金屬鈉法合成2-噻吩乙醇工藝條件研究*

李永為，張 明，王 歡

（1.黑龍江泰納科技集團(tuán)股份有限公司，黑龍江 綏化 152000；2.安達(dá)市海納貝爾化工有限公司，黑龍江 綏化 152000；3.東北石油大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，黑龍江 大慶 163318）

2-噻吩乙醇是一類重要的藥物合成中間體，是生產(chǎn)噻吩乙胺、噻氯匹啶、氯吡格雷等含噻吩結(jié)構(gòu)的藥物的原材料之一[1-4]。2-噻吩乙醇的合成方法通常是以噻吩為原料，經(jīng)活化處理后與環(huán)氧乙烷進(jìn)行反應(yīng)，后通過水解得到目標(biāo)產(chǎn)物[5]，但對于工業(yè)化的生產(chǎn)來說，在合成過程中降低其同分異構(gòu)體的產(chǎn)量、提高2-噻吩乙醇的產(chǎn)物選擇性是現(xiàn)階段針對其合成工藝研究的重點(diǎn)。經(jīng)過對現(xiàn)有工藝的對比，鈉試劑工藝在原料成本、產(chǎn)率以及副產(chǎn)物控制方面均具有一定的優(yōu)勢[6]，不僅因?yàn)榻饘兮c的加入使反應(yīng)活性得以提高、表現(xiàn)出較高的選擇性，且總產(chǎn)率相對較高。因此，利用金屬鈉法制備2-噻吩乙醇已經(jīng)成為其工業(yè)化生產(chǎn)的最佳選項(xiàng)之一。圖1 為金屬鈉法制備2-噻吩乙醇合成路線。

圖1 金屬鈉法制備2-噻吩乙醇合成路線Fig.1 Synthesis of 2-thiophene ethand by sodium metal methad

本文基于該經(jīng)典合成工藝，通過單一變量的平行對比試驗(yàn)的方法，研究其工藝過程中最佳的反應(yīng)比例和工藝條件，為擴(kuò)大2-噻吩乙醇的工業(yè)產(chǎn)能提供一定的數(shù)據(jù)參考，具有一定社會(huì)經(jīng)濟(jì)意義。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 藥品與儀器

噻吩（CAS：110-02-1，純度99%）、金屬鈉（CAS：7440-23-5，純度99.7%）、THF（CAS：109-99-9，純度99.5%）、異戊二烯（ISO，CAS：78-79-5，純度99%）和環(huán)氧乙烷（EO，CAS：75-21-8，純度99.5%），購于上海阿拉丁生化科技股份有限公司；油酸（OA，CAS：112-80-1，純度99% 上海麥克林生化科技有限公司）。

TENSOR 27 型傅里葉紅外光譜儀（德國Bruker）；GC9790Ⅱ型氣相色譜儀型（浙江福立）；Avance II 500 MHz 型核磁共振波譜（瑞士Bruker），所用溶劑為氘代DMSO。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

（1）金屬化反應(yīng) 在1000 mL 圓底三口燒瓶中，裝好乳化機(jī)、冷凝管、N2保護(hù)裝置；向瓶中加入100mL 甲苯，14g 油酸；新鮮切割的金屬鈉用油浴加熱至完全融化。開啟乳化機(jī)A 檔30～40s 制作鈉砂（時(shí)間視乳化機(jī)功效而定）。完畢，撤走乳化機(jī)和油浴，繼續(xù)N2保護(hù)下自然冷卻至低于50℃；裝好機(jī)械攪拌，繼續(xù)用冰浴降溫至10℃左右，一次性加入原料噻吩，然后在10～15℃滴加事先混合好的100mL THF 和15mL 異戊二烯，滴加完畢，在15～20℃下保溫反應(yīng)一定時(shí)間。

（2）環(huán)氧化反應(yīng) 金屬化反應(yīng)結(jié)束后，用干冰浴將反應(yīng)混合物降溫至-10℃，將適量環(huán)氧乙烷少量多次加入，整個(gè)過程控溫在0℃以下，使噻酚鈉與環(huán)氧乙烷反應(yīng)生成2-噻吩乙醇鈉。滴加過程中反應(yīng)器夾套通入淺冷水，以便撤出反應(yīng)熱，滴加環(huán)氧乙烷完成后，繼續(xù)保溫反應(yīng)一段時(shí)間，使反應(yīng)完成，反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至常溫。

