多中心多學(xué)科綜合治療兒童腎臟惡性腫瘤的療效分析

尹澤西 賀湘玲 何軍 田鑫 朱呈光 陳可可 鄒潤英游亞蘭 姜新萍 湯文芳 曾敏慧 黃志君 姚安琪

（1.湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院/湖南省人民醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心血液腫瘤科，湖南長(zhǎng)沙 410005；2.湖南省兒童醫(yī)院泌尿外科，湖南長(zhǎng)沙 410007；3.婁底市中心醫(yī)院兒科，湖南婁底 417000）

兒童原發(fā)性腎臟腫瘤95%以上為惡性，占所有兒童癌癥的4%～7%[1]。腎母細(xì)胞瘤，又名Wilms瘤（Wilms' tumor, WT），是兒童時(shí)期最常見的腎臟惡性腫瘤，約占兒童腎臟腫瘤的90%[2]。其他相對(duì)少見的腎臟惡性腫瘤包括腎透明細(xì)胞肉瘤（CCSK）、腎細(xì)胞癌（RCC）、腎惡性橫紋肌樣瘤（MRTK）、先天性中胚層腎瘤（CMN）等。近年來，手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療模式大大提高了兒童腎臟惡性腫瘤的長(zhǎng)期無病生存率，美國兒童腫瘤協(xié)作組（COG）和歐洲國際兒童腫瘤學(xué)會(huì)（SIOP）均報(bào)道過WT長(zhǎng)期無事件生存率達(dá)90%以上[3]。國內(nèi)有人曾報(bào)道北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科單中心WT多學(xué)科綜合治療（multi-disciplinary teamwork, MDT）的療效分析：2010年采用MDT模式治療WT的4年無事件生存（event free survival,EFS）率為90.15%（中位隨訪時(shí)間52個(gè)月），2018年經(jīng)進(jìn)一步完善MDT流程后再次報(bào)道的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期WT的5年EFS率分別為100%、92%、89%、67%[4]，接近國際先進(jìn)水平。現(xiàn)對(duì)我院、湖南省兒童醫(yī)院及婁底市中心醫(yī)院采用MDT模式治療兒童腎臟惡性腫瘤的療效進(jìn)行分析，評(píng)估其可行性、經(jīng)濟(jì)性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年1月至2020年1月于湖南省人民醫(yī)院兒童血液腫瘤科、湖南省兒童醫(yī)院泌尿外科及婁底市中心醫(yī)院就診，并按廣東省抗癌協(xié)會(huì)小兒腫瘤專業(yè)委員會(huì)2010年制定的兒童腎母細(xì)胞瘤診治方案（GD-WT-2010）或中國抗癌協(xié)會(huì)小兒腫瘤專業(yè)委員會(huì)2016年制定的兒童腎母細(xì)胞瘤診斷治療建議（CCCG-WT-2016）[5]接受治療的腎臟惡性腫瘤患兒55例為研究對(duì)象，其中男24例，女31例，男女比例1 : 1.3，中位起病年齡2（1～11）歲。所有患兒均行活檢和/或手術(shù)切除后經(jīng)腫瘤病理診斷明確。無嚴(yán)重器官功能障礙。本研究已獲得湖南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[（2018）科研倫審第（43）號(hào)]。

1.2 診療方案

根據(jù)患兒初診時(shí)臨床表現(xiàn)（腹部腫塊、血尿等）進(jìn)一步行腹部彩超及腹部增強(qiáng)CT檢查，提示腎臟腫塊者，根據(jù)影像學(xué)特點(diǎn)：平掃呈密度不均勻腫塊，增強(qiáng)掃描腫瘤呈不均勻強(qiáng)化[6]，擬診為腎臟惡性腫瘤；必要時(shí)行神經(jīng)元特異性烯醇化酶、尿香草苦杏仁酸等腫瘤標(biāo)記物檢查以排除神經(jīng)母細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞腫瘤等；如發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移灶者行全身骨掃描或PET-CT等檢查進(jìn)一步評(píng)估；初診為腎臟惡性腫瘤后，經(jīng)術(shù)前病理活檢或手術(shù)切除腫瘤后病理活檢分析確診，最后參照美國兒童腫瘤協(xié)作組的分期標(biāo)準(zhǔn)[7]與病理分型確立病理分期與分型：分為預(yù)后良好（FH）型和預(yù)后不良（UFH）型。

