某院靜脈藥物調(diào)配中心抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑分析

葛晶晶，李官政，李敏，顧衛(wèi)平

近年來，惡性腫瘤發(fā)病率的不斷增高，成為了需要全球共同面對的一個公共衛(wèi)生問題。據(jù)研究表明，全球范圍內(nèi)，預(yù)計惡性腫瘤的發(fā)病率將在2018-2040年從1 700萬人上升至2 600萬人，這些患者很大一部分可能會從化療中獲益，其中中國將在2040年成為化療需求量最大的國家，占全球化療總需求量的25%[1]。由此可見，化療仍是中國乃至全球在治療惡性腫瘤方面最主要、最普適的治療方法之一。其中靜脈滴注又是化療最主要的給藥方法。靜脈藥物調(diào)配中心作為承擔(dān)全院抗腫瘤藥物長期醫(yī)囑與臨時醫(yī)囑調(diào)劑的科室，通過藥師的實時審核，及時干預(yù)，科學(xué)調(diào)配，可有效地避免抗腫瘤藥物用藥錯誤的發(fā)生。筆者對醫(yī)院2019年靜脈藥物調(diào)配中心藥師實時審核出的抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑進(jìn)行統(tǒng)計分析，為臨床合理使用抗腫瘤藥物提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2019年山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院靜脈藥物調(diào)配中心審方藥師實時審核醫(yī)囑過程中發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑共356份。

1.2 分析方法 依據(jù)藥品說明書、《新編藥物學(xué)(第16版)》《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(征求意見稿)》《常用注射劑配伍宜忌表》及相關(guān)文獻(xiàn)查閱，采用回顧性分析方法，對不合理醫(yī)囑進(jìn)行分類統(tǒng)計，并進(jìn)行合理性評價。

2 結(jié) 果

2.1 抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑臨床科室分布情況 醫(yī)院有14個臨床科室出現(xiàn)過抗腫瘤藥物不合理使用的情況，共356份不合理醫(yī)囑。其中肝膽外科不合理醫(yī)囑份數(shù)最多，共116份(32.58%)；其次為胸外科，共78份(21.91%)；二者共占2019年抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑總份數(shù)的54.49%。見表1。

表1 不合理醫(yī)囑的科室分布

2.2 抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑類型分布情況 本次收集的356份抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑中，不合理用藥類型可分為5種。不合理醫(yī)囑類型中，出現(xiàn)頻次最高的為濃度與溶媒量不適宜，共190份(53.37%)；其次為給藥劑量不適宜，共150份(42.13%)。除此之外，還存在溶媒選擇不適宜(1.97%)、操作失誤(1.97%)及配伍不當(dāng)(0.56%)3種類型。見表2。

表2 不合理醫(yī)囑的類型分布

2.3 濃度與溶媒量不適宜 經(jīng)統(tǒng)計，濃度與溶媒量不適宜的不合理醫(yī)囑共190份，涉及17個品種，其中替加氟注射液不合理醫(yī)囑份數(shù)最高，共112份(58.95%)；其次為注射用鹽酸柔紅霉素，共43份(22.63%)，二者的不合理均因溶媒量少。其余濃度與溶媒量不適宜的用藥情況見表3。

表3 濃度與溶媒量不適宜

2.4 給藥劑量不適宜 給藥劑量不適宜的不合理醫(yī)囑共150份，涉及3個品種，其中重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液不合理醫(yī)囑份數(shù)最高，共148份(98.67%)。其余給藥劑量不適宜的用藥情況見表4。