（3）水解反應(yīng) 環(huán)氧化反應(yīng)結(jié)束后，用70mL 水在低于20℃下對反應(yīng)體系進(jìn)行淬滅，前端可能有未反應(yīng)完全的金屬鈉，需要使其完全反應(yīng)。淬滅完畢后，充分?jǐn)嚢?5min，后將體系轉(zhuǎn)至1000mL 分液漏斗靜置分層，小心分出下層水相留待處理。將有機(jī)相用10% HCl 調(diào)至不同pH 值，二次靜置分層。兩次水洗分出的水相為NaOH 溶液，排放至堿液收集桶。

（4）回收和精制 上述分離的有機(jī)相中含有2-噻吩乙醇，部分溶劑原料和其他副產(chǎn)物等雜質(zhì)，可通過蒸餾的方式進(jìn)行分離。在反應(yīng)器上裝好直形冷凝管，先進(jìn)行常壓蒸餾，操作溫度控制在40℃以下時(shí)，異戊二烯被蒸發(fā)出來，可經(jīng)過冷凝回收使用；繼續(xù)進(jìn)行加熱，操作溫度控制在70℃左右，THF 被蒸發(fā)出來，可經(jīng)過冷凝后回收；90℃以下部分為回收噻吩；停止加入冷凝液后繼續(xù)升溫至110℃，蒸汽冷凝后回收甲苯。蒸餾后得到固體產(chǎn)物即為2-噻吩乙醇最終產(chǎn)品，稱量計(jì)算產(chǎn)率并進(jìn)行檢測。

2 結(jié)果與討論

本研究工作是針對金屬鈉法合成2-噻吩乙醇的制備工藝路線進(jìn)行生產(chǎn)工藝條件的優(yōu)化。從原料配比、環(huán)氧化反應(yīng)溫度、環(huán)氧化反應(yīng)時(shí)間以及水解體系pH 值等條件入手，在其他工藝條件不變的情況下，進(jìn)行單一因素改變的平行試驗(yàn)，并比較其最終產(chǎn)物產(chǎn)率的變化規(guī)律。

2.1 金屬化反應(yīng)中原料配比的影響

金屬化反應(yīng)是金屬鈉法制備2-噻吩乙醇的第一步，也是決定是否產(chǎn)生副產(chǎn)物3-噻吩乙醇關(guān)鍵的一步。因此，該過程中噻吩與金屬鈉的原料比例是決定其產(chǎn)物和產(chǎn)率的重要因素之一。本研究在其他金屬化反應(yīng)條件不變的情況下，就噻吩與金屬鈉的初始摩爾比對產(chǎn)率的影響進(jìn)行了研究，結(jié)果統(tǒng)計(jì)見表1。

表1 噻吩與金屬鈉比例對產(chǎn)物收率的影響Tab.1 Effect of the ratio of thiophene to metallic sodium on the yield of the product

由表1 可知，在一定范圍內(nèi)，產(chǎn)物收率是隨著噻吩加入量的增加而增大的。這可能是由于鈉金屬呈現(xiàn)顆粒狀，且集中于反應(yīng)器底部使反應(yīng)進(jìn)行不完全。而加大噻吩投入量可以使鈉金屬盡量充分反應(yīng)，提高中間產(chǎn)物2-噻吩鈉的產(chǎn)率，從而提高最終產(chǎn)物收率。而當(dāng)超過一定限度時(shí)，噻吩含量進(jìn)一步增加卻不會(huì)繼續(xù)提高產(chǎn)物收率。這是由于過多的噻吩會(huì)使體系中出現(xiàn)大量副反應(yīng)，產(chǎn)生噻吩齊聚物，而真正與鈉反應(yīng)的噻吩的量則會(huì)減少，使得產(chǎn)率降低。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，在金屬化反應(yīng)中，原料噻吩與金屬鈉的摩爾比在1.6∶1 時(shí)，體系的產(chǎn)率可以達(dá)到最大值。

2.2 環(huán)氧化反應(yīng)中原料配比的影響

環(huán)氧化反應(yīng)是將乙氧基連接到噻吩環(huán)上的過程，該過程的原料比也會(huì)對該步反應(yīng)造成影響。由于本實(shí)驗(yàn)中，沒有進(jìn)行噻吩鈉的提純和產(chǎn)率計(jì)算，且上一步金屬化反應(yīng)是加入過量噻吩而使金屬鈉盡量完全反應(yīng)，故使用環(huán)氧乙烷與初始金屬鈉摩爾比作為投料參考進(jìn)行研究。結(jié)果見表2。