根據(jù)患兒初次診斷時(shí)腫瘤大小、影像學(xué)、病理活檢、有無腫瘤破裂及轉(zhuǎn)移情況確定病理分期和組織學(xué)亞型，并與患兒家屬充分溝通并簽署知情同意書后，予以相應(yīng)手術(shù)、化療和放療。初診時(shí)手術(shù)難度大，有腫瘤破裂出血風(fēng)險(xiǎn)者可先行穿刺活檢后再行術(shù)前化療（長(zhǎng)春新堿+放線菌素D+阿霉素），擇期手術(shù)，再行放化療。放療一般于術(shù)后1個(gè)月內(nèi)開始（手術(shù)日為第1天），F(xiàn)H型Ⅰ/Ⅱ期不需要放療；Ⅲ/Ⅳ期需術(shù)后放療，Ⅲ期原發(fā)病灶和全腹放療劑量分別為10.8 Gy、10.5 Gy；Ⅳ期原發(fā)病灶為Ⅲ期放療+選擇性轉(zhuǎn)移灶放療；Ⅴ期每側(cè)獨(dú)立放療。UFH型均行術(shù)后放療（CCCG-WT-2016建議局灶間變型Ⅰ期不放療）。具體術(shù)后化療方案見表1～2。多學(xué)科（小兒外科、超聲科、麻醉科、放射科、病理科、放療中心）診療流程圖見圖1。

表1 GD-WT-2010方案

表2 CCCG-WT-2016方案

圖 1 多學(xué)科診療流程圖 原則上雙側(cè)腎腫瘤的手術(shù)方式選擇雙側(cè)腫瘤剔除術(shù)（保腎手術(shù)），單側(cè)腎腫瘤選擇單側(cè)腎切除根治術(shù)。手術(shù)治療后1～2周進(jìn)入術(shù)后化療。

1.3 隨訪

多數(shù)患兒長(zhǎng)期門診隨訪，少數(shù)患兒進(jìn)行電話隨訪，隨訪至2020年1月31日或發(fā)生終點(diǎn)事件（死亡），中位隨訪時(shí)間為21（0～51）個(gè)月?？偵妫╫verall survival, OS）期指自患兒手術(shù)切除腫瘤日開始計(jì)算，直至目前隨訪截止時(shí)間為止；EFS期指自患兒手術(shù)切除腫瘤日開始計(jì)算，至發(fā)生任何事件的時(shí)間，包括死亡、疾病進(jìn)展、疾病復(fù)發(fā)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，構(gòu)成比用百分率（%）表示；采用Kaplan-Meier生存分析法對(duì)所有患兒進(jìn)行生存分析。

2 結(jié)果

2.1 診斷及病理分期、分型

55例腎臟惡性腫瘤患兒均經(jīng)病理活檢確診，病理分期：Ⅰ期10例（18%），Ⅱ期14例（25%），Ⅲ 期 22例（40%），Ⅳ 期 7例（13%），Ⅴ期2例（4%）；WT 48例（組織學(xué)分型：混合型33%、上皮型7%、胚芽型33%、間質(zhì)型11%、局灶間變型2%、彌漫間變型2%），MRTK 2例，CCSK 3例，CMN 1例，RCC 1例；病理分型：FH型47例，UFH型8例。

2.2 治療

本組資料中，55例患兒腎臟腫瘤均經(jīng)手術(shù)完整切除，術(shù)中無腫瘤破裂，術(shù)后無嚴(yán)重手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。14例患兒行術(shù)前化療，其中FH型13例（Ⅰ期3例、Ⅱ期2例、Ⅲ期5例、Ⅳ期2例、Ⅴ期1例），UFH型1例（Ⅳ期）；術(shù)前化療1～4輪，療效評(píng)估為部分緩解9例，疾病進(jìn)展2例，疾病穩(wěn)定3例。55例患兒中1例為RCC，根據(jù)國際腎癌治療指南[8]，以手術(shù)治療為主，聯(lián)合靶向藥物治療；因放化療在腎癌的治療中作用有限，故該患兒未行術(shù)后放化療；余54例患兒均行術(shù)后化療?；煹牟涣挤磻?yīng)主要為骨髓抑制、器官功能損害和繼發(fā)感染，整個(gè)化療過程中FH型患兒共化療198次，其中發(fā)生骨髓抑制次數(shù)達(dá)187次，骨髓抑制發(fā)生率為94.4%（187/198）；UFH型患兒共化療51次，每次均出現(xiàn)不同程度骨髓抑制，骨髓抑制發(fā)生率為100%（51/51）。所有患兒在積極治療后都有所改善，沒有出現(xiàn)治療相關(guān)死亡事件。55例患兒經(jīng)評(píng)估后有放療指征者31例，其中行放療者21例，因個(gè)人原因未行放療者10例；放療后不良反應(yīng)少見，僅小部分患兒出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，食納欠佳，無骨髓抑制及臟器功能損傷患者。

