中藥靶向制劑的研究進展

蔣沅岐，董玉潔，陳金鵬，劉 毅，周福軍，田成旺*，陳常青

·綜 述·

中藥靶向制劑的研究進展

蔣沅岐1，董玉潔1，陳金鵬2, 3, 4，劉 毅2, 3, 4，周福軍2, 3, 4，田成旺2, 3, 4*，陳常青2*

1. 天津中醫(yī)藥大學，天津 300193 2. 天津藥物研究院，天津 300462 3. 天津市中藥質(zhì)量標志物重點實驗室，天津 300462 4. 釋藥技術(shù)與藥代動力學國家重點實驗室，天津 300462

靶向制劑亦稱靶向給藥系統(tǒng)，將藥物濃集于病變部位，并使藥物保持一定濃度在靶部位滯留一定的時間，從而減少用藥劑量，在一定程度上可減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，提高藥物的安全性和患者用藥的順應(yīng)性，故靶向制劑在藥劑學領(lǐng)域受到廣泛的關(guān)注。對近年來中藥靶向制劑應(yīng)用的相關(guān)研究進行綜述，主要從中藥被動靶向、主動靶向和物理化學靶向3個方面闡述中藥靶向給藥的研究進展，以期為靶向制劑技術(shù)在中藥靶向制劑中的應(yīng)用研究提供參考。

中藥；制劑；有效成分；靶向給藥系統(tǒng)；靶向制劑；應(yīng)用

中藥種類繁多，且大多來源于植物、動物、礦物的非人工制品，其化學成分十分復雜。隨著對中藥活性物質(zhì)研究的深入，中藥中的天然成分或其衍生物在新藥研發(fā)領(lǐng)域和臨床應(yīng)用中取得了較好的成果。中藥天然成分具有高效、低毒、多靶點的優(yōu)勢，但因其溶解度低、穩(wěn)定性差導致生物利用度低，靶點多而體內(nèi)特異性分布低，限制了其臨床應(yīng)用。

靶向制劑亦稱靶向給藥系統(tǒng)，通過載體使藥物選擇性的濃集于病變部位。病變部位被稱為靶部位，靶部位可以是器官、組織、細胞或細胞內(nèi)的某靶點。中藥靶向制劑是將中藥提取分離，得到活性成分單體或有效部位，采用不同的制劑載體制成的一類制劑[1]，具有藥理活性專一、不良反應(yīng)小、生物利用度高等特點?，F(xiàn)代靶向概念與中醫(yī)藥傳統(tǒng)的引經(jīng)和歸經(jīng)理論不謀而合，都有引導藥物去預定目標之意，正如吳鞠通《醫(yī)醫(yī)病書》中所言：“藥之有引經(jīng)，如人之不識路徑者用向?qū)б病！蓖瑫r，現(xiàn)代藥理學和藥動學研究為中醫(yī)引經(jīng)理論與現(xiàn)代靶向理論的相似性提供了依據(jù)。已有研究證實冰片具有腦靶向性，可增強其他藥物的腦分布[2]。在安宮牛黃丸等方劑中，冰片助牛黃和麝香“內(nèi)透包絡(luò)”，實現(xiàn)其引經(jīng)的作用，現(xiàn)代藥理學也證明冰片能促進槲皮素、梔子苷等多種藥物在腦內(nèi)的濃集。近年來中藥活性成分的靶向制劑尤其受到重視，隨著靶向制劑研究的不斷深入及相關(guān)領(lǐng)域的持續(xù)發(fā)展，中藥靶向治療為疑難雜癥的治療提供了新的思路。按靶向給藥系統(tǒng)的作用原理不同，可將靶向制劑分為3類：被動靶向制劑、主動靶向制劑和物理化學靶向制劑。近年來，中藥靶向制劑在微球、脂質(zhì)體、納米粒、磁性靶向制劑、熱敏靶向制劑等方面都取得了較大的進展。并且，隨著各種新型材料的出現(xiàn)，將使被動靶向的載體更安全、靶向性更精確、療效更好，未來靶向制劑的前景十分廣闊。

