2015—2018年北京、上海和廣州子宮內(nèi)膜病變患者治療藥物使用情況分析Δ

孫 慧，王萌萌，龐艷玉，黃燕萍，王先利，金 經(jīng)，林詩舟，湯 靜

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥學(xué)部，上海200011)

子宮內(nèi)膜增生可分為2類，一類為不伴有不典型的增生，如單純性增生和復(fù)雜性增生；另一類為子宮內(nèi)膜非典型增生或子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變。2009年的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜增生年發(fā)生率為133/10萬，其中子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生年發(fā)生率為63/10萬，子宮內(nèi)膜非典型增生年發(fā)生率為17/10萬，<40歲的單純性增生、復(fù)雜性增生和非典型增生的患者分別占9.3%、7.8%和7.3%[1]。對于長期雌激素作用而無孕激素拮抗引起的子宮內(nèi)膜增生或不典型增生若最終發(fā)展成子宮內(nèi)膜癌則多為雌激素依賴型子宮內(nèi)膜癌，其中子宮內(nèi)膜增生進(jìn)展為分化良好的子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險為1%～3%，子宮內(nèi)膜非典型增生進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險為14%～30%[2]。子宮內(nèi)膜癌是全球女性較常見的婦科惡性腫瘤之一，60～70歲為發(fā)病高峰年齡，但2%～5%的病例發(fā)生于40歲之前[3-4]。手術(shù)和(或)放化療是治療子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，但代價是患者喪失生育力。隨著近年來年輕人群子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率不斷升高，年輕患者具有強(qiáng)烈保留生育力的意愿，給子宮內(nèi)膜腫瘤治療提出了挑戰(zhàn)，并已成為子宮內(nèi)膜病變生殖醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。

目前，子宮內(nèi)膜增生患者的藥物保守治療多采用高效孕激素治療。對于子宮內(nèi)膜癌，多數(shù)年輕患者的子宮內(nèi)膜癌為早期，病變局限于子宮內(nèi)膜，組織學(xué)多為分化好的子宮內(nèi)膜樣腺癌，高表達(dá)雌激素和孕激素受體，對激素治療敏感。有研究結(jié)果表明，可選用孕激素和(或)促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin realeasing hormone agonist，GnRH-a)、左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(levonorgestrel intrauterine sustained release system，LNG-IUS)治療子宮內(nèi)膜癌或子宮內(nèi)膜非典型增生[5-6]。子宮內(nèi)膜病變的藥物治療方案較多，其中孕激素是藥物保守治療中常用的方案，但亦有文獻(xiàn)提出長期口服孕激素，子宮內(nèi)膜可能產(chǎn)生抵抗，因此在治療中嘗試其他替代藥物方案。鑒于此，本研究通過對2015—2018年我國3個城市子宮內(nèi)膜病變的治療藥物進(jìn)行分析，旨在探討子宮內(nèi)膜病變的藥物治療使用情況以及用藥變化趨勢，特別是孕激素類藥物在子宮內(nèi)膜病變患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢及存在的問題，為選擇藥物保守治療患者的診療決策提供一些參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究數(shù)據(jù)均來源于中國藥學(xué)會《醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目》(以下簡稱“該項(xiàng)目”)，該項(xiàng)目納入北京、成都、廣州、哈爾濱、杭州、上海、沈陽、天津和鄭州等9個城市的121家樣本醫(yī)院，每季度隨機(jī)抽取10個工作日處方數(shù)據(jù)(4個季度共計(jì)40個工作日，5年共計(jì)200個工作日)。通過各醫(yī)院信息系統(tǒng)隨機(jī)抽取每季度10個工作日的門診處方及住院醫(yī)囑的電子信息，匯總后納入該項(xiàng)目處方數(shù)據(jù)庫。

