硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合曲美他嗪對(duì)冠心病治療效果的影響

王 溪，李 濤

(1.上海市公共衛(wèi)生臨床中心藥學(xué)部，上海 200083；2.上海市公共衛(wèi)生臨床中心綜合內(nèi)科，上海 200083)

冠心病屬于臨床上較為常見的心臟病，是因冠狀動(dòng)脈狹窄、心肌供血不足等引起的心肌壞死或者心肌功能障礙[1]。目前的研究結(jié)果認(rèn)為，冠心病的致病因素較多，但大多數(shù)患者是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起，冠心病可引發(fā)心肌梗死、心律失常等并發(fā)癥的發(fā)生，較為嚴(yán)重者可引發(fā)心力衰竭，患者死亡率較高[2]。目前，臨床上對(duì)于冠心病的治療多以減輕心肌耗氧量、改善冠狀動(dòng)脈供血以及治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化為原則，多采用血小板聚集抑制劑進(jìn)行治療，該類藥物可降低血小板黏附功能，抑制凝血酶釋放，最終發(fā)揮改善冠心病臨床癥狀、降低血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用[3]。硫酸氫氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，其可選擇性地抑制ADP受體與血小板受體結(jié)合，選擇性抑制糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物活化，最終發(fā)揮抗血小板聚集的作用[4]。本研究采用硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合曲美他嗪用于冠心病患者的治療，探討兩者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)患者氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，為臨床上冠心病的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究對(duì)象為2017年1月至2019年1月上海市公共衛(wèi)生臨床中心收治的冠心病患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合世界衛(wèi)生組織命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組共同制定的《缺血性心臟病命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》中冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York heart assocication，NYHA)心功能分級(jí)為Ⅱ—Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)心肌梗死、心律失常等心血管系統(tǒng)疾病者；合并感染、惡性腫瘤者；合并精神疾病者；認(rèn)知功能障礙者；肝、腎及肺等功能不全者；合并消化性潰瘍等活動(dòng)性病理性出血者。按照完全隨機(jī)法將所有患者分為曲美他嗪組和聯(lián)合治療組，每組50例。曲美他嗪組患者中，男性28例，女性22例；年齡46～80歲，平均(65.2±2.6)歲；病程1～10年，平均(5.3±0.4)年；合并疾病：糖尿病10例，高血壓13例。聯(lián)合治療組患者中，男性25例，女性25例；年齡45～80歲，平均(65.8±2.5)歲；病程1～11年，平均(5.8±0.5)年；合并疾病：糖尿病12例，高血壓11例。兩組患者性別、年齡、病程以及合并疾病等資料相似，具有可比性。本研究所有患者及其家屬均知情，均簽署了知情同意書。

1.2 方法

兩組患者入院后均給予常規(guī)的吸氧、擴(kuò)血管及利尿等治療，并根據(jù)患者疾病情況給予β受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。曲美他嗪組患者口服鹽酸曲美他嗪片(規(guī)格：20 mg)治療，1次20 mg，1日3次，溫水送服，連續(xù)治療8周。聯(lián)合治療組患者在曲美他嗪組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合口服硫酸氫氯吡格雷片[規(guī)格：25 mg(以C16H16ClNO2S計(jì))]，1次50 mg，1日1次，溫水送服，連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 心電圖ST段下移程度、心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間、疾病控制時(shí)間評(píng)價(jià)：對(duì)患者治療前后行心電圖檢查，評(píng)價(jià)ST段下移程度，統(tǒng)計(jì)治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間以及疾病控制時(shí)間。

1.3.2 心功能、血小板功能檢測(cè)：采用LOGIQ E9型彩色多普勒超聲儀(北京東方邁潤(rùn)醫(yī)療器械有限公司)對(duì)兩組患者左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)及左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)行組間比較。采用美國(guó)Chrono-log全血血小板聚集儀檢測(cè)患者的血小板聚集率、血小板反應(yīng)指數(shù)。

1.3.3 機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)皮功能檢測(cè)：抽取兩組患者清晨空腹靜脈血3 ml，以5 cm的離心半徑、3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心處理10 min，分離上層血清，-80 ℃保存，待用。采用丙二醛(MDA)、超氧化歧化酶(SOD)評(píng)價(jià)患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，采用一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)評(píng)價(jià)患者的內(nèi)皮功能。采用硫代巴比妥酸法檢測(cè)患者血清MDA水平；采用黃喋呤氧化酶法檢測(cè)患者血清SOD水平；采用硝酸還原法檢測(cè)患者血清NO水平；采用放射免疫法檢測(cè)患者血清ET-1水平。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況統(tǒng)計(jì)：對(duì)兩組患者治療過程中所出現(xiàn)的惡心、嘔吐、失眠及胃黏膜出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并作組間比較。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)患者臨床癥狀改善情況及心電圖情況進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[5]。將臨床療效分為治愈、顯效、有效及無效4個(gè)等級(jí)。治愈：患者治療后胸悶、心絞痛等癥狀均完全消失，適量運(yùn)動(dòng)后不會(huì)引發(fā)心絞痛，心電圖檢查恢復(fù)至正常水平；顯效：患者治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)與治療前相比減少>80.0%，靜息狀態(tài)下不會(huì)引發(fā)心絞痛，心電圖檢查ST段趨于正常；有效：患者治療后在靜息狀態(tài)下胸悶、心絞痛等臨床癥狀均顯著改善，心絞痛發(fā)作次數(shù)與治療前相比減少>50.0%，心電圖檢查無顯著變化；無效：患者治療后胸悶、心絞痛等臨床癥狀、心電圖檢查無變化，且有加重的趨勢(shì)?？傆行?(治愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者心電圖ST段下移程度、心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間及疾病控制時(shí)間比較

