兒童重癥百日咳治療策略研究進(jìn)展

吳小英 李麗君 姚開(kāi)虎 許紅梅 符州

（1. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染科，重慶 400014；2. 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心呼吸科，廣東 廣州 510623；3. 國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院/北京市兒科研究所微生物研究室/兒科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科/教育部?jī)嚎浦卮蠹膊⊙芯恐攸c(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100045；4. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸中心，重慶 400014）

百日咳是由百日咳鮑特菌引起的一種具有高度傳染性的急性呼吸道感染性疾病，重癥患者可出現(xiàn)頻繁呼吸暫停、重癥肺炎、高白細(xì)胞血癥、肺動(dòng)脈高壓等并發(fā)癥，甚至死亡[1-2]。近年監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，兒童尤其是1歲以?xún)?nèi)嬰兒是百日咳高發(fā)人群，重癥及死亡病例也幾乎只發(fā)生在這個(gè)年齡段[1-3]。目前百日咳是全球第5位疫苗可預(yù)防的兒童感染性死亡疾病，2014年世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)全球＜5歲兒童因百日咳死亡病例約為160 700例[4]。我國(guó)西南地區(qū)一家兒童醫(yī)院2015～2019年報(bào)告了25例百日咳患兒死亡[2]。雖然針對(duì)急重癥的治療措施不斷改進(jìn)與發(fā)展，但重癥百日咳治療仍較棘手，病死率仍較高，有文獻(xiàn)報(bào)道重癥百日咳病死率約為7.6%[2]，入住ICU患兒高達(dá)20%[5-6]。關(guān)于重癥百日咳的診斷、發(fā)生機(jī)制和高危因素，已有文章進(jìn)行了全面總結(jié)[7]。本文進(jìn)一步綜述文獻(xiàn)報(bào)告的重癥百日咳治療措施及其使用適應(yīng)證、效果等內(nèi)容，為臨床治療實(shí)踐和研究提供參考。

1 抗菌藥物治療

重癥百日咳的抗菌治療與普通百日咳無(wú)異，強(qiáng)調(diào)在進(jìn)入痙咳期前早期使用阿奇霉素或紅霉素等敏感抗菌藥物以減輕癥狀、縮短病程，進(jìn)入痙咳期后再使用則只能降低傳染性，但無(wú)論疾病處于哪個(gè)階段，所有百日咳患者都應(yīng)接受敏感抗菌藥物治療，以盡快清除細(xì)菌，減少向他人傳播[8]。目前體外藥物敏感性檢測(cè)顯示中國(guó)百日咳臨床分離株對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物耐藥嚴(yán)重[9-10]；分離株對(duì)復(fù)方新諾明普遍敏感，它可用于2月齡以上患兒的治療[8]。2019年國(guó)內(nèi)一項(xiàng)單中心研究顯示哌拉西林-他唑巴坦和頭孢哌酮-舒巴坦在體內(nèi)、體外均具有抗百日咳鮑特菌活性，可作為對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥菌株的替代選擇[11]。目前，在國(guó)內(nèi)繼續(xù)尋找對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥百日咳菌株的替代抗生素，是非常重要的。

2 機(jī)械通氣治療

重癥百日咳常因繼發(fā)重癥肺炎，也可能因肺動(dòng)脈高壓、百日咳腦病等，而出現(xiàn)呼吸衰竭，或因陣發(fā)性痙攣樣咳嗽引起頻繁呼吸暫停，經(jīng)鎮(zhèn)靜、吸氧、霧化、吸痰等處理，呼吸功能不能改善時(shí)，就需要啟動(dòng)特殊呼吸支持措施，以改善通氣、換氣、氧合，減少呼吸做功，促進(jìn)疲勞呼吸肌的恢復(fù)，糾正缺氧，又有助于肺動(dòng)脈高壓、腦細(xì)胞功能的改善。2018年Evered等[12]首次報(bào)道給1例4月齡頻繁呼吸暫停的百日咳嬰兒服用咖啡因后呼吸暫停消失，從而避免了機(jī)械通氣，但僅為個(gè)案報(bào)道，咖啡因治療百日咳呼吸暫停的有效性和安全性有待進(jìn)一步研究。研究表明入住ICU的百日咳患兒中約50%需要機(jī)械通氣，平均通氣時(shí)間6.2 d，31%需要有創(chuàng)機(jī)械通氣[13]。綜合文獻(xiàn)來(lái)看，目前缺乏統(tǒng)一的百日咳機(jī)械通氣適應(yīng)證，一般是基于臨床經(jīng)驗(yàn)，并參考其他嚴(yán)重疾病的機(jī)械通氣適應(yīng)證。僅個(gè)別研究明確提供了所使用的有創(chuàng)機(jī)械通氣適應(yīng)證[5,14]和終止適應(yīng)證[14]。白細(xì)胞（WBC）顯著升高的百日咳患兒更有可能需要機(jī)械通氣[15]。