1 被動靶向制劑

被動靶向制劑又稱自然靶向制劑，其可被單核巨噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞攝取，通過正常的生理過程將藥物傳遞至靶部位，從而實現(xiàn)靶向性[3]，其與被動靶向制劑最大的區(qū)別在于被動靶向制劑的載體上不含有特異性作用的配體。

1.1 微球

微球的粒徑一般在1～250 μm，是藥物分散或被吸附在高分子聚合物基質(zhì)中而形成的微粒分散系統(tǒng)[4]，是常用的具有靶向作用的藥物載體之一，一般供注射或口服用。通過控制微球的粒徑可實現(xiàn)其對不同靶部位的靶向性。一般情況下，小于7 μm的微球可被肝、脾中的巨噬細胞攝?。?～10 μm以及粒徑更大的微球通常會被肺部的最小毛細血管床機械性攝取，從而使藥物濃集于肺[5]。與傳統(tǒng)的中藥制劑相比，中藥微球制劑能在靶器官或血液維持較高的濃度，給藥途徑更多樣化，療效持久，安全性高。靶向微球多以生物可降解材料為載體，可降低藥物不良反應(yīng)，生物相容性好，可提高藥物的靶向性，同時能掩蓋藥物的不良口味，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于肝癌等多種惡性腫瘤的栓塞治療[6]。斑蝥素是斑蝥中具有抗腫瘤作用的有效成分，但其具有強烈泌尿系統(tǒng)刺激作用，不易被患者接受。王廣生[7]首次制備了其雙去甲基類似物去甲斑蝥素，有效解決了這一問題，現(xiàn)已應(yīng)用于臨床多年，療效較好。但去甲斑蝥素在體內(nèi)不穩(wěn)定，且應(yīng)用劑量稍大時易產(chǎn)生不良反應(yīng)。為了提高去甲斑蝥素制劑的靶向性和安全性，許多學者開始著眼于新的載藥材料來改善靶向給藥。Ma等[8]采用濃縮均質(zhì)法和磷脂復合物法制備了去甲斑蝥素脂質(zhì)微球，藥物包封率達80%以上，穩(wěn)定性明顯提高，藥物在肝、脾、肺中的分布顯著增加，而在腎臟中的分布略有減少。說明脂質(zhì)微球的應(yīng)用可提高靶向性，降低腎毒性。宋玉玲[9]以殼聚糖為載體，采用乳化-化學交聯(lián)法制備去甲斑蝥素殼聚糖微球，用于肝動脈栓塞治療研究。結(jié)果顯示，給藥組兔VX2肝癌的腫瘤體積、生長曲線在觀察期內(nèi)受到抑制，說明去甲斑蝥素殼聚糖肝動脈栓塞微球?qū)ν肰X2肝癌有一定的治療作用。同時，微球可減小藥物的不良反應(yīng)，延長釋藥時間，降低給藥頻率。