聯(lián)合治療組患者的疾病控制時(shí)間明顯短于曲美他嗪組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者治療前心電圖ST段下移程度、心絞痛發(fā)作次數(shù)及心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后心電圖ST段下移程度、心絞痛發(fā)作次數(shù)低于治療前，心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合治療組患者治療后ST段下移程度、心絞痛發(fā)作次數(shù)低于曲美他嗪組，心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于曲美他嗪組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者ST段下移程度、心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間和疾病控制時(shí)間比較

2.2 兩組患者治療前后心功能、血小板功能比較

兩組患者治療前心功能、血小板功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后LVEDD、LVESD、血小板聚集率及血小板反應(yīng)指數(shù)明顯低于治療前，LVEF水平明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合治療組患者治療后LVEDD、LVESD、血小板聚集率及血小板反應(yīng)指數(shù)明顯低于曲美他嗪組，LVEF水平明顯高于曲美他嗪組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能、血小板功能比較

2.3 兩組患者治療前后機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)皮功能比較

兩組患者治療前MDA、SOD、NO及ET-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后MDA、ET-1水平明顯低于治療前，SOD、NO水平明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合治療組患者治療后MDA、ET-1水平明顯低于曲美他嗪組，SOD、NO水平明顯高于曲美他嗪組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)皮功能比較

2.4 兩組患者臨床療效比較

聯(lián)合治療組患者的治療總有效率為94.00%(47/50)，明顯高于曲美他嗪組的80.00%(40/50)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

聯(lián)合治療組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率為6.00%(3/50)，高于曲美他嗪組的4.00%(2/50)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

冠心病是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化所引發(fā)的冠狀動(dòng)脈管腔狹窄、痙攣和堵塞現(xiàn)象，可導(dǎo)致心肌缺氧、缺血，嚴(yán)重者可引發(fā)心肌壞死，冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄程度與冠心病患者疾病嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性。

曲美他嗪屬于哌嗪類衍生物，可顯著改善心肌代謝情況，進(jìn)而緩解患者心肌缺血缺氧癥狀，以維持患者心肌存活，抑制機(jī)體內(nèi)自由基生成[6]。另外，有研究結(jié)果顯示，曲美他嗪可減少心肌自由基生成、維持線粒體功能，降低血管阻力，增加冠狀動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈周圍循環(huán)血流量，促使心肌代謝、心肌能量的產(chǎn)生，最終改善心肌氧供需[7]。郭峰等[8]的研究結(jié)果顯示，曲美他嗪可用于治療冠心病心力衰竭，效果較為理想。目前，臨床上已將雙重抗血小板治療作為冠心病患者抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，臨床上較為常用的血小板聚集抑制劑為阿司匹林、氯吡格雷等[9-10]。研究結(jié)果顯示，硫酸氫氯吡格雷可與血小板膜表面的二磷酸腺苷受體相結(jié)合，發(fā)揮其抑制血小板活化、聚集的作用，可在一定程度上避免冠狀動(dòng)脈血栓形成，另一方面其可有效抑制凝血酶的活性以降低出血風(fēng)險(xiǎn)[11-13]。硫酸氫氯吡格雷經(jīng)過機(jī)體內(nèi)細(xì)胞色素P450酶代謝轉(zhuǎn)化為活性化合物，發(fā)揮抗血小板聚集的作用[14-15]。本研究將硫酸氫氯吡格雷與曲美他嗪聯(lián)合應(yīng)用于冠心病患者的治療中，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者的臨床癥狀、心功能改善程度較為明顯，且患者血小板聚集率、血小板反應(yīng)指數(shù)均顯著降低，說明聯(lián)合治療可有效抑制患者血小板聚集，改善臨床癥狀，促進(jìn)患者疾病恢復(fù)。

目前的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激損傷為引發(fā)冠心病的主要原因之一，當(dāng)冠心病發(fā)生后，機(jī)體產(chǎn)生大量活性氧，作用于不飽和脂肪酸，促使機(jī)體發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激損傷[16-17]。冠心病患者發(fā)生氧化應(yīng)激損傷后表現(xiàn)為MDA含量升高、SOD含量降低，MDA、SOD均為目前臨床上評(píng)價(jià)脂質(zhì)過氧化程度的敏感指標(biāo)，其中MDA可間接反映機(jī)體氧化應(yīng)激損傷程度，SOD可反映機(jī)體對(duì)氧自由基的清除能力[18-19]。另外，研究結(jié)果顯示，冠心病發(fā)生后可損傷患者血管內(nèi)皮功能，表現(xiàn)為NO含量降低，ET-1含量升高[20-21]。本研究對(duì)兩組患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能改善程度較為明顯，說明聯(lián)合治療可有效改善患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能，減輕機(jī)體應(yīng)激損傷，效果較為理想。

綜上所述，硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合曲美他嗪可改善冠心病患者臨床癥狀，緩解機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能，效果顯著。