3 高白細(xì)胞血癥的治療

高白細(xì)胞血癥是發(fā)生重癥百日咳及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2,16-17]。WBC減少可避免或減輕肺動(dòng)脈高壓，有助于改善低氧血癥，減緩或阻止病情進(jìn)展至心肺功能衰竭[18]。目前降低外周血WBC計(jì)數(shù)主要采用WBC單采術(shù)、換血療法[18-20]，此外還可通過(guò)在體外膜肺氧合（ECMO）回路上連接WBC濾過(guò)裝置減少血液循環(huán)中的WBC[18]。WBC單采術(shù)需訓(xùn)練有素的技術(shù)人員操作，開(kāi)展條件要求較高，操作不當(dāng)易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；而換血療法在ICU中可常規(guī)開(kāi)展，是一種更加安全、成熟的治療方法[21]，且在清除血管內(nèi)聚集WBC的同時(shí)，還能置換出血循環(huán)中的百日咳毒素（pertussis toxin,PT），能進(jìn)一步遏制PT引起的WBC增多等病理生理變化[22]。目前最常采用雙倍容量換血療法，換血量一般約為200 mL/kg，聯(lián)合使用4.5%的白蛋白和濃縮紅細(xì)胞，以使換血治療后的紅細(xì)胞壓積達(dá)到 40%～45%[18]。

Nieves等[23]調(diào)查10例年齡≤120 d接受換血治療的重癥百日咳患兒，結(jié)果顯示5例（50%）死亡；2015年Winter等[16]研究中11例換血治療嬰兒全部死亡；2018年我國(guó)學(xué)者總結(jié)了2004～2017年國(guó)內(nèi)外多個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道共56例行換血治療的百日咳患兒資料，發(fā)現(xiàn)總存活率為67.9%[24]?？梢?jiàn)，不同研究報(bào)告的存活率差別大。有研究者認(rèn)為換血治療需在患兒出現(xiàn)器官衰竭或低血壓性休克之前啟動(dòng)，其治療價(jià)值才明顯，否則很難改善預(yù)后[23]。但是，目前對(duì)于重癥百日咳換血治療適應(yīng)證無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，總體上是依據(jù)WBC水平，結(jié)合病情進(jìn)展速度、臟器功能情況而定。2010年Rowlands等[18]認(rèn)為3月齡內(nèi)百日咳患兒，在無(wú)ECMO治療適應(yīng)證時(shí)，如WBC＞100×109/L，或者 WBC＞70×109/L 伴心和肺功能衰竭，或者WBC＞70×109/L伴呼吸、心臟之一功能衰竭，但有肺動(dòng)脈高壓，都是緊急換血適應(yīng)證；WBC＞50×109/L就應(yīng)考慮換血治療。Nieves等[23]認(rèn)為4月齡內(nèi)百日咳患兒，WBC快速增加達(dá)到30×109/L，并伴有肺動(dòng)脈高壓、早發(fā)肺炎、脈搏持續(xù)≥170次/min和呼吸持續(xù)≥70次/min時(shí)，就應(yīng)啟動(dòng)換血治療。2018年Cherry等[25]結(jié)合自己的研究數(shù)據(jù)及大量文獻(xiàn)資料，系統(tǒng)地提出了2月齡內(nèi)嬰兒百日咳換血治療標(biāo)準(zhǔn)及監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)、再次換血標(biāo)準(zhǔn)，但按此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行換血治療效果還需要后續(xù)研究評(píng)估，其余年齡段的換血標(biāo)準(zhǔn)尚待研究總結(jié)。