1.2 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是由一層或多層的脂質(zhì)雙分子構(gòu)成的囊狀小球，結(jié)構(gòu)與生物膜類似。其作為中藥藥物的載藥材料，能包埋不同極性的藥物，可攜帶大量藥物，有提高療效、增加藥物穩(wěn)定性、降低藥物毒性等優(yōu)點。脂質(zhì)體在體內(nèi)可被巨噬細胞攝取，在骨髓、肝、脾等單核巨噬細胞較為豐富的部位濃集，從而發(fā)揮靶向作用。脂質(zhì)體的顆粒大小、電荷、層數(shù)、脂質(zhì)成分以及聚合物和配體的表面修飾情況，都會影響其在體外和體內(nèi)的穩(wěn)定性。樓一層等[10]用多肽angiopep修飾復方脂質(zhì)體，制備了復方舒郁健腦腦靶向脂質(zhì)體。該脂質(zhì)體可透過血腦屏障，與普通脂質(zhì)體相比，其在大鼠腦部的藥物濃度明顯升高，具有良好的腦靶向性。槲皮素是一種天然的黃酮類化合物，除具有抗氧化作用外，還表現(xiàn)出對腫瘤細胞顯著的促凋亡活性，在細胞周期的不同階段控制腫瘤細胞生長。但因存在口服生物利用度低、水溶性差等問題，槲皮素的應(yīng)用受到了限制。在被脂質(zhì)體包裹后，槲皮素的靶向性、安全性、生物相容性、生物降解性和毒性均得到了改善[11]，說明槲皮素脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)作為一種腫瘤化療藥物有很好的應(yīng)用前景。盡管脂質(zhì)體有諸多優(yōu)點，但仍受到一些限制，如腫瘤環(huán)境復雜，單一成分藥物不能取得令人滿意的治療效果；膽固醇作為脂質(zhì)體制備不可或缺原料之一，由于宗教傳統(tǒng)和素食主義相關(guān)問題而受到質(zhì)疑；另外，曾有研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體中的膽固醇能夠調(diào)節(jié)血清脂蛋白水平，使部分患者發(fā)生“補體介導的假過敏反應(yīng)”，從而導致肺動脈高壓和其他不良反應(yīng)[12]，這無疑給脂質(zhì)體的應(yīng)用蒙上陰影。為解決上述弊端，Hong等[13]開發(fā)了一種基于人參皂苷Rh2的多功能脂質(zhì)體系統(tǒng)（Rh2-Lipo），創(chuàng)新性地挑戰(zhàn)了膽固醇作為脂質(zhì)體成分的地位。與傳統(tǒng)的脂質(zhì)體不同，Rh2-Lipo中的膽固醇和PEG都被人參皂苷Rh2取代，人參皂苷Rh2同時起到膜穩(wěn)定劑、長循環(huán)潛伏劑、活性靶向配體和化療佐劑的作用，是一種多功能載體，可謂“一石四鳥”。在乳腺癌4T1細胞異種移植瘤模型實驗中，紫杉醇Rh2-脂質(zhì)體對腫瘤生長顯示出了高效抑制。Rh2-Lipo為抗癌藥物載藥系統(tǒng)提供了一種全新的潛在的研究思路，為解決脂質(zhì)體的局限性提供了可能。

1.3 納米粒

納米粒是由天然高分子物質(zhì)或合成高分子物質(zhì)制成的固狀膠態(tài)粒子，直徑在10～500 nm，包封率高、穩(wěn)定性好，可生物降解。其經(jīng)iv后，一般被單核-巨噬細胞攝取，主要分布于肝、脾、肺。與脂質(zhì)體相比，納米粒具有更強的靶向能力，越來越多的納米制劑被應(yīng)用于臨床[14]。姜黃素是從姜黃中提取的一種多酚類化合物，具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤等多種藥理作用[15-16]。在實際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，姜黃素的溶解度較低、穩(wěn)定性差、吸收率低，導致其生物利用度低，很大程度上限制了它的應(yīng)用。Rachmawati等[17]以二氯甲烷為溶劑，維生素E聚乙二醇琥珀酸酯為表面活性劑，采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備了姜黃素聚乳酸納米粒，并對其進行工藝優(yōu)化，得到了性能最佳的高分子納米載體，為姜黃素納米制劑的研發(fā)提供了參考。洪峰等[18]將姜黃素和光熱劑裝載于血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）靶向修飾的介孔二氧化硅納米載藥系統(tǒng)，并對其腫瘤細胞殺傷效果進行評估。結(jié)果顯示，該系統(tǒng)可提高姜黃素的水溶性、體內(nèi)穩(wěn)定性以及細胞攝取量，姜黃素和光熱劑聯(lián)用可起到協(xié)同作用，殺傷腫瘤細胞效果可達99%。同時，這種介孔二氧化硅納米載藥系統(tǒng)顯示出了優(yōu)良的載藥效果，并且可以裝載大部分藥物，為藥物體內(nèi)穩(wěn)定性差、溶解性差、缺乏靶向性等問題提供了新的解決思路。Almutairi等[19]以真菌殼聚糖納米粒為姜黃素的載體，制備了姜黃素納米粒，觀察其對人結(jié)腸癌HCT-116細胞和肺癌A-549細胞的作用效果。72 h后，大多數(shù)癌細胞進入凋亡期，96 h后，HCT-116和A-546細胞的死亡率分別為67.6%、73.8%，證實了真菌殼聚糖納米粒子能作為姜黃素的載藥材料并增強其對不同人類癌細胞的抗癌活性，并促使其自噬和凋亡。

