基于腦血流量探討己酮可可堿對非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知功能障礙的改善作用Δ

王少穎，王莉迪，李凈兵，王青青，趙 璨，劉翠青

(河北省第八人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

腦血管疾病是全世界老年人致死和致殘的主要原因，同時(shí)可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[1]。血管性認(rèn)知功能障礙指由腦血管疾病和危險(xiǎn)因素的復(fù)雜相互作用導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙，這些因素將導(dǎo)致腦小血管病的發(fā)生及大腦結(jié)構(gòu)病理性變化[2]。非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)指與潛在血管疾病因素相關(guān)的認(rèn)知障礙，且不足以確認(rèn)癡呆的診斷[3]。據(jù)我國認(rèn)知與老齡化研究統(tǒng)計(jì)，VCIND患者占我國輕度認(rèn)知障礙患者的42.0%，是其中最常見的輕度認(rèn)知障礙亞型，通過對VCIND患者的5年隨訪發(fā)現(xiàn)，50.0%的患者出現(xiàn)癡呆，包括阿爾茨海默病[4]。目前，藥物療法已被推薦為血管性癡呆的治療方法，但大多數(shù)藥物的臨床療效未經(jīng)證實(shí)。我國腦小血管病患者居多，但由于診斷和治療的不規(guī)范，在一定程度上加重了疾病的社會(huì)負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。己酮可可堿是一種磷酸二酯酶抑制劑，具有抗炎和抗氧化作用，可改善腦血流量，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，同時(shí)能夠通過增強(qiáng)第二信使系統(tǒng)來提高認(rèn)知功能。因此，本研究納入VCIND患者，在控制各種危險(xiǎn)因素，給予常規(guī)治療的同時(shí)，加用己酮可可堿緩釋片，旨在探討己酮可可堿在改善VCIND患者全腦血流、認(rèn)知功能等方面的作用和機(jī)制，從而達(dá)到提高患者日常生活能力及生活質(zhì)量，預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)，延緩腦小血管病患者病情進(jìn)展，減輕家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)的目的。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2019年6月至2020年8月于河北省第八人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)住院治療的VCIND患者55例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2015年《中國腦小血管病診治共識(shí)》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合腦小血管病伴發(fā)VCIND的診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)知障礙由腦小血管病導(dǎo)致，發(fā)展相對緩慢；(3)影像學(xué)檢查結(jié)果提示腔隙性梗死、腦微出血、血管周圍間隙擴(kuò)大、腦白質(zhì)疏松及腦萎縮，且無大血管病變的證據(jù)；(4)簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini mental status examination，MMSE)評(píng)分≥21分，日常生活能力下降；(5)工具性日常生活活動(dòng)能力可有輕微損害；(6)取得患者及家屬的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的記憶障礙或其他認(rèn)知功能損害，但影像學(xué)無相應(yīng)的缺血性病灶者；(2)認(rèn)知障礙由腦血管疾病以外的原因(如多發(fā)性硬化、一氧化碳中毒和酗酒等)所致者；(3)嚴(yán)重的視力、聽力障礙，無法配合完成檢查者；(4)合并精神癥狀者；(5)合并嚴(yán)重的心、肝、腎疾病者。

根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組27例、觀察組28例。對照組患者中，男性15例，女性12例；年齡61～73歲，平均(61.2±4.9)歲。觀察組患者中，男性14例，女性14例；年齡60～72歲，平均(60.4±5.2)歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。所有患者及家屬均知曉本研究方案且簽訂知情同意書，自愿參與本研究。

1.2 方法

對照組患者進(jìn)行常規(guī)的基礎(chǔ)治療，在對癥治療的基礎(chǔ)上主要包括對血糖、血脂、血壓以及吸煙等腦小血管病相關(guān)危險(xiǎn)因素的有效控制。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上給予己酮可可堿緩釋片(規(guī)格：0.4 g)，1次0.4 g，口服，1日2次。兩組患者均進(jìn)行為期6個(gè)月的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

用藥期間對患者的身體狀況以及不良反應(yīng)等進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)控，治療期間對于其他改善認(rèn)知的藥物一律停止應(yīng)用。兩組患者分別在治療前，治療1、3和6個(gè)月時(shí)完成局部腦血流檢測，并完成VCIND患者相關(guān)量表評(píng)估，包括MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)測量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)、日常生活活動(dòng)(activity of daily living，ADL)、神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分(neural function defect score，NFDS)的評(píng)估。其中，MMSE量表和MoCA量表為評(píng)估認(rèn)知功能，MMSE量表共30分，≥27分為認(rèn)知正常，21～26分為輕度認(rèn)知障礙，10～20分為中度認(rèn)知障礙，0～9分為重度認(rèn)知障礙；MoCA量表共30分，≥26分為認(rèn)知正常，18～25分為輕度認(rèn)知障礙，10～17分為中度認(rèn)知障礙，0～9分為重度認(rèn)知障礙。ADL量表為評(píng)估日常生活能力，共100分，95～100分為獨(dú)立，75～94分為輕度依賴，50～74分為中度依賴，25～49分為重度依賴，0～24分為完全依賴。NFDS量表為評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度，共45分，31～45分為重度神經(jīng)功能缺損，16～30分為中度神經(jīng)功能缺損，0～15分為輕度神經(jīng)功能缺損。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后各腦區(qū)腦血流量測量值比較