2.3 預(yù)后

隨訪55例腎臟惡性腫瘤患兒至2020年1月31日，54例生存，1例死亡，中位生存時(shí)間為26（3～60）個(gè)月。1例患兒術(shù)后化療4輪后復(fù)查考慮腫瘤轉(zhuǎn)移，放棄治療后死亡；1例為術(shù)后化療5輪后考慮復(fù)發(fā)放棄治療，隨訪外院治療，目前存活；1例為治療后1年出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移未治療，目前帶瘤生存。55例患兒中位隨訪時(shí)間21個(gè)月，OS率為98%，EFS率為95%，見圖2。

圖 2 55例患兒生存分析圖

3 討論

兒童腎臟惡性腫瘤的治療手段以手術(shù)、化療、放療為主導(dǎo)，其他還包括：自體腎移植、生物靶向治療、大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植等。手術(shù)治療是其最主要的治療手段，但單純的手術(shù)治療，患者的復(fù)發(fā)率高，生存率低；故聯(lián)合放化療的多學(xué)科綜合治療對(duì)于提高患者的生存率起著至關(guān)重要的作用。目前MDT是公認(rèn)的治療腫瘤的較好模式，湖南省人民醫(yī)院兒童血液腫瘤科于2016年成立MDT中心，以兒童血液腫瘤科為中心，涵蓋小兒外科、超聲科、麻醉科、放射科、病理科、放療中心等多個(gè)學(xué)科；聚集湖南省人民醫(yī)院各科優(yōu)勢(shì)資源，以患者為中心、綜合多學(xué)科意見，針對(duì)每一個(gè)患兒，依據(jù)其特點(diǎn)，做出精準(zhǔn)診斷、分期、分型和治療的個(gè)體化方案，以最終提高長(zhǎng)期療效；同時(shí)避免過度醫(yī)療，降低醫(yī)療費(fèi)用，很大程度上改善了患者的就醫(yī)體驗(yàn)。MDT主要針對(duì)住院患者，全面完善相關(guān)檢查資料后，首先由主管醫(yī)師發(fā)起MDT申請(qǐng)，確定會(huì)診討論時(shí)間，其次各位專家通過對(duì)資料分析提出個(gè)人意見，最后由MDT主任總結(jié)后與患者家屬會(huì)談，經(jīng)家屬同意后進(jìn)行治療。本研究由湖南省人民醫(yī)院小兒血液腫瘤科牽頭，聯(lián)合湖南省兒童醫(yī)院泌尿外科、婁底市中心醫(yī)院兒科，收集多中心相關(guān)病歷資料進(jìn)行療效分析。