2 主動靶向制劑

主動靶向制劑是對載藥微粒的表面進行修飾，使之不被巨噬細胞攝取，防止其在肝、脾內(nèi)濃集，從而改變載藥微粒在體內(nèi)的自然分布，將藥物運送至特定的靶部位發(fā)揮藥效。主動靶向制劑主要分為表面修飾制劑和前體藥物制劑2大類，前者是將藥物載體進行修飾，從而使藥物定向到達靶部位發(fā)揮療效，后者是把藥物修飾成前體藥物，使藥物在靶部位激活而發(fā)揮作用。

2.1 表面修飾制劑

按載藥載體的不同，表面修飾制劑主要可分為修飾的脂質(zhì)體、修飾的微球（囊）和修飾的納米粒3大類，見圖1。

圖1 表面修飾制劑的分類

20世紀90年代，有學者[20-21]證實了肝細胞表面存在大量的甘草次酸受體，使甘草次酸有較強的肝靶向性和肝分布特征，為肝主動靶向制劑的研究提供了新思路。毛聲俊等[22]首次成功制備得到了甘草次酸表面修飾脂質(zhì)體，可與肝細胞表面的甘草次酸受體特異性結(jié)合，為肝細胞主動靶向給藥系統(tǒng)進一步的研究與開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。在此基礎(chǔ)上，吳超等[23]對甘草次酸分子進行修飾，合成了甘草次酸硬脂醇酯-3--半乳糖兩親性導向分子，并用其修飾去甲斑蝥素脂質(zhì)體。所制得的修飾脂質(zhì)體包封率達56.29%，肝靶向指數(shù)為5.213。張莉等[24]用甘草次酸修飾紫杉醇透明質(zhì)酸納米粒并評價其體外特性，載藥量和包封效果良好，四甲基偶氮唑藍實驗顯示其對多種腫瘤細胞均有殺傷作用，細胞攝取實驗表明，其易被腫瘤細胞攝取，增加了藥物在腫瘤部位的蓄積，增強了治療效果，為其應(yīng)用于臨床提供了參考。莪術(shù)醇是莪術(shù)的主要抗癌活性成分，但水溶性較差，阻礙了其臨床應(yīng)用。莪術(shù)醇脂質(zhì)體已有文獻報道，但均為被動靶向制劑，Li等[25]首次將莪術(shù)醇包埋于半乳糖脂質(zhì)體基質(zhì)中，制備了半乳糖化莪術(shù)醇脂質(zhì)體。脂質(zhì)體上的半乳糖殘基可與肝細胞表面的去唾液酸糖蛋白受體特異性結(jié)合，是一種主動肝靶向制劑。該課題組對制備工藝進行優(yōu)化，得出采用2步法制備的脂質(zhì)體包封率、粒徑和穩(wěn)定系數(shù)均有提高，為莪術(shù)醇肝靶向制劑的研究提供了參考。Hasanpoor等[26]用蛋白程序性死亡配體1（protein programmed death ligand 1，PDL1）對人血清蛋白-姜黃素納米粒進行功能化，以期增強其對乳腺癌細胞的靶向性，細胞存活率和細胞凋亡檢測顯示，經(jīng)PDL1修飾的人血清蛋白-姜黃素納米粒對乳腺癌細胞的細胞毒性高于游離的姜黃素，藥物攝取率也有所改善，說明PDL1有望成為選擇性藥物傳遞的靶點，并用于治療表達PDL1的乳腺癌。張慧迪[27]用VEGF抗體修飾脂質(zhì)體包裹丹皮酚，能增加藥物在真皮層的滯留量，阻斷VEGF的生物效應(yīng)。對丹皮酚VEGF抗體修飾脂質(zhì)體透皮制劑進行皮膚刺激性及治療效果考察，結(jié)果顯示，其對家兔皮膚無刺激性，并且能很好地治療兔耳的增生性瘢痕。醒腦靜注射液由經(jīng)典名方“安宮牛黃丸”化裁而來，但其給藥不方便、不良反應(yīng)發(fā)生率高、入腦較慢。為彌補上述缺點，溫然[28]制備了醒腦靜mPEG2000-PLA共聚物修飾微乳，并采用鼻腔給藥的方式，增強了藥物的腦靶向性，同時，微乳經(jīng)修飾后，鼻黏膜刺激性明顯降低，具有較高的臨床應(yīng)用價值。

