氯沙坦鉀治療心臟X綜合征臨床療效觀察及預(yù)測因素分析

朱茂芳，季 軍，周 鵬，劉柏楊，俞 建，黃菁菁

1南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科，江蘇 南京 210011；2南京醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 211166；3 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，4老年科，江蘇 南京 210011

心臟X 綜合征（cardiac syndrome X，CSX）又稱為微血管性心絞痛（microvascular angina，MVA），是指臨床上具有典型的勞力型心絞痛癥狀，運(yùn)動負(fù)荷試驗有ST段壓低，但冠狀動脈造影正常的一類綜合征，以絕經(jīng)后女性為主要患病人群［1］。這類患者常反復(fù)就診于各大醫(yī)院門急診，但由于目前醫(yī)學(xué)界對這類無梗阻性冠心病的缺血病理機(jī)制并不明確［2］，僅臨時給予藥物對癥處理并建議患者心理科進(jìn)一步治療，使得這類患者很少接受正規(guī)有效的治療。因此尋找有效的治療方案成為本研究的主要任務(wù)。本研究旨在探討氯沙坦鉀治療CSX 的臨床療效并對治療效果進(jìn)行預(yù)測因素分析。

1 對象和方法

1.1 對象

收集2015年1月—2019年6月南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院門急診收治的CSX女性患者86例，隨機(jī)雙盲分為兩組：治療組（n=42）予氯沙坦鉀口服20周，安慰劑組（n=44）予安慰劑治療。入組患者為年齡55～75 歲的絕經(jīng)女性，均符合下列標(biāo)準(zhǔn)［3］：①有典型的勞力型心絞痛；②心電圖平板運(yùn)動試驗陽性；③冠狀CTA 或冠脈造影提示冠狀動脈主干及主要分支無50%以上狹窄；④停用硝酸酯類、激素類及精神類藥品超過1 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性冠狀動脈綜合征；合并心肌橋；未控制的高血壓；紐約心臟協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級Ⅲ或Ⅳ級心力衰竭，射血分?jǐn)?shù)≤35%；有行冠狀動脈搭橋或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療手術(shù)史；未經(jīng)糾正的先天性或瓣膜性心臟?。环屎裥托募〔?；合并嚴(yán)重肝腎功能不全、卒中或腫瘤患者（可能在6個月內(nèi)住院或死亡）；有甲狀腺相關(guān)疾病及用藥史；有酗酒或鎮(zhèn)靜類藥品使用記錄；有心理醫(yī)療障礙；近期有創(chuàng)傷或行外科手術(shù)等病史；有藥物過敏史的受試者；在計劃入組后30 d 內(nèi)服用了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin?converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）的受試者；本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理審查委員會審核通過（2014?KY?057），所有患者在入組前均簽署知情同意書。

1.2 方法

基線評估包括綜合人口統(tǒng)計學(xué)、臨床數(shù)據(jù)、臨床檢查和血液結(jié)果分析。符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的受試者以雙盲方式隨機(jī)分配到氯沙坦鉀治療組或安慰劑組，分配至治療組的患者每天服用氯沙坦鉀100 mg。

頸部血管彩色多普勒超聲檢測：使用GE ViVid3型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為7～12 MHz。兩組患者分別在入組前和20周后接受2次CDUS檢測。檢測按頸動脈走行，分別檢查右頸總動脈（right common carotid artery，RCCA）、右頸內(nèi)動脈（right internal carotid artery，RICA）、左頸總動脈（left common carotid artery，LCCA）、左頸內(nèi)動脈（left inter?nal carotid artery，LICA）及分叉。測量指標(biāo)包括：頸動脈內(nèi)膜?中層厚度（intima?media thickness，IMT）、收縮期峰值流速（Vs）、舒張末期流速（Vd）、阻力指數(shù)（resistence index，RI）。