腎腫瘤的完整切除是治療兒童腎臟惡性腫瘤的關(guān)鍵步驟，目前手術(shù)方式主要有：累及單側(cè)腎臟的單側(cè)根治性腎切除術(shù)、累及單側(cè)或雙側(cè)的腎單位保留手術(shù)（NSS）和腹腔鏡手術(shù)（微創(chuàng)手術(shù)（MIS）；另外，自體腎移植（KAT）作為腎移植手術(shù)的最終途徑，是目前腎腫瘤手術(shù)中很少使用的一種方法，得益于NSS和MIS的不斷改進(jìn)[9]。甚至有文獻(xiàn)報(bào)道：機(jī)器人輔助腹腔鏡（RAL）的全腎和部分腎切除術(shù)治療兒童腎臟惡性腫瘤，相比較于開放手術(shù)，手術(shù)時(shí)間相似，但住院時(shí)間更短[10]。本研究中55例患兒均采用手術(shù)完整切除腫瘤，主要手術(shù)方式有：開放性腎腫瘤根治術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)、腹腔鏡下腎腫瘤保留腎單位腎部分切除術(shù)、腹腔鏡下腎腫瘤根治術(shù)。有1例Ⅳ期患兒行右腎腫瘤根治性切除術(shù)+右腎靜脈及下腔靜脈癌栓取出+下腔靜脈重建術(shù)后發(fā)現(xiàn)肺部楔形結(jié)節(jié)，經(jīng)手術(shù)切除病理活檢證實(shí)為錯(cuò)構(gòu)瘤，目前無病生存中。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約11.1%的WT可擴(kuò)散至腎外血管，包括腎靜脈、下腔靜脈，還有少數(shù)可侵及右心房[11]；NWTS-4研究報(bào)告顯示，87%下腔靜脈和58%右心房受累患兒在化療后其瘤栓均明顯消退，故先行輔助化療后再行切除可以顯著降低病死率[12]。雙側(cè)WT的治療一直是個(gè)難題，因其存在終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)，新輔助化療和NSS已被作為指導(dǎo)原則；僅少數(shù)患者行雙側(cè)腎移植手術(shù)[13]。本研究中1例雙側(cè)WT患兒經(jīng)術(shù)前化療4輪后行左腎切除術(shù)，繼續(xù)化療后行二期右側(cè)保留腎單位部分腎切除術(shù)，隨訪至今無病生存。

根據(jù)COG和SIOP的數(shù)據(jù)，目前WT患兒的生存率已從過去的5%提高到現(xiàn)在的90%左右，主要原因是手術(shù)、化療和放療的多學(xué)科綜合治療結(jié)果[14-15]。SIOP和COG作為世界各地管理WT的兩大準(zhǔn)則，雖然治療策略有所不同，但生存率無差別，化療用藥亦無明顯差別。在本研究中的兩種方案GD-WT-2010和CCCG-WT-2016[5]中，均以COG的化療方案為模板，參考SIOP方案，結(jié)合中國國情及以往治療經(jīng)驗(yàn)修改而來。其用藥無顯著差異，均包括長(zhǎng)春新堿、放線菌素D、阿霉素、環(huán)磷酰胺、依托泊苷，但劑量稍有差異。所有患兒中位隨訪時(shí)間21個(gè)月，中位生存時(shí)間26個(gè)月，OS率達(dá)98%，EFS率達(dá)95%。近期，Cunningham等[16]就全球WT的總體發(fā)病率及預(yù)后做了相關(guān)統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)高收入國家WT的OS率為70%～97%，中上收入國家WT的OS率為61%～94%，中下收入國家WT的OS率為0～85%，低收入國家WT的OS率為25%～53%。本組病例OS率達(dá)高收入國家水平，很大程度上肯定了該治療方案的療效。但本組樣本量較小，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

罹患惡性腫瘤的兒童患者作為一個(gè)特殊的無收入群體，在漫長(zhǎng)的治療周期中既增加了家長(zhǎng)的精神壓力，也帶來了一定的經(jīng)濟(jì)壓力，使得部分家屬放棄治療。MDT模式通過早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療可以明顯降低治療費(fèi)用，另外化療相關(guān)副作用發(fā)生率低、預(yù)后好、生活質(zhì)量佳。本研究55例患兒中，僅2例在治療過程中放棄治療。

MDT模式是現(xiàn)代國際醫(yī)療領(lǐng)域的領(lǐng)先診療模式，本研究中泌尿外科、放療科、放射科等多學(xué)科共同努力，為患者制定最佳治療方案，得到了較好的生存率。通過研究?jī)和I臟惡性腫瘤的一般臨床資料、手術(shù)資料、放化療資料等，總結(jié)特點(diǎn)，評(píng)估療效，肯定了MDT的有效成果。從最初的單一手術(shù)治療發(fā)展到手術(shù)聯(lián)合化療、手術(shù)聯(lián)合放化療，直到目前以MDT模式為主的綜合治療，長(zhǎng)期療效不斷提高，并且持續(xù)改進(jìn)完善MDT流程，對(duì)于進(jìn)一步提高腫瘤患兒長(zhǎng)期無病生存率有一定的積極影響。