2.2 前體藥物制劑

前體藥物是將有藥理活性的母體藥物進行修飾后得到的一種化合物，其在體外無活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后釋放出母體藥物從而發(fā)揮療效。前體藥物在抗癌藥領(lǐng)域的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注，姜黃素的生物利用度低一直是其臨床應(yīng)用的主要障礙，圍繞這一難點展開了很多研究。Ozawa-Umeta等[29]合成了一種水溶性的可注射型姜黃素β--葡萄糖醛酸，用于治療結(jié)腸癌，靜脈注射給藥后，在體內(nèi)可經(jīng)β-葡萄糖醛酸酶轉(zhuǎn)化為游離形式的姜黃素，姜黃素前體藥物的血漿水平比常規(guī)口服高出1000倍以上，生物利用度得到明顯改善。免疫組織化學結(jié)果顯示，給藥組小鼠腫瘤組織中核因子κB活性明顯降低，且在靶部位以外的器官中均未檢到游離的姜黃素。結(jié)果表明姜黃素β--葡萄糖醛酸毒性較小，是一種治療結(jié)腸癌很有前途的藥物。Nasrollahi等[30]報道了麥芽糖淀粉酶（maltogenic α-amylase，Maase，EC 3.2.1.133）對環(huán)糊精具有很強的選擇性，能將環(huán)糊精迅速水解，預計藥物將在β-環(huán)糊精（β-cyclodextrin，β-CD）水解開環(huán)后釋放。該課題組隨后制備了一種基于抗體-酶前藥系統(tǒng)的新型靶向控釋給藥系統(tǒng)[31]，這一系統(tǒng)由基于β-CD-姜黃素包合物的前藥和基于Maase-曲妥珠單抗復合物的酶-抗體復合物2部分組成。免疫細胞化學分析表明，該前藥復合物對β-CD顯示出較高的降解活性，并與人表皮生長因子受體-2陽性腫瘤細胞有明顯的結(jié)合活性，使姜黃素在靶細胞表面快速釋放從而實現(xiàn)姜黃素的包埋和控釋。

3 物理化學靶向制劑

物理化學靶向制劑是應(yīng)用某些物理化學方法使藥物在特定部位發(fā)揮藥效的靶向給藥系統(tǒng)，如磁性、溫度、pH值等。

3.1 磁性靶向制劑

磁性靶向制劑屬于第4代靶向制劑，由磁性復合材料藥物載體和高分子骨架組成，在外加磁場作用下，使藥物向靶部位濃集并釋藥，從而實現(xiàn)靶向治療。與其他靶向制劑相比，磁性靶向制劑具有靶向性好、載藥量大、不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取等優(yōu)勢[32]，研究熱度頗高，對肝、胃等多種實體腫瘤均有治療作用，國內(nèi)外對紫杉醇等多種中藥單體成分均有較多研究，見表1。另外，Lin等[40]制備了紫杉醇表皮生長因子受體多肽偶聯(lián)磁性聚合物脂質(zhì)體，裸鼠體內(nèi)肝靶向研究結(jié)果顯示，該復合物在磁場力的作用下在肝臟內(nèi)蓄積，另外，在表皮生長因子受體的靶向作用下擴散到了腫瘤細胞中，說明該復合物有望成為肝癌靶向治療的有效給藥系統(tǒng)。為解決紫杉醇局部定位性差易導致全身不良反應(yīng)的問題，F(xiàn)eng等[41]開發(fā)了一種新型的聚乳酸-羥基乙酸共聚[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]磁性Janus顆粒（DMJPs）給藥系統(tǒng)，包含3個不同的功能隔室：紫杉醇用于殺傷癌細胞，磁鐵礦（Fe3O4）納米顆粒用于靶向定位，羅丹明B用于熒光示蹤實時顯示DMJPs與癌細胞的相互作用。在外加磁場環(huán)境下，DMJPs被靶向引導聚集于靶細胞部位并進入細胞內(nèi)。并且DMJPs僅對人乳腺癌MDA-MB-231細胞表現(xiàn)出特異性和高毒性，而對小鼠胚胎成纖維NIH-3T3細胞無明顯毒性。DMJPs顯示出對癌細胞的特異靶向性將極大地避免潛在的不良反應(yīng)，有望為惡性腫瘤精確藥物治療系統(tǒng)的開發(fā)提供新的方法。大黃素是大黃中的主要成分之一，對腫瘤的生長和遷移有抑制作用。其臨床應(yīng)用的主要障礙在于靶向性和溶解性差，Song等[42]將大黃素裝載于脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙層中，同時將高性能的磁性氧化鐵離子包裹于親水性雙層。制得的大黃素磁性脂質(zhì)體納米粒在低濃度（16 μg/mL）時對人乳腺癌MCF7細胞的殺傷率比疏水性游離大黃素提高了24.1%。并且在外加磁場時，該磁性脂質(zhì)體在小鼠體內(nèi)能得到有效蓄積，有助于降低大黃素的治療劑量，表明該大黃素磁性脂質(zhì)體可作為一種新的次靶向制劑用于惡性腫瘤的治療。