表2 環(huán)氧乙烷用量對產(chǎn)物收率的影響Tab.2 Effect of ethylene oxide content on product yield

由反應(yīng)方程可知，當(dāng)噻吩原料過量時(shí)，理想化條件下生成的2-噻吩鈉與原料金屬鈉的摩爾數(shù)相當(dāng)。故可將環(huán)氧乙烷與金屬鈉的比例近似為環(huán)氧乙烷與2-噻吩鈉的比例。由表2 可知，當(dāng)環(huán)氧乙烷過少時(shí)，2-噻吩鈉未能進(jìn)行完全反應(yīng)，造成中間產(chǎn)物的浪費(fèi)而降低最終產(chǎn)率。當(dāng)環(huán)氧乙烷含量過多時(shí)，則會(huì)發(fā)生自聚，特別是反應(yīng)溫度較高時(shí)，高濃度環(huán)氧乙烷自聚的可能性會(huì)增加，不僅會(huì)因?yàn)樽跃垠w的出現(xiàn)而使副產(chǎn)物增加、降低了參與環(huán)氧化反應(yīng)的原料量，也會(huì)影響整體反應(yīng)環(huán)境，使反應(yīng)更加復(fù)雜難以控制。同時(shí)由表2 也可看到，在環(huán)氧乙烷與金屬鈉的比例為1∶1和1∶1.2 時(shí)的產(chǎn)率非常接近，這是由于實(shí)際的金屬化反應(yīng)很難完全進(jìn)行，故金屬鈉的摩爾數(shù)要略高于2-噻吩鈉?？紤]到第一步金屬化的反應(yīng)進(jìn)行程度，最佳的原料比例應(yīng)是介于1∶1 和1∶1.2 之間。從工業(yè)生產(chǎn)便利的角度考慮，我們選擇投料比為1∶1 作為最佳工藝條件。

2.3 環(huán)氧化反應(yīng)溫度的影響

有研究表明，在溴化法制備2,5-二溴噻吩時(shí)，產(chǎn)率將隨著溫度的升高而升高[7]，表明溫度對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響十分明顯。因此，本工作也研究了環(huán)氧化溫度的變化對產(chǎn)物的最終產(chǎn)率的影響。結(jié)果見表3。

表3 環(huán)氧化反應(yīng)溫度對產(chǎn)物收率的影響Tab.3 Effect of epoxidation reaction temperature on product yield

由表3 可以看出，在0℃以下反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)物收率變化不是很明顯。說明環(huán)氧化反應(yīng)適宜在0℃以下進(jìn)行。對比之下在0℃及以上溫度反應(yīng)的產(chǎn)物產(chǎn)率相對有所降低，這可能是由于高溫使得環(huán)氧乙烷的副反應(yīng)增多，從而影響了整體收率。從實(shí)際操作難易的角度考慮，我們認(rèn)定環(huán)氧化反應(yīng)的最佳溫度為-5℃。

2.4 環(huán)氧化反應(yīng)時(shí)間的影響

環(huán)氧化反應(yīng)時(shí)間對產(chǎn)率的影響見表4。

表4 環(huán)氧化反應(yīng)時(shí)間對產(chǎn)物收率的影響Tab.4 Effect of epoxidation reaction time on product yield

由表4 可知，隨著環(huán)氧化反應(yīng)時(shí)間的延長，反應(yīng)產(chǎn)率呈現(xiàn)先上升后下降的變化趨勢。反應(yīng)時(shí)間增長使產(chǎn)率增加是反應(yīng)物得以充分參與反應(yīng)的結(jié)果，符合一般期望。但過長的反應(yīng)時(shí)間則會(huì)使得環(huán)氧乙烷副反應(yīng)發(fā)生的概率增加。而且反應(yīng)是在0℃以下進(jìn)行，時(shí)間過長時(shí)也可能使低溫控溫的準(zhǔn)確性降低，從而造成體系內(nèi)局部溫度過高，進(jìn)而產(chǎn)生副反應(yīng)，降低產(chǎn)率。故環(huán)氧化反應(yīng)的最佳反應(yīng)時(shí)間應(yīng)控制在30min 左右。

2.5 水解反應(yīng)pH 值的影響

水解反應(yīng)中pH 值的大小會(huì)影響產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及產(chǎn)率[8]，因此，我們也對pH 值進(jìn)行了研究。因?yàn)橛袡C(jī)物質(zhì)在pH 值小于2 的強(qiáng)酸中常常發(fā)生脫水反應(yīng)而難以保持自身結(jié)構(gòu)，而堿性過強(qiáng)又會(huì)使環(huán)氧化產(chǎn)物水解不完全而影響產(chǎn)率，所以我們選擇pH 值的范圍是3～9。產(chǎn)物收率的統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表5。