西雅圖心絞痛量表（SAQ）：收集治療前后SAQ問卷，療效參數(shù)使用SAQ 隨時間變化的標(biāo)準(zhǔn)積分。SAQ 測定共有l(wèi)1 項問題，包括軀體活動受限程度（physical limitation，PL）、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)（angina stability，AS）、心絞痛發(fā)作頻率（angina attack fre?quency，AF）、治療滿意程度（treatment satisfaction，TS）和疾病認(rèn)知程度（disease cognition，DS）5 個維度［4］。對受試者進(jìn)行逐項評分獲得SAQ 各維度總分，將得分按以下公式轉(zhuǎn)化成標(biāo)準(zhǔn)積分：標(biāo)準(zhǔn)積分=（實際得分-該方面最低得分）/（該方面最高分-該方面最低分）×100。評分越高，患者心絞痛發(fā)生率越低，生活質(zhì)量及機(jī)體功能狀態(tài)越好，其內(nèi)部一致性系數(shù)為0.81［5］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS22.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗。在無結(jié)構(gòu)型（UN）方差/協(xié)方差結(jié)構(gòu)下，將基線SAQ心絞痛評分作為固定療效輸入，將氯沙坦治療、RI 等協(xié)變量納入模型?；旌暇€性模型的建模使用SAS（PROC MIXED）完成。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

在隨機(jī)接受治療的90 例女性中，86 例完成了20 周的檢測和SAQ 評估。42 例在治療組，44 例在安慰劑組，治療耐受性良好。其中1 例患者因懷疑與藥物有關(guān)的原因過早停藥：因頭痛在揭盲后接受安慰劑治療。其余停藥原因與拒絕繼續(xù)隨訪有關(guān)。治療組與安慰劑組匹配良好，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.2 兩組患者治療前后SAQ評分比較

兩組治療前SAQ 各維度評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療20 周后治療組AF 維度標(biāo)準(zhǔn)積分較本組治療前和安慰劑組治療后均顯著提高（P＜0.05）。TS 維度標(biāo)準(zhǔn)積分在治療組內(nèi)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但與安慰劑組治療后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。AS維度標(biāo)準(zhǔn)積分僅在安慰劑組內(nèi)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。PL、DP 維度標(biāo)準(zhǔn)積分無論與本組治療前或與安慰劑組治療后比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline characteristics in two groups

2.3 兩組患者頸部血管彩色多普勒超聲結(jié)果比較

兩組治療前后頸內(nèi)動脈IMT、Vs、Vd比較差異差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療20周后治療組RI值較本組治療前和安慰劑組治療后均顯著降低（P＜0.05，表3）。

2.4 兩組患者SAQ標(biāo)準(zhǔn)積分比較

與安慰劑組相比，氯沙坦鉀治療組與心絞痛頻率改善相關(guān)，治療組患者心絞痛發(fā)生率更低，生活質(zhì)量及機(jī)體功能狀態(tài)更好（P=0.031，圖1）。基線時，治療組的平均SAQ心絞痛評分相似。在4周時，治療組評分明顯增加，并在受試期間保持在該水平（從基線到20 周的回歸斜率：β=0.15，P＜0.001）。安慰劑組也有改善，提示安慰劑效應(yīng)（回歸斜率：β=0.08，P=0.04）。

表2 兩組患者治療前后SAQ評分比較Table 2 Comparison of SAQ scores in two groups before and after treatment（）

表2 兩組患者治療前后SAQ評分比較Table 2 Comparison of SAQ scores in two groups before and after treatment（）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與安慰劑組治療后比較，#P＜0.05。

表3 兩組患者治療前后頸部血管彩色多普勒超聲結(jié)果比較Table 3 Comparison of the main carotid color ultrasonography parameter in two groups before and after treatment（）

表3 兩組患者治療前后頸部血管彩色多普勒超聲結(jié)果比較Table 3 Comparison of the main carotid color ultrasonography parameter in two groups before and after treatment（）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與安慰劑組治療后比較，#P＜0.05。

2.5 治療效果預(yù)測因素混合線性模型擬合結(jié)果

應(yīng)用混合線性模型將氯沙坦鉀治療、RI等具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入，分析影響治療效果的獨立預(yù)測因素。結(jié)果提示，氯沙坦鉀治療（P=0.04）、RI（P=0.037）和較低的基線心絞痛頻率（P＜0.001）是改善心絞痛評分的重要獨立預(yù)測因素（表4）。癥狀改善評價使用SAQ心絞痛頻率子量表（AF），分?jǐn)?shù)越高意味著心絞痛頻率越低。

圖1 兩組患者SAQ標(biāo)準(zhǔn)積分比較Figure 1 Comparison of SAQ standard scores in two groups

表4 隨訪期間心絞痛頻率的獨立預(yù)測因素Table 4 Independent predictors of angina frequency over follow?up visits