表1 磁性靶向制劑的組成與應(yīng)用

3.2 熱敏靶向制劑

熱敏脂質(zhì)體，又稱溫度敏感型脂質(zhì)體，是近年來腫瘤靶向治療中的熱點之一。納米級的熱敏脂質(zhì)體可選擇性地蓄積在腫瘤部位，體溫正常時，脂質(zhì)體膜排列有序而致密，藥物被包被于膜內(nèi)；當其到達經(jīng)過預熱的靶部位時，由于達到了相變溫度，脂質(zhì)體膜通透性增大，導致其包裹藥物的流動性大幅增加而擴散到靶部位，形成較高的藥物濃度，從而實現(xiàn)靶向治療的目的[43]。有文獻報道，癌細胞比健康細胞對高溫更敏感，相變溫度一般會高于正常體溫，所以癌細胞更容易被殺滅[44]；同時，早已有研究證實熱療還可以增強某些化療藥物的細胞毒性[45]，強化治療效果。李成龍[46]采用薄膜水化法制備了溫度敏感紫杉醇脂質(zhì)體，包封率較高，生物學性能良好，并實現(xiàn)了藥物的可控釋放。Hao等[47]制備了多肽iRGD修飾的共軛亞油酸-紫杉醇納米脂質(zhì)體，并觀察其對黑色素瘤B16-F10細胞的作用。體外和體內(nèi)抗腫瘤活性顯示其在42 ℃時具有溫敏特性，細胞攝取率較高，可抑制腫瘤生長，延長生存期。熱敏脂質(zhì)體結(jié)合了脂質(zhì)體和熱療的雙重優(yōu)勢，進一步增強了藥物的靶向性。

多功能治療系統(tǒng)是近年來醫(yī)學研究的重要發(fā)展方向，熱敏脂質(zhì)體和磁性靶向制劑復合而成的給藥系統(tǒng)也為靶向制劑的應(yīng)用開辟了新的思路。磁靶向熱敏脂質(zhì)體可以在外加磁場的作用下隨血液循環(huán)蓄積于靶部位，磁熱轉(zhuǎn)化使靶部位溫度升高，引起藥物釋放，從而提高藥物的靶向性。Ribeiro等[48]制備了吉西他濱-紫杉醇熱敏磁脂質(zhì)體，并觀察其對乳腺癌MGSO-3細胞的釋放性能和毒性作用。結(jié)果顯示，其在腫瘤組織中的蓄積特性較理想，相比于生理溫度，吉西他濱和紫杉醇在相變溫度下的釋放率分別提高了85%、42%；相比于單純熱療（50%）或化療（40%），負載磁脂質(zhì)體聯(lián)合熱療（73%）可更有效地降低癌細胞存活率，說明吉西他濱和紫杉醇脂質(zhì)體用于癌癥治療具有巨大潛力。Zheng等[49]制備了納米級的薏苡仁油熱敏磁脂質(zhì)體，具有良好的磁靶向性和快速釋藥性能，相變溫度在42 ℃左右，在外加磁場和熱處理時對人肝癌HepG2細胞的抑制率明顯增加，顯示了熱敏磁脂質(zhì)體在腫瘤治療領(lǐng)域的優(yōu)勢。Deng等[50]制備了紫杉醇近紅外多功能脂質(zhì)體，同時具有良好的近紅外性能、磁性響應(yīng)和溫度敏感性，利用近紅外熒光成像技術(shù)對癌細胞和藥物的反應(yīng)過程進行追蹤，熱處理和交變磁場處理可顯著提高藥物的抗癌性能（圖2），在癌癥的檢測和治療方面具有很大的潛力。