表5 水解反應(yīng)pH 值對反應(yīng)收率的影響Tab.5 Effect of pH value of the hydrolysis reaction on product yield

由表5 可知，在酸性環(huán)境下環(huán)氧化產(chǎn)物水解效率較高。但pH 值過低時(shí)酸性過大，不僅在加入體系中稀釋時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量熱，促使反應(yīng)最后階段副產(chǎn)物增多使體系更加復(fù)雜，而且大量的酸也給后續(xù)的分離提純造成較大干擾，使產(chǎn)物在分離階段造成損失。同時(shí)過量的酸也會(huì)造成原料浪費(fèi)，從工藝成本來說是不經(jīng)濟(jì)的。由此確定水解反應(yīng)的環(huán)境pH 值為4～6為最佳。

2.6 最終產(chǎn)物2-噻吩乙醇的結(jié)構(gòu)和純度檢測

經(jīng)以上工藝優(yōu)化，我們找到了金屬鈉法合成2-噻吩乙醇的最佳工藝條件，并在該條件下進(jìn)行若干平行試驗(yàn)，得到工藝優(yōu)化后的最佳產(chǎn)率可達(dá)到84%。

以此為基礎(chǔ)，我們對該條件下制備出的最終產(chǎn)物2-噻吩乙醇進(jìn)行了結(jié)構(gòu)和性能的測試。其中的紅外吸收見圖2。

由圖2 可見，其中，噻吩環(huán)典型的吸收峰位于3150～3050cm-1和1520～1410cm-1區(qū)域；在3650～3200cm-1和770～660cm-1的吸收峰對應(yīng)O-H 基團(tuán)伸縮振動(dòng)和面外彎曲；1300～1000cm-1和3000～2800cm-1區(qū)域的吸收峰分別對應(yīng)C-O 和飽和C-H 的伸縮振動(dòng)。而與之相比中間產(chǎn)物2-噻吩鈉的紅外譜圖相對不明顯，可能是由于中間產(chǎn)物未經(jīng)提純的原因。同時(shí)我們也測定了最終產(chǎn)物的核磁氫譜，結(jié)果為1H NMR（500MHz，DMSO-d6）δ 7.29（dd，J=5.1，1.2Hz，1H），6.94（dd，J=5.1，3.4Hz，1H），6.90～6.86（m，1H），4.82（t，J=5.3Hz，1H），3.67～3.60（m，2H），2.95（t，J=6.8Hz，1H），數(shù)據(jù)顯示其核磁峰的位置、數(shù)量和峰面積比例均符合2-噻吩乙醇的結(jié)構(gòu)。綜合以上分析，確定最終產(chǎn)物確為2-噻吩乙醇。

圖2 中間產(chǎn)物2-噻吩鈉和最終產(chǎn)物2-噻吩乙醇的紅外吸收光譜圖Fig.2 Infrared absorption spectra of 2-thiophene sodium and 2-thiophene ethanol

另外，我們也測試了最終產(chǎn)物的氣相色譜，測試結(jié)果顯示，在保留時(shí)間7.954min 時(shí)產(chǎn)品峰流出，其峰面積占比為99.63%，證明該方法制備的2-噻吩乙醇經(jīng)簡單處理就可以達(dá)到非常高的純度，非常適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

3 結(jié)論

2-噻吩乙醇作為一種重要的藥物中間體，其生產(chǎn)工藝的優(yōu)化關(guān)系到該產(chǎn)業(yè)的發(fā)展前景。本文通過研究，確定了金屬鈉法合成2-噻吩乙醇的最佳工藝條件為：噻吩與金屬鈉的初始摩爾比為1.6∶1、環(huán)氧乙烷與金屬鈉投料摩爾比為1∶1、環(huán)氧化溫度-5℃、反應(yīng)時(shí)間30min、水解反應(yīng)pH 值為4～6。經(jīng)過該工藝優(yōu)化，2-噻吩乙醇的最終產(chǎn)率可達(dá)到84%，而純度高達(dá)99.63%。本研究為金屬鈉法制備2-噻吩乙醇的工業(yè)化生產(chǎn)推廣提供了一定的數(shù)據(jù)參考，具有一定的基礎(chǔ)研究價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)意義。