1.2 調(diào)查方法

自該項(xiàng)目處方數(shù)據(jù)庫中，提取2015—2018年北京、上海和廣州3個城市含子宮內(nèi)膜病變診斷的處方(醫(yī)囑)信息，其中含子宮內(nèi)膜癌(高、中和低分化)、子宮內(nèi)膜樣腺癌、子宮內(nèi)膜樣腺瘤、子宮內(nèi)膜增生(復(fù)雜、不典型、非典型、單純、不規(guī)則、簡單和囊腺型)及子宮內(nèi)膜增生過長等診斷的處方(醫(yī)囑)數(shù)據(jù)，包括處方(醫(yī)囑)編號、科室名稱、報銷情況(有部分報銷)、來源(門診、病房)、藥品編碼、藥品通用名、商品名、藥品規(guī)格、給藥途徑、處方數(shù)、取藥數(shù)量(單片)、藥品單價、用法、單次用量(單片)、處方金額、性別、年齡、診斷和醫(yī)院級別等信息。利用Excel軟件對子宮內(nèi)膜病變使用孕激素類藥物處方數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析及排序。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)和方法

采用世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)推薦的限定日劑量(defined daily dose，DDD)為指標(biāo)的分析方法。本研究中，DDD參照《中華人民共和國藥典》(2010年版)、WHO網(wǎng)站數(shù)據(jù)及藥品說明書確定。按照藥品的通用名統(tǒng)計(jì)孕激素類藥物的用藥金額，計(jì)算用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)、限定日費(fèi)用(defined daily cost，DDC)，并進(jìn)行排序分析。根據(jù)WHO網(wǎng)站對于復(fù)方制劑DDD的計(jì)算規(guī)定，由于口服避孕藥的DDD多基于避孕為用藥目的且用法與用量為1日1次、1次1片、連服21或28 d給出的參考值，與本研究抽樣數(shù)據(jù)的口服避孕藥用法與用量、用藥目的不盡一致，因此，口服避孕藥未納入計(jì)算。DDDs=某藥的總用量/該藥的DDD，DDDs越大，說明該藥臨床使用頻率越高，從而反映出其臨床應(yīng)用趨勢；DDC=某藥年銷售金額/該藥的DDDs，DDC表示該藥的平均日費(fèi)用，是評價藥品銷售金額的指標(biāo)，反映藥品的總價格水平，DDC越大，說明該藥給患者造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重[7-8]。

2 結(jié)果

2.1 主要子宮內(nèi)膜病變臨床診斷用藥情況

本研究共納入2015—2018年北京、上海和廣州3個城市子宮內(nèi)膜病變患者21 516張門診處方和58 203條住院醫(yī)囑，其中使用量排序居前5位的有氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液和甲羥孕酮，銷售金額排序居前5位的為紫杉醇脂質(zhì)體、紫杉醇、聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子、甲地孕酮和左炔諾孕酮。為進(jìn)一步研究子宮內(nèi)膜增生藥物保守治療情況，去除子宮內(nèi)膜增生患者特別是子宮內(nèi)膜癌患者手術(shù)和(或)放化療過程中使用的靜脈輸液藥物和抗腫瘤藥，子宮內(nèi)膜增生患者予以藥物保守治療的處方(醫(yī)囑)共6 556張(份)，涉及藥物使用頻次為6 670例次。

2015—2018年北京、上海和廣州3個城市主要子宮內(nèi)膜病變臨床診斷的孕激素類及促性腺激素類藥物使用情況見表1。由表1可見，在臨床診斷藥物應(yīng)用適應(yīng)證方面，子宮內(nèi)膜病變患者用藥以孕激素類藥物為主，口服避孕藥次之，GnRH-a類藥物使用較少。其中，子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜單純性增生的用藥主要選用黃體酮、甲羥孕酮；子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生選用甲羥孕酮較多；子宮內(nèi)膜非典型增生和子宮內(nèi)膜(腺)癌主要選用甲地孕酮，甲羥孕酮次之；口服避孕藥中，子宮內(nèi)膜病變患者選用炔雌醇環(huán)丙孕酮多于屈螺酮炔雌醇、去氧孕烯炔雌醇。

表1 2015—2018年北京、上海和廣州3個城市主要子宮內(nèi)膜病變臨床診斷的孕激素類及促性腺激素類藥物使用情況(例次)