圖2 使用裝載紫杉醇、近紅外量子點和磁性納米顆粒的熱敏脂質(zhì)體進行癌細胞檢測和治療分析的示意圖

3.3 pH敏感靶向制劑

pH敏感制劑的載藥材料中一般會含有對pH敏感的成分，如弱酸性基團或酸敏感的化學鍵等，使其在生理pH（pH 7.4）環(huán)境下穩(wěn)定，弱酸性環(huán)境下不穩(wěn)定，膜通透性增加，引起藥物的釋放[51]。而腫瘤組織的pH通常在5.0～5.6[52]，可使藥物在相應(yīng)靶部位快速釋放而發(fā)揮藥效。磷酸鈣具有pH敏感性，可提高藥物在腫瘤部位的濃度，基于此，Ru等[53]制備了pH敏感的雷公藤甲素脂質(zhì)體磷酸鈣納米粒，并實驗證實了該納米粒的穩(wěn)定性、pH敏感性及其對卵巢癌SKOV-3細胞的殺傷作用。與游離的雷公藤甲素相比，其對女性生殖系統(tǒng)的毒性顯著降低，可作為卵巢癌化療的一種新方法。葉酸受體在惡性腫瘤細胞中的表達較正常細胞高出2個數(shù)量級，葉酸及其藥物結(jié)合物對其受體有很高的親和力[54]，故可作為抗癌藥物的靶點。Monteiro等[55]制備了紫杉醇葉酸包衣長循環(huán)pH敏感脂質(zhì)體，并通過結(jié)構(gòu)脂的相變變化證實了該體系的pH敏感性。在pH值約為5.0時，該系統(tǒng)通過脂質(zhì)體膜通透性增加或與內(nèi)吞體膜融合來提高癌細胞部位的藥物濃度，更有效地將紫杉醇導入腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞分裂，增強體內(nèi)抗腫瘤的效果。劉小芳等[56]用葉酸殼聚糖修飾姜黃素敏感脂質(zhì)體，制得了葉酸殼聚糖姜黃素敏感脂質(zhì)體，包封率高、穩(wěn)定性好，藥物能高效聚集于靶區(qū)，在pH 7.4、5.5的釋放介質(zhì)中48 h積累釋放率分別表現(xiàn)出明顯的葉酸受體靶向性。除葉酸受體介導的pH敏感靶向制劑外，近年來也不乏其他材料修飾的pH敏感脂質(zhì)體的研究，如聚乙二醇包衣對pH敏感脂質(zhì)體生物分布和腫瘤部位蓄積的影響[57]、透明質(zhì)酸功能化pH敏感脂質(zhì)體對吉西他濱耐藥性的作用[58]、陽離子聚賴氨酸對pH敏感陰離子脂質(zhì)體釋放的影響[59]等。半夏瀉心湯是《傷寒論》中的經(jīng)典方，臨床上對慢性胃炎、胃潰瘍、功能性消化不良等疾病治療效果較好。余巧等[60]選擇丙烯酸樹脂為包衣材料，制備了半夏瀉心pH相關(guān)型結(jié)腸靶向片，在pH＞7.0時包衣層開始溶解，以達到結(jié)腸釋藥的目的，并且該藥在人工胃液中無釋放。其在pH 7.8～8的磷酸鹽緩沖液中1 h的釋放度達85%以上，表明該制劑能達到結(jié)腸定位釋藥的目的。

