3,3-二氟己二酸的合成工藝研究*

白力沖，朱 倩，劉晨丹，劉 斌，2

（1.陜西國際商貿(mào)學(xué)院 醫(yī)藥學(xué)院，陜西 西安 712046；2.陜西省中藥綠色制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西 西安 712046）

己二酸是一種在工業(yè)上具有重要用途的二元羧酸，被用作尼龍66 及工程塑料的原料，同時也被廣泛應(yīng)用于合成醫(yī)藥、香料、殺蟲劑、酸堿調(diào)節(jié)劑、增香劑等[1-5]。以原料種類分類，目前，己二酸的生產(chǎn)工藝主要有環(huán)己烷法[6]、苯酚法[7]、丁二烯法[8]、環(huán)己烯法[9]、環(huán)己酮法等[10]。其中，環(huán)己烷法是己二酸最經(jīng)典的制備方法。該方法包括兩步氧化反應(yīng)過程，該工藝應(yīng)用廣泛、技術(shù)成熟，但存在工藝過程復(fù)雜、反應(yīng)條件苛刻、能量消耗高、工藝效率低、設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，環(huán)境污染嚴(yán)重等缺點。隨著科技的發(fā)展，己二酸的高效綠色合成已成為一項熱點研究課題[11-13]。通過廉價易得的氧化劑，開發(fā)一種己二酸衍生物的一步法合成工藝，具有重要的研究價值及意義。

正是基于己二酸衍生物的廣泛用途，為了能簡單高效的開發(fā)更多己二酸衍生物，本文報道一種3,3-二氟己二酸的一步合成方法，以4,4-二氟環(huán)己烷-1-酮為原料，在堿性KMnO4條件下，發(fā)生氧化開環(huán)反應(yīng)合成得到目標(biāo)產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR 和ESI-MS 確證。并對影響產(chǎn)物收率的因素進(jìn)行了考察，確定了適宜反應(yīng)條件，并對反應(yīng)底物進(jìn)行了拓展，證明該反應(yīng)條件的可行性。

圖1 3,3-二氟己二酸的合成路線Fig.1 Synthetic route for 3,3-difluorohexanedioic acid

1 實驗部分

1.1 原料與儀器

4,4-二氟環(huán)己烷-1-酮（純度98 %）、4,4-二甲基環(huán)己烷-1-酮（純度98 %）、KMnO4（AR），阿拉丁試劑有限公司；柱層析硅膠（300～400 目，青島海洋化工廠）；其他所有試劑均為市售分析純。

AV300 型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo)，德國Bruker 公司）；Ultima Global Spectrometer 型質(zhì)譜儀（ESI 源，美國Waters 公司）。

1.2 3,3-二氟己二酸的合成

將3.27g（24.4mmol）4,4-二氟環(huán)己烷-1-酮和7.7g（48.8mmol）KMnO4加入水（150mL）中，然后加入355mg（8.88mmol）NaOH 的水溶液（3mL），室溫反應(yīng)40h，固體完全溶解，攪拌下再緩慢加入飽和NaHSO3溶液直至紫色消失，然后減壓抽濾，收集濾液再加入濃HCl 調(diào)節(jié)至酸性（pH 值為1），乙酸乙酯（100mL×3）萃取，合并有機相，無水Na2SO4干燥，減壓濃縮得到白色固體3.42g，收率77%。1H NMR（300MHz,CDCl3）δ:10.82（brs,2H）,2.68～2.31（m,2H）,2.29（s,2H）,1.86～1.77（m,2H）。ESI-MS,m/z:181.0[M-H]-。

2 結(jié)果與討論

2.1 KMnO4 用量對產(chǎn)物收率的影響

堿性條件下，KMnO4氧化4,4-二氟環(huán)己烷-1-酮制備3,3-二氟己二酸，KMnO4的用量對產(chǎn)物的收率具有重要的影響。按照1.2 的反應(yīng)條件，考察KMnO4用量即∶n4,4-二氟環(huán)己烷-1-酮的摩爾比對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 KMnO4 用量對產(chǎn)物收率的影響Tab.1 Effect of KMnO4 dosage on the yield of product