2.2 子宮內(nèi)膜病變患者孕激素類及促性腺激素類藥物各品種的使用情況

2015—2018年北京、上海和廣州3個城市子宮內(nèi)膜病變患者孕激素類及促性腺激素類藥物各品種的使用情況見表2。由表2可見，孕激素類藥物的使用中，北京以黃體酮、地屈孕酮和甲羥孕酮為主，上海以甲羥孕酮、黃體酮和甲地孕酮為主，廣州以炔諾酮、地屈孕酮和甲地孕酮為主；其他藥物如GnRH-a類藥物(亮丙瑞林、曲普瑞林)在北京和廣州使用最多，口服避孕藥(屈螺酮炔雌醇、去氧孕烯炔雌醇和炔雌醇環(huán)丙孕酮)在上海使用最多，LNG-IUS類藥物在廣州使用最多：此外，北京、上海和廣州3個城市中銷售金額最高的藥物分別為亮丙瑞林、左炔諾孕酮和甲地孕酮。

表2 2015—2018年北京、上海和廣州3個城市子宮內(nèi)膜病變患者孕激素類及促性腺激素類藥物各品種的使用情況

2.3 門診、住院子宮內(nèi)膜病變患者孕激素類及促性腺激素類藥物使用情況

2015—2018年北京、上海和廣州3個城市門診、住院子宮內(nèi)膜病變患者孕激素類及促性腺激素類藥物使用情況見表3。由表3可見，2015—2017年門診子宮內(nèi)膜病變患者孕激素類及促性腺激素類藥物的處方數(shù)和銷售金額逐年增長，其處方數(shù)占比分別為31.53%、34.89%和32.64%，銷售金額占比分別為27.76%、28.98%和33.00%，但2018年其處方數(shù)和銷售金額均稍有減少。分析其原因，2015年、2016年和2017年門診診斷為子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的患者分別為1 636、1 877和2 031例，2018年為3 856例，較前明顯升高，而該類患者門診處方中抗腫瘤藥占比較大。銷售金額方面，主要考慮近年來醫(yī)院門診增設(shè)了門診化療，相應(yīng)抗腫瘤藥價格昂貴，故銷售金額占比較大，其中2018年子宮內(nèi)膜惡性腫瘤門診化療藥的使用主要集中在廣州，其次為北京和上海，因此，對2018年孕激素類及促性腺激素類藥物使用的影響較大；另外，2018年孕激素類及促性腺激素類藥物價格調(diào)整，如子宮內(nèi)膜增生病變主要治療藥物甲地孕酮在3個城市有不同程度的降價，2015—2018年廣州、北京和上海3個城市同一廠家生產(chǎn)的同規(guī)格(160 mg/片)甲地孕酮片的價格均逐年降低，每片價格分別由10.75元降至8.45元、由11.96元降至7.92元和由12.60元降至8.92元；同時，2015—2017年使用價格較貴的進(jìn)口藥品較多，2018年價格相對比較便宜的國產(chǎn)藥品使用占比大，如進(jìn)口甲羥孕酮片價格為21.5元/500 mg，國產(chǎn)甲羥孕酮片價格為0.06元/2 mg(15元/500 mg)。

表3 2015—2018年北京、上海和廣州3個城市門診、住院子宮內(nèi)膜病變患者孕激素類及促性腺激素類藥物使用情況

2.4 孕激素類及促性腺激素類藥物各品種的DDDs、DDC

2015—2018年北京、上海和廣州3個城市孕激素類及促性腺激素類藥物各品種的DDDs、DDC見表4，變化趨勢見圖1。由于口服避孕藥包括屈螺酮炔雌醇、炔雌醇環(huán)丙孕酮、炔雌醇去氧孕烯的DDD以及左炔諾孕酮的DDD基于避孕且連用21或28 d方式用藥，與本研究實(shí)際應(yīng)用目的和方法不同，因此未納入計(jì)算。由圖1可見，孕激素類藥物的DDDs比促性腺激素類藥物高，且治療費(fèi)用較低；孕激素類藥物中，甲羥孕酮、甲地孕酮、地屈孕酮和黃體酮的DDDs均呈逐年增長趨勢(其中2018年甲羥孕酮的DDDs明顯增長)，甲羥孕酮的DDDs最高且DDC最低，甲地孕酮的DDDs次之但DDC高于甲羥孕酮；促性腺激素類藥物中，亮丙瑞林的DDDs亦呈逐年增長趨勢，且在2018年增長明顯，其DDDs高于曲普瑞林、戈舍瑞林，其DDC介于曲普瑞林、戈舍瑞林之間。2017年取消醫(yī)院藥品加成政策后，2018年地屈孕酮、黃體酮、甲地孕酮、戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林的價格較2016年有不同程度的降低，炔諾酮的價格較前有所升高，甲羥孕酮的價格變動不大，因此，2018年價格較為便宜的甲羥孕酮的DDDs較2016年明顯升高，炔諾酮的DDDs較前降低。