4 肺動(dòng)脈高壓的治療

重癥百日咳合并肺動(dòng)脈高壓并不少見(jiàn)，嚴(yán)重、持續(xù)的肺動(dòng)脈高壓可導(dǎo)致心肺功能衰竭甚至死亡[26]。現(xiàn)有研究報(bào)告幾乎均未提及百日咳所致兒童肺動(dòng)脈高壓的治療適應(yīng)證，少有提及具體治療細(xì)節(jié)。通常，肺動(dòng)脈高壓的基礎(chǔ)治療是針對(duì)病因和加重因素，對(duì)依據(jù)WHO功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)者（新診斷或經(jīng)基礎(chǔ)治療后肺動(dòng)脈高壓持續(xù)存在且達(dá)到此分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)者），需要加用擴(kuò)張肺動(dòng)脈藥物以降低肺動(dòng)脈壓，擴(kuò)張肺動(dòng)脈藥物常使用吸入性一氧化氮（NO），NO-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷增強(qiáng)劑如西地那非，前列環(huán)素通路激動(dòng)劑如靜脈用前列環(huán)素[27]。對(duì)于百日咳患兒，基礎(chǔ)治療一般包括供氧糾正低氧血癥，換血治療減輕高白細(xì)胞血癥，避免或控制煩躁、容量超負(fù)荷、貧血等加重因素；緊急降低肺動(dòng)脈高壓的藥物最常使用的是吸入性NO[13,16-17,28]。吸入性NO可選擇性降低肺動(dòng)脈壓力，典型起始劑量為20 ppm，一旦氧合改善，應(yīng)相對(duì)較快地降至5 ppm，此后緩慢減量，至1 ppm時(shí)可直接停用，療程一般不超過(guò)5 d[27,29]。2004年Skladal等[28]報(bào)道1例因神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無(wú)法行ECMO治療的合并肺動(dòng)脈高壓和急性呼吸窘迫綜合征的百日咳患兒，機(jī)械通氣失敗后，吸入NO后顯效。但更多研究認(rèn)為：吸入NO治療，臨床獲益不明顯，甚至可能是百日咳患兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13,16-17]，因?yàn)榘偃湛葪U菌產(chǎn)生的氣管細(xì)胞毒素可誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，NO可引起氣道上皮細(xì)胞自身毒性損害[30]，而外源性吸入NO可能加重這種損害。肺動(dòng)脈高壓經(jīng)基礎(chǔ)及擴(kuò)張肺血管藥物治療后，仍有低心排血量或嚴(yán)重呼吸衰竭，就有啟動(dòng)ECMO治療的適應(yīng)證；經(jīng)綜合性藥物治療后，有反復(fù)暈厥的功能分級(jí)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)的肺動(dòng)脈高壓患兒，可考慮姑息性房間隔造口術(shù)，這可增加等待肺移植期間的生存率；肺移植可能是晚期頑固性肺動(dòng)脈高壓患兒唯一的生存希望[27]。

5 ECMO治療

ECMO是一種機(jī)械心肺支持技術(shù)，在具備相應(yīng)設(shè)備和專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員的醫(yī)療中心開(kāi)展，有利于常規(guī)治療無(wú)效、有逆轉(zhuǎn)可能的嚴(yán)重急性呼吸衰竭、心力衰竭患者，ECMO支持下的“心、肺休息策略”為基礎(chǔ)疾病治療、心肺功能的恢復(fù)贏得時(shí)間。ECMO用于百日咳治療最早是在1990年[31]，但至今30年過(guò)去，其生存率并無(wú)改善趨勢(shì)，3個(gè)相對(duì)大樣本研究分別總結(jié)了1992～2009年、2009～2012年、2012～2015年在體外生命支持組織（extracorporeal life support organization, ELSO） 中登記的ECMO治療百日咳患兒數(shù)據(jù)，病死率分別為 69.8%（118/169）[18]、69.4%（34/49）[32]、72.0%（144/200）[33]，小于6周嬰兒的病死率最高（83.6%）[18]，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)低月齡、較低的PaO2/FiO2、使用血管活性藥物、神經(jīng)腎臟系統(tǒng)或感染性并發(fā)癥、肺動(dòng)脈高壓和病情進(jìn)展快（比如入院后24 h內(nèi)需要插管、ECMO支持）與ECMO治療的病死率增加相關(guān)[33]。接受ECMO呼吸支持治療患兒的總體病死率為37.8%，其中以百日咳生存獲益最小[32]，這可能與百日咳相關(guān)的頑固性肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致心肺功能衰竭難以糾正有關(guān)?？梢?jiàn)，目前在重癥百日咳患兒中開(kāi)展ECMO治療，生存受益很小。很少有研究說(shuō)明重癥百日咳采用ECMO治療的具體適應(yīng)證。有學(xué)者建議存在多個(gè)ECMO預(yù)后不良危險(xiǎn)因素的百日咳病例，尤其是存在嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓者，其血液動(dòng)力學(xué)很可能迅速崩潰，應(yīng)搶在心血管衰竭前啟動(dòng)ECMO，而不應(yīng)該把它作為晚期補(bǔ)救性措施[34]。此外，臨床中也在探索一些聯(lián)合措施來(lái)提高ECMO治療效果，如有研究表明在ECMO回路中聯(lián)合WBC濾過(guò)裝置減少WBC總數(shù)，可獲得更大生存優(yōu)勢(shì)[18,33-34]；2017年Krawiec等[35]在ECMO治療同時(shí)采用肺內(nèi)沖擊通氣來(lái)幫助清除黏稠氣道分泌物，從而促進(jìn)1例4周齡重癥百日咳患兒肺復(fù)張；Shi等[36]在ECMO治療期間，采用俯臥位通氣策略緩解了1例6月齡重癥百日咳患兒的持續(xù)氣道痙攣，從而增加了氧合、改善了肺順應(yīng)性。但這些案例僅為救治成功的個(gè)案報(bào)告，ECMO啟動(dòng)最佳時(shí)機(jī)仍無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，ECMO治療生存率總體仍較低。