4 總結(jié)與展望

隨著中藥藥效成分的提取分離技術(shù)日漸成熟、中藥有效成分的藥理作用機制研究逐步深入，中藥制劑新技術(shù)和新劑型的發(fā)展成為中藥現(xiàn)代化核心內(nèi)容。過去，中藥成分溶解度低、穩(wěn)定性差、靶向性差等特點限制了其臨床應(yīng)用，而中藥與靶向制劑技術(shù)相結(jié)合，能從多個角度解決這些問題，這將是現(xiàn)代中藥制劑的一個重要發(fā)展方向，具有非常廣闊的前景。從當前的研究來看，將中藥制成靶向制劑等新劑型極大地改變了傳統(tǒng)中藥劑型和制劑工藝，讓傳統(tǒng)中藥在現(xiàn)代技術(shù)的加持下煥發(fā)了新的活力。但目前靶向制劑的研究還存在一些局限性：（1）許多藥物由于穩(wěn)定性差受到臨床應(yīng)用的限制，特別是供iv的靶向制劑；（2）目前中藥靶向制劑的研究多在實驗室研究階段，臨床應(yīng)用較少；（3）當前研究中的中藥靶向制劑多為中藥單體藥物，對中藥有效部位和中藥復方的研究很少；（4）部分靶向制劑載藥量較小，提高載藥量，減少給藥次數(shù)，對降低藥物毒副作用意義重大。

中藥復方具有很大的臨床優(yōu)勢和實用價值，但當前研究中的中藥靶向制劑多為中藥單體成分，主要是中藥復方藥味多、成分復雜、體內(nèi)藥動學研究困難。有學者認為，一種或多種已知有效成分的體內(nèi)藥動學研究和化藥研究很相似，都是運用相關(guān)儀器進行有效成分的血藥濃度測定。多靶點作用的物質(zhì)基礎(chǔ)是單味藥和中藥復方中的有效成分，研究中藥復方靶向制劑時可加以利用[1]。中藥復方靶向制劑的研究可先從藥味少、有效成分明確、治療作用顯著、質(zhì)量可控的復方中著手。未來，中藥靶向制劑的應(yīng)用必須以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為基礎(chǔ)，加強中藥有效成分藥效學、藥動學研究，著眼于中藥復方制劑的開發(fā)，同時尋找新型載藥材料，以得到更好的發(fā)展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on targeted preparations of traditional Chinese medicine

JIANG Yuan-qi1, DONG Yu-jie1, CHEN Jin-peng2, 3, 4, LIU Yi2, 3, 4, ZHOU Fu-jun2, 3, 4, TIAN Cheng-wang2, 3, 4, CHEN Chang-qing2

1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China 2. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 3. Tianjin Key Laboratory of Quality Marker of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300462, China 4. State Key Laboratory of Drug Delivery and Pharmacokinetics, Tianjin 300462, China

Targeted preparations are also called targeted drug delivery systems, which concentrate the drug on the lesion and keep the drug at a certain concentration for a period of time at the target site, thereby reducing the dosage. To a certain extent, they can reduce the occurrence of adverse drug reactions and improve the safety of drugs and the compliance of patients with medication. Therefore, targeted preparations are widely concerned in the field of pharmacy. The related research on the application of Chinese medicine targeted preparations in recent years are reviewed in this article. The research progress on targeted preparations of traditional Chinese medicine is described from three aspects of passively targeted formulations, active targeted formulations, physical and chemical targeted formulations of traditional Chinese medicine, aiming to provide a reference for the application research of targeted preparation technology in Chinese medicine targeted preparations.

traditional Chinese medicine; preparation; active ingredient; targeted drug delivery system; targeted preparation; application

R283.3

A

0253 - 2670(2021)04 - 1156 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.04.030

2020-09-23

國家重點研發(fā)計劃項目（2018YFC170810203）；重大新藥創(chuàng)制專項（2019ZX09201-005）

蔣沅岐（1995—），女，碩士研究生。Tel: 15128169386 E-mail: yuanqi_jiang@163.com

田成旺 E-mail: tiancw@tjipr.com

陳常青 E-mail: chencq@tjipr.com

[責任編輯 崔艷麗]