顏色改變的速度和色度。當(dāng)患者出現(xiàn)皮疹時(shí)，可使用抗組胺類藥品[32, 43]，視皮疹嚴(yán)重程度可暫停用藥。

2.胃腸道反應(yīng)的處理：氯法齊明應(yīng)隨飯服用，與香蕉同服可適當(dāng)減輕惡心或嘔吐等胃腸道反應(yīng)[44]；也可同時(shí)使用鹽酸甲氧氯普胺(胃復(fù)安)、多潘立酮(嗎丁啉)等護(hù)胃藥品以減輕胃腸道反應(yīng)[32]。

3.心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的處理：使用氯法齊明期間需注意藥品疊加作用導(dǎo)致的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)[48, 53]及可能產(chǎn)生的協(xié)同心臟毒性[53]，應(yīng)定期復(fù)查心電圖等項(xiàng)目[48]。若患者出現(xiàn)頭暈頭痛等癥狀，可通過(guò)靜坐、靜臥，或減少劑量的方法來(lái)緩解[32]。

綜上所述，應(yīng)用氯法齊明治療可增加MDR-TB患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率及空洞縮小率，縮短治療時(shí)間，且不增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，療效及安全性均較好，值得臨床推廣。但由于其可導(dǎo)致皮膚變色明顯，盡管可在停藥后逐漸恢復(fù)，但在黃種人中的藥物不耐受問(wèn)題仍較為突出，使得氯法齊明在亞洲的臨床應(yīng)用普及率還有待提高。另外，對(duì)于含氯法齊明短程治療方案的制定，以及劑量和療程等有待深入研究。