6 免疫球蛋白治療

PT在百日咳發(fā)病中起關(guān)鍵作用，使用含抗PT-IgG成分的免疫球蛋白，理論上是有益的，可用百日咳免疫球蛋白（P-IVIG）靜脈滴注（15 mL/kg），或者靜脈用免疫球蛋白（IVIG）每次400～500 mg/kg，共1～2次[37]。但臨床實(shí)踐中，其療效尚存在爭(zhēng)議，且無(wú)統(tǒng)一使用適應(yīng)證。1991年Granstr?m等[38]對(duì)一組3歲以下、病程14 d內(nèi)的百日咳患兒研究發(fā)現(xiàn)，肌肉注射P-IVIG可減輕痙咳、縮短痙咳期，起病7 d內(nèi)使用效果最佳，認(rèn)為PT與細(xì)胞的快速結(jié)合是不可逆轉(zhuǎn)的，因此需早期干預(yù)中和PT，但未提及病例的嚴(yán)重程度。2007年Halperin等[39]研究顯示P-IVIG對(duì)減輕痙咳并無(wú)顯著效果，但未提及使用時(shí)病程、有無(wú)其他并發(fā)癥。2020年國(guó)內(nèi)一篇有關(guān)重癥嬰幼兒百日咳死亡相關(guān)因素的報(bào)道認(rèn)為IVIG為死亡的保護(hù)因素[2]，IVIG含有多種抗其他病原體的抗體成分，可降低繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)或損害，這可能是減少死亡的原因之一。

7 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素雖可減輕痙攣性咳嗽[37]，但對(duì)重癥百日咳的生存獲益存在爭(zhēng)議。2018年Cherry等[25]在對(duì)100例4月齡內(nèi)的嬰兒重癥百日咳分析中發(fā)現(xiàn)，死亡組使用糖皮質(zhì)激素的比例（4/5）明顯高于存活組（18/95）；也有研究表明糖皮質(zhì)激素既不是死亡的危險(xiǎn)因素，也不是存活的有益因素[2,16]。再考慮到，糖皮質(zhì)激素可增加呼吸道分泌物，刺激骨髓造血升高WBC進(jìn)而可能加重肺動(dòng)脈高壓，增加繼發(fā)感染等潛在風(fēng)險(xiǎn)，在治療重癥百日咳時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把握使用適應(yīng)證[37]。部分研究中的主要治療情況詳見(jiàn)表1中內(nèi)容。

表1 不同研究中兒童重癥百日咳主要治療措施及結(jié)果

續(xù)表1

綜上所述，目前臨床上對(duì)重癥百日咳在機(jī)械通氣、換血療法、ECMO、吸入性NO等ICU中常見(jiàn)救治措施，以及免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素等治療藥物的使用適應(yīng)證、治療標(biāo)準(zhǔn)、效果評(píng)估和停用依據(jù)等方面，缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，總體來(lái)看療效也不令人滿意。不同研究中治療措施的標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，在此基礎(chǔ)上開(kāi)展大樣本、多中心、回顧性研究來(lái)評(píng)估不同治療方案及其療效的可行性差。當(dāng)前，重癥百日咳治療難度仍較大，及時(shí)接種百日咳疫苗，預(yù)防百日咳的發(fā)生是減少死亡最經(jīng)濟(jì)、有效的策略。