治療后，兩組患者各腦區(qū)腦血流量均顯著高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者各腦區(qū)腦血流量顯著高于對照組，且隨著治療時(shí)間的延長，各腦區(qū)血流量亦隨之增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后各腦區(qū)腦血流量測量值比較

2.2 兩組患者治療前后NFDS評(píng)分、ADL評(píng)分比較

與治療前比較，治療后兩組患者的NFDS評(píng)分明顯降低，ADL評(píng)分明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者NFDS評(píng)分降低較對照組更明顯，ADL評(píng)分升高較對照組更明顯，且與治療時(shí)長呈正相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后NFDS評(píng)分、ADL評(píng)分比較

2.3 兩組患者治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較

與治療前比較，治療后兩組患者的MoCA評(píng)分、MMSE評(píng)分顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，與對照組比較，觀察組患者的MoCA評(píng)分、MMSE評(píng)分升高更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過程中，對照組患者發(fā)生惡心1例，頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.41%(2/27)；觀察組患者發(fā)生頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.57%(1/28)；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.001，P=0.974)。兩組患者發(fā)生的不良反應(yīng)均未進(jìn)行干預(yù)，一段時(shí)間后自行緩解。

3 討論

腦血管疾病仍是全世界死亡和功能性殘疾的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，缺血性腦血管疾病是最常見的腦血管疾病，占腦血管疾病的近87%；根據(jù)不同的臨床癥狀、體征及并發(fā)的血管疾病特征，缺血性腦血管疾病可分為腔隙性、栓塞性和血栓性腦血管疾病[6-7]。腦小血管病在缺血性腦卒中和出血性腦卒中患者中作用關(guān)鍵，是老年患者認(rèn)知能力減退、喪失及癡呆的主要原因[8]。

腦血流量與腦小血管病形成之間的關(guān)系比較復(fù)雜。在一項(xiàng)橫斷面研究中，腦白質(zhì)顯示高信號(hào)患者的靜息腦血流量低于非腦白質(zhì)區(qū)域顯示高信號(hào)的患者，但排除癡呆患者后，上述關(guān)聯(lián)現(xiàn)象消失，表明癡呆患者早期即有腦血流量受損[9-10]。亦有縱向研究結(jié)果證實(shí)，腦白質(zhì)顯示高信號(hào)預(yù)示著腦血流量減低[11]。靜息狀態(tài)下，腦血流量減低可能反映腦組織受損，而不是腦血流量減低造成腦組織損傷。

己酮可可堿是一種屬于甲基化黃嘌呤衍生物的多效性藥物，通過非特異性抑制磷酸二酯酶發(fā)揮生物效應(yīng)，具有降低血液黏度、增加紅細(xì)胞彈性和增加組織氧濃度的能力，其作為一種非專利且可負(fù)擔(dān)的藥物在大多數(shù)國家被批準(zhǔn)并廣泛應(yīng)用于臨床[12-13]。己酮可可堿與血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平升高、腦血流量增加和明顯的抗氧化、抗炎作用相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用己酮可可堿治療方案的患者在治療1、3和6個(gè)月時(shí)各腦區(qū)血流量顯著升高，表明己酮可可堿對于VCIND患者的治療效果顯著，有助于改善各腦區(qū)的供血能力，推測是由于己酮可可堿能夠改善機(jī)體血管外周阻力及組織血供循環(huán)[14]。此外，也有文獻(xiàn)報(bào)道，己酮可可堿具有改善腦循環(huán)、緩解末梢血管障礙和調(diào)控氧化應(yīng)激損傷等作用[15]。

NFDS評(píng)分是臨床常用的評(píng)定腦血管疾病患者病情嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)[16]；ADL評(píng)分是反映VCIND患者獨(dú)立生活能力的判定指標(biāo)[17]。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組VCIND患者治療1、3和6個(gè)月時(shí)的NFDS評(píng)分降低更明顯，ADL評(píng)分升高更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

為了高效地進(jìn)行認(rèn)知測評(píng)，臨床上一般使用MoCA量表和MMSE量表。MoCA量表、MMSE量表是操作簡單、敏感性高且無危險(xiǎn)性的用于認(rèn)知障礙篩查及評(píng)估的常用量表，可從定向力、語言和記憶力等方面對患者的認(rèn)知功能進(jìn)行全面篩查，并根據(jù)患者的主訴進(jìn)行綜合分析評(píng)定[18-19]。本研究通過MoCA量表和MMSE量表對兩組患者治療前后的認(rèn)知功能進(jìn)行組內(nèi)和組間的對比分析，結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組VCIND患者的MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分升高更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明聯(lián)合己酮可可堿治療能夠激活VCIND患者的記憶、知覺等腦波活動(dòng)，對于恢復(fù)VCIND患者的認(rèn)知功能具有良好的效果，與楊望新[20]的研究結(jié)果相符。

綜上所述，己酮可可堿可顯著改善VCIND患者的臨床癥狀，提高腦血管的血流量，降低NFDS評(píng)分，提高ADL、MMSE和MoCA評(píng)分，臨床療效顯著，且安全性高。