A.DDDs;B.DDC

表4 2015—2018年北京、上海和廣州3個城市孕激素類及促性腺激素類藥物各品種的DDDs、DDC

2.5 子宮內(nèi)膜增生患者聯(lián)合用藥情況

2015—2018年北京、上海和廣州3個城市子宮內(nèi)膜增生患者聯(lián)合用藥情況見表5。由表5可見，6 556張(份)子宮內(nèi)膜增生患者予以藥物保守治療的處方(醫(yī)囑)中，子宮內(nèi)膜增生患者處方(醫(yī)囑)常單獨(dú)使用1種孕激素、口服避孕藥以及GnRH-a類藥物，共4 909張(份)(占74.88%)，銷售金額共673 175.12元(占47.01%)；聯(lián)合用藥中，二聯(lián)用藥較常見，以不同的孕激素類藥物聯(lián)合應(yīng)用、孕激素聯(lián)合口服避孕藥以及孕激素聯(lián)合GnRH-a類藥物為主，其他藥物中聯(lián)合應(yīng)用最多的為二甲雙胍。

表5 2015—2018年北京、上海和廣州3個城市子宮內(nèi)膜增生患者聯(lián)合用藥情況

3 討論

子宮內(nèi)膜增生是子宮內(nèi)膜在長期無孕激素保護(hù)的雌激素暴露下發(fā)生的異常增生，規(guī)范持續(xù)的藥物干預(yù)是有效治療子宮內(nèi)膜增生、預(yù)防病變復(fù)發(fā)或惡變的必要措施。藥物治療原理是不同途徑補(bǔ)充孕激素以促進(jìn)子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化，目前臨床上對子宮內(nèi)膜增生尚無統(tǒng)一的內(nèi)分泌治療方案?？捎糜谀孓D(zhuǎn)早期子宮內(nèi)膜樣腺癌和子宮內(nèi)膜不典型增生的藥物治療方案是以高效孕激素為主的方案，此外還可使用GnRH-a和其他藥物如芳香酶抑制劑等。子宮內(nèi)膜增生常用治療藥物有醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、LNG-IUS、炔諾酮、達(dá)那唑、GnRH-a以及醋酸甲地孕酮、左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器，或口服避孕藥聯(lián)合二甲雙胍方案[9-10]。對于藥物治療方案，有共識推薦：單用甲地孕酮160～320 m/d(口服)、甲羥孕酮200～600 mg/d(口服)、GnRH-a 3.75 mg(肌內(nèi)注射或皮下注射)或?qū)m內(nèi)放置LNG-IUS，緩解率為60%～100%[11-12]。本研究中治療藥物種類分析結(jié)果與上述推薦一致，其中北京、上海和廣州3個城市子宮內(nèi)膜增生的治療藥物品種包括孕激素、GnRH-a和口服避孕藥，涉及的具體藥品包括黃體酮、地屈孕酮、甲羥孕酮、甲地孕酮、炔諾酮和左炔諾孕酮，亮丙瑞林、曲普瑞林，以及屈螺酮炔雌醇、去氧孕烯炔雌醇和炔雌醇環(huán)丙孕酮。此外，本研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜增生的藥物保守治療以單藥治療為主，其次為二聯(lián)用藥，常用的聯(lián)合用藥方案為不同孕激素種類的二聯(lián)用藥、孕激素聯(lián)合口服避孕藥或孕激素聯(lián)合GnRH-a，其他藥物中聯(lián)合應(yīng)用最多的為二甲雙胍。在子宮內(nèi)膜增生和早期子宮內(nèi)膜癌患者的藥物保守治療中，藥物治療方案和藥物治療優(yōu)勢尚無統(tǒng)一推薦，一些病例研究的結(jié)論也尚不統(tǒng)一。一項(xiàng)納入了34項(xiàng)臨床研究共408例早期子宮內(nèi)膜癌患者的薈萃分析結(jié)果顯示，保守治療后總體緩解率為76.2%，復(fù)發(fā)率為40.6%[13]。國內(nèi)一項(xiàng)研究納入了106例子宮內(nèi)膜復(fù)雜性不典型增生或早期子宮內(nèi)膜癌患者，采用宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)和(或)醋酸甲地孕酮160～320 mg/d治療后，完全緩解率為83.96%[14]。2項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用LNG-IUS治療的患者，其療效顯著優(yōu)于口服孕激素者，并且隨訪時間越長，LNG-IUS治療的優(yōu)勢越明顯[15-16]。宮內(nèi)放置LNG-IUS的有效作用時間長達(dá)5年，具有更高的耐受性和病變消退率，被推薦作為子宮內(nèi)膜增生治療的首選方式[17]。一項(xiàng)研究納入了120例早期高分化子宮內(nèi)膜癌及子宮內(nèi)膜不典型增生患者進(jìn)行保守治療，分別使用甲地孕酮(160～320 mg/d，口服)、甲羥孕酮(250～500 mg/d，口服)和其他藥物治療(地屈孕酮20～30 mg/d，口服；或GnRH-a 3.75/28 d+LNG-IUS宮內(nèi)放置)治療，完全緩解率分別為100%(35例)、95.9%(71例)、90.9%(10例)，隨訪116例完全緩解的患者，其中38例復(fù)發(fā)[18]。另一項(xiàng)研究納入了59例子宮內(nèi)膜樣腺癌Ⅰ期高分化(G1)和48例子宮內(nèi)膜非典型增生患者，分別采用高效孕激素、LNG-IUS以及GnRH-a進(jìn)行保留生育功能治療，患者癥狀得到緩解[5]。本研究分析了北京、上海和廣州3個城市子宮內(nèi)膜病變患者的用藥情況，結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜單純性增生的用藥主要為黃體酮、甲羥孕酮，子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生的用藥主要為甲羥孕酮，子宮內(nèi)膜非典型增生、子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜樣腺癌的用藥主要為甲地孕酮；甲地孕酮、左炔諾孕酮的銷售金額排序靠前；不同地區(qū)孕激素類及促性腺激素類藥物的使用存在差異，其中上海的孕激素類及促性腺激素類藥物使用占比高于北京和廣州，廣州抗腫瘤藥使用占比較高，2018年子宮內(nèi)膜惡性腫瘤門診化療藥的使用主要集中在廣州，其次為北京和上海，因此對2018年孕激素類及促性腺激素類藥物使用占比的影響較大。