3 討論

CSX 作為以絕經(jīng)后女性為主要發(fā)病人群的疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。可能與雌激素的缺乏以及多種調(diào)控因素有關(guān)，包括：血管緊張素AT1受體結(jié)合率增加、腦血管緊張素原的直接轉(zhuǎn)錄、腫瘤壞死因子α和腎血管緊張素AT2受體的上調(diào)［6-7］等。有報道表明，有效抑制腎素?血管緊張素系統(tǒng)（renin?an?giotensin system，RAS）可以調(diào)節(jié)微血管功能，且具有明顯的性別差異［8］。

血管緊張素Ⅱ是RAS的主要活性物質(zhì)，具有較強(qiáng)的血管收縮作用，在高血壓的病理生理過程中起主要作用［9］。在血管平滑肌、心臟、腎臟和腎上腺等組織內(nèi)，血管緊張素Ⅱ可以與AT1受體結(jié)合，達(dá)到促進(jìn)血管收縮和醛固酮釋放的生物學(xué)效應(yīng)。氯沙坦鉀是全球第1個以治療高血壓為目的的ARB［10］。其主要成分“氯沙坦”是一種合成的、具有強(qiáng)效口服活性的藥物，它能與AT1受體選擇性結(jié)合，并阻斷所有來源或途徑合成的血管緊張素Ⅱ所產(chǎn)生的生理作用，且無激動作用。而氯沙坦對于AT1受體具有選擇性，不影響其他激素受體以及離子通道的功能，也不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（又稱激肽酶Ⅱ）的活性。與此同時，氯沙坦鉀含有鉀離子。有研究表明，細(xì)胞外鉀離子濃度輕度升高是一種局部的生理性血流調(diào)節(jié)因素，可通過Na+/K+?ATP酶和/或內(nèi)向整流鉀通道（inward rectifier potassium channel，Kir）發(fā)揮血管擴(kuò)張作用［11］。以上化學(xué)特性為氯沙坦鉀用于治療CSX提供了可行性。

本研究利用SAQ 評價氯沙坦鉀對于絕經(jīng)期女性CSX 的療效。共有84 例婦女完成了20 周的治療，并重復(fù)進(jìn)行了SAQ 評估，治療組與安慰劑組基線資料匹配度高。與安慰劑組相比，治療組與心絞痛頻率改善相關(guān)，心絞痛發(fā)生率更低，生活質(zhì)量及機(jī)體功能狀態(tài)更好（P=0.031）。氯沙坦鉀治療（P=0.04）、RI（P=0.037）和較低的基線心絞痛頻率（P＜0.001）是改善心絞痛評分的重要獨立預(yù)測因素。本研究證實氯沙坦鉀對于絕經(jīng)期女性CSX 有良好的療效，這可能因為氯沙坦鉀作為含有鉀離子的ARB，有益于改善微血管功能障礙，增加微血管血供，從而緩解患者癥狀。

本研究選取頸部血管彩色多普勒超聲作為評價微血管功能的指標(biāo)，分別檢測了RCCA、RICA、LCCA 和LICA 的相關(guān)指標(biāo)，包括IMT、Vs、Vd、RI。研究發(fā)現(xiàn)，較治療組治療前和安慰劑組治療后，治療20 周后治療組RICA 和LICA 平均RI 顯著降低（P＜0.05）。CSX不同于急性冠脈綜合征，該病癥狀明顯，陽性檢測結(jié)果少，確診困難，療效差。目前公認(rèn)的致病因素是微血管功能障礙，但由于沒有無創(chuàng)經(jīng)濟(jì)的檢測手段，故患者需要反復(fù)接受冠脈造影以測量冠狀動脈血流儲備、微血管阻力指數(shù)等微血管功能相關(guān)指標(biāo)，患者的檢測及治療依從性差。本研究結(jié)果提示頸內(nèi)動脈RI 值可間接反映微血管功能狀況，為CSX的療效判斷提供有利依據(jù)。

本研究相較于以往研究，氯沙坦鉀不良反應(yīng)小，服用方便，故患者接受度好，易于堅持，有利于患者長期服用。同時超聲與問卷調(diào)查的形式方便醫(yī)務(wù)人員收集數(shù)據(jù)，減少了丟失數(shù)據(jù)的可能性。但由于隨訪時間長，入組要求嚴(yán)格，研究時間有限，故樣本量較小。

綜上所述，氯沙坦鉀可以有效改善微血管功能缺陷的絕經(jīng)后女性的微血管血供，降低心絞痛發(fā)生率，提高CSX患者的生活質(zhì)量。