由表1 可以看出，當(dāng)KMnO4用量為=1.4∶1 時，產(chǎn)物收率較低，僅為51%，提高KMnO4的比例，收率明顯升高，當(dāng)KMnO4與4,4-二氟環(huán)己烷-1-酮的摩爾比升高至2.0∶1 時，產(chǎn)物收率達(dá)到77%，繼續(xù)增加KMnO4的用量，收率沒有明顯變化。因此，確定KMnO4的適宜用量為=2.0∶1。

2.2 反應(yīng)溫度對產(chǎn)物收率的影響

在氧化反應(yīng)中，升高反應(yīng)溫度可以增加反應(yīng)速率，但同時會增加副產(chǎn)物的生成。因此，探討反應(yīng)溫度對產(chǎn)物收率的影響具有重要的意義，按照1.2 的反應(yīng)條件，考察反應(yīng)溫度對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)溫度對產(chǎn)物收率的影響Tab.2 Effect of reaction temperature on the yield of product

反應(yīng)在0℃進(jìn)行時，產(chǎn)物收率為62%，當(dāng)溫度從0℃升高到25℃時，收率明顯從62%升高到77%，繼續(xù)升高溫度，收率開始有所降低，可能是因為副產(chǎn)物增加。因此，確定適宜的反應(yīng)溫度為25℃。

2.3 反應(yīng)時間對產(chǎn)物收率的影響

當(dāng)確定了KMnO4的用量及適宜的反應(yīng)溫度后，按照1.2 的反應(yīng)條件，研究反應(yīng)時間對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)時間對產(chǎn)物收率的影響Tab.3 Effect of reaction time on the yield of product

當(dāng)反應(yīng)30h 時，產(chǎn)物收率為65%，延長反應(yīng)時間，收率明顯提升，當(dāng)反應(yīng)時間為40h 時，收率明顯提高至77%，但繼續(xù)延長反應(yīng)時間至45h，收率沒有明顯變化。因此，最終確定適宜反應(yīng)時間為40h。

2.4 反應(yīng)底物拓展

圖2 3,3-二甲基己二酸的合成路線Fig.2 Synthetic route for 3,3-dimethylhexanedioic acid

按照1.2 反應(yīng)條件，將3.12g（24.4mmol）4,4-二甲基環(huán)己烷-1-酮和7.7g（48.8mmol）KMnO4加入水（150mL）中，然后加入355mg（8.88mmol）NaOH 的水溶液（3mL）。室溫反應(yīng)40h，固體完全溶解，攪拌下再緩慢加入飽和NaHSO3溶液直至紫色消失，然后減壓抽濾，收集濾液再加入濃HCl 調(diào)節(jié)至酸性（pH 值為1），乙酸乙酯（100mL×3）萃取，合并有機相，無水Na2SO4干燥，減壓濃縮得到白色固體3.13g，收率74%。1H NMR（300MHz，CDCl3）δ:11.01（brs，2H）,2.47～2.36（m，2H），2.28（s，2H），1.83～1.75（m，2H），1.08（s，6H）。ESI-MS,m/z:173.1[M-H]-。

3 結(jié)論

本文報道3,3-二氟己二酸的合成，以4,4-二氟環(huán)己烷-1-酮為原料，在堿性KMnO4條件下，發(fā)生氧化開環(huán)反應(yīng)合成得到目標(biāo)產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS 確證。并對影響產(chǎn)物收率的因素進(jìn)行了考察，確定適宜反應(yīng)條件為：KMnO4用量為nKMnO4∶n4,4-二氟環(huán)己烷-1-酮=2.0∶1；反應(yīng)溫度為25℃；反應(yīng)時間40h。在最佳反應(yīng)工藝條件下，目標(biāo)產(chǎn)物3,3-二氟己二酸的收率為77%。按照該反應(yīng)條件對反應(yīng)底物進(jìn)行拓展，以4,4-二甲基環(huán)己烷-1-酮為原料制備3,3-二甲基己二酸，其收率達(dá)到74%。該方法具有收率高、后處理操作簡便、無需柱層析純化等優(yōu)點，為己二酸衍生物的合成提供一種有效的方法，具有一定的實際應(yīng)用意義。