子宮內(nèi)膜增生患者主要在門診管理隨訪，特別是子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生、子宮內(nèi)膜不典型增生或子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變等患者病程漫長，根據(jù)療程需要使用藥物治療每3～6個月進(jìn)行評估，可在門診行診斷性刮宮手術(shù)或子宮內(nèi)膜活檢等進(jìn)行療效評估[19-20]。近年來，對于伴有肥胖、多囊卵巢綜合征高危因素的子宮內(nèi)膜增生患者，不僅從逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜方面著手，治療上還將控制體重、改善胰島素抵抗等方面納入全程管理，需要門診長期隨訪。在子宮內(nèi)膜病變患者使用孕激素及促性腺激素類藥物的使用量和銷售金額方面，2015—2018年門診患者孕激素類及促性腺激素類藥物的處方數(shù)占比、銷售金額占比較大，分別為30.06%、27.43%；其余藥物種類中，抗腫瘤藥處方數(shù)、銷售金額占比較大。主要考慮近年來醫(yī)院門診增設(shè)了門診化療，相應(yīng)抗腫瘤藥價格昂貴，故其銷售金額占比較大，其中2018年子宮內(nèi)膜惡性腫瘤患者就診人數(shù)增加，對2018年孕激素類及促性腺激素類藥物使用占比的影響較大；另一方面，2018年孕激素類及促性腺激素類藥物的價格調(diào)整，故門診子宮內(nèi)膜病變患者孕激素類及促性腺激素類藥物的使用占比高于住院患者。因此，藥師需要加強(qiáng)門診患者的用藥監(jiān)測，合理的門診藥物治療對于疾病管理的意義重大。

本研究結(jié)果顯示，甲羥孕酮、甲地孕酮、地屈孕酮和黃體酮的DDDs較高，均呈逐年增長趨勢，且DDC較低。其中，甲羥孕酮的總DDDs最高，DDC最低，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最輕；亮丙瑞林的DDDs亦呈逐年增長趨勢，其DDDs高于曲普瑞林和戈舍瑞林。雖然英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(RCOG)和英國婦科內(nèi)鏡學(xué)會(BSGE)《2016 RCOG/BSGE指南：子宮內(nèi)膜增生的管理》[20]和《女性避孕方法臨床應(yīng)用的中國專家共識》[21]均推薦將LNG-IUS作為無生育要求的子宮內(nèi)膜增生患者的首選治療方案，可有效逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜增生并減少復(fù)發(fā)，且LNG-IUS對于子宮內(nèi)膜增生的逆轉(zhuǎn)率>90%，明顯高于口服孕激素；2015年，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會建議，對于子宮內(nèi)膜增生最常用的治療是口服醋酸甲羥孕酮或醋酸甲地孕酮[2]。但是，目前越來越多的研究提出，LNG-IUS可作為一線治療藥物，因其為子宮局部給予孕激素，全身吸收的量少，具有依從性好且有避孕效果的優(yōu)點(diǎn)，用于子宮內(nèi)膜增生以及子宮內(nèi)膜不典型增生甚至早期子宮內(nèi)膜癌的治療具有顯著緩解率[22-23]。本研究結(jié)果顯示，LNG-IUS在子宮內(nèi)膜增生治療中使用量占比較小，且主要集中在廣州使用，主要考慮可能藥物使用受到宮內(nèi)節(jié)育器操作便捷性、經(jīng)濟(jì)性以及患者生育要求等方面的影響。此外，近年來對于子宮內(nèi)膜增生特別是同時伴有超重或肥胖的患者，胰島素抵抗可能在進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌的過程中發(fā)揮作用，因此越來越多的研究結(jié)果顯示，二甲雙胍+孕激素聯(lián)合治療可使大部分子宮內(nèi)膜非典型增生患者的組織學(xué)恢復(fù)正常，但該治療方案尚需更大型的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步研究，才能被推薦常規(guī)使用[24-25]。本研究結(jié)果顯示，孕激素有單獨(dú)使用也有聯(lián)合二甲雙胍應(yīng)用，其中甲羥孕酮的DDDs較高且2018年較前顯著升高，而對于曾經(jīng)被視為“化療藥”的高效孕激素甲地孕酮的DDDs增幅反而減少，一方面可能是由于甲羥孕酮的價格較甲地孕酮低，另一方面，雖然對于聯(lián)合用藥方案中甲羥孕酮或甲地孕酮聯(lián)合其他藥物治療均有研究，但可能甲羥孕酮更為優(yōu)選。目前也有甲羥孕酮聯(lián)合二甲雙胍的大型隨機(jī)試驗(yàn)尚在開展中[26]。在治療經(jīng)濟(jì)性和有效性方面，本研究結(jié)果也提示，真實(shí)世界臨床中甲羥孕酮的使用多于甲地孕酮，對于后續(xù)聯(lián)合用藥方案的孕激素選擇中甲羥孕酮優(yōu)于甲地孕酮具有一定的借鑒意義。

綜上所述，2015—2018年北京、上海和廣州3個城市子宮內(nèi)膜病變患者的藥物治療以口服孕激素類藥物為主，其次為口服避孕藥、GnRH-a和LNG-IUS；其中甲羥孕酮和甲地孕酮仍然為臨床最常用的藥品，且其每年使用增長趨勢也很明顯；上述3個城市的藥物使用分布稍有差異；治療方案以單藥為主，二聯(lián)用藥次之，如不同種類孕激素類藥物聯(lián)合應(yīng)用、孕激素聯(lián)合口服避孕藥或GnRH-a，或聯(lián)合二甲雙胍等。臨床選藥以相關(guān)指南推薦為主，可能存在一定的價格導(dǎo)向性，但在北京、上海和廣州等經(jīng)濟(jì)相對發(fā)達(dá)的城市并不算突出，未來也可對經(jīng)濟(jì)相對不發(fā)達(dá)城市進(jìn)行相關(guān)用藥研究，觀察藥物價格因素對需要長療程服用孕激素類藥物患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的影響，從而通過價格杠桿改善用藥依從性和選藥偏向性。此外，需要重點(diǎn)加強(qiáng)門診子宮內(nèi)膜病變患者孕激素類藥物的用藥全程管理和用藥監(jiān)護(hù)。