表4 給藥劑量不適宜

2.5 溶媒選擇不適宜 醫(yī)囑中溶媒選擇不適宜情況見表5。

表5 溶媒選擇不適宜

3 討 論

3.1 濃度與溶媒量不適宜 統(tǒng)計結(jié)果表明此類不合理醫(yī)囑量最大。可見濃度與溶媒量的選擇是臨床醫(yī)師使用抗腫瘤藥物時最容易輕視的一個問題。合理的溶媒用量與配置后成品輸液的終濃度可確?？鼓[瘤藥物在發(fā)揮療效的同時保證其物理化學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定與臨床用藥的安全。溶媒量與濃度呈負(fù)相關(guān)，與滴注時間呈正相關(guān)。溶媒量過大時，血藥濃度過低，無法達(dá)到治療效果，同時輸注時間延長會增加藥物毒性，如注射用鹽酸吉西他濱。溶媒量過少時，不但會導(dǎo)致配置后的成品輸液中藥物濃度過高，對靜脈內(nèi)膜產(chǎn)生刺激，增加化療藥物外滲的風(fēng)險；還會導(dǎo)致滴注時間過快，累及人體多個器官，如注射用奈達(dá)鉑與高三尖杉酯堿注射液。每種抗腫瘤藥物對濃度、溶媒量及滴速均有不同的要求，藥師在審核醫(yī)囑時應(yīng)按照說明書嚴(yán)格把控，在說明書對溶媒量未作要求時，應(yīng)該依據(jù)滴注時間來選擇適宜的溶媒量，如氟尿嘧啶注射液要求滴注時間>6～8 h,故而應(yīng)選用500 ml的溶媒。

除上述情況外，臨床上常見的濃度與溶媒量不適宜的用藥還有：(1)替加氟為氟尿嘧啶的前體藥物，雖然滴速在說明書中并未作出明確規(guī)定，但其應(yīng)與氟尿嘧啶相似，滴注時間應(yīng)>6 h，臨床在使用替加氟注射液時常選用的溶媒量為250 ml，與說明書中規(guī)定的用500 ml溶媒稀釋量不符時，在滴注時間上也無法達(dá)到要求。(2)Pérez等[11]報道稱，根據(jù)外滲藥物造成的潛在傷害的程度不同將抗腫瘤藥物分為“發(fā)皰性”“刺激性”及“非發(fā)皰性”3種。其中發(fā)皰性化療藥物與強(qiáng)刺激性化療藥物即使在正常用法用量下使用也會引起局部反應(yīng)，倘若成品輸液濃度過高則會引起外滲，給患者造成不可逆的傷害。此次研究中的注射用鹽酸柔紅霉素為發(fā)皰性化療藥物；強(qiáng)刺激性化療藥物有注射用奧沙利鉑、注射用紫杉醇脂質(zhì)體、多西他賽注射液及依托泊苷注射液。以上5種抗腫瘤藥物在使用過程中均出現(xiàn)了終濃度過高的不合理使用情況。(3)醫(yī)院單克隆抗體藥物有貝伐珠單抗注射液、利妥昔單抗注射液與注射用曲妥珠單抗，臨床出現(xiàn)過未按說明書中要求的濃度或溶媒量對這3種藥物進(jìn)行使用的情況。單克隆抗體藥物為大分子蛋白質(zhì)，濃度與溶媒量的不適宜可增加患者發(fā)生過敏樣反應(yīng)或其他超敏反應(yīng)的風(fēng)險。(4)對于說明書中明確規(guī)定溶媒量及滴速的藥物，應(yīng)嚴(yán)格按照要求使用，可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，如重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液、唑來膦酸注射液、注射用異環(huán)磷酰胺及注射用鹽酸伊立替康。

3.2 給藥劑量不適宜 抗腫瘤藥物劑量的確定通常是以藥品說明書與指南為標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)患者的體質(zhì)量(kg)與體表面積(m2)來進(jìn)行個體化給藥。經(jīng)統(tǒng)計，醫(yī)院抗腫瘤藥物給藥劑量不適宜出現(xiàn)頻次最高的藥物為重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液作為血管生成抑制類生物制品，具有靶向性且無細(xì)胞毒性，在臨床上與化療藥物聯(lián)合使用治療惡性腫瘤療效顯著。臨床使用該藥時常給予日劑量30 mg，與說明書中規(guī)定用量不符。雖然30 mg并非重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的最大耐受劑量(MTD)，但從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度出發(fā)，此種超說明書用藥會造成藥品浪費，加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，無形中也增加了臨床用藥風(fēng)險。伊班膦酸鈉注射液在臨床上常用于骨轉(zhuǎn)移癌痛患者的治療，說明書規(guī)定用量≤4 mg，臨床使用該藥時存在超劑量使用的情況，且隨著劑量增加，其抑制骨更新代謝的強(qiáng)度也隨之增加，且可見該藥在正常用法用量下出現(xiàn)以發(fā)熱為主的不良反應(yīng)。

3.3 溶媒選擇不適宜 靜脈用藥配置后成品輸液的穩(wěn)定性考察是醫(yī)院藥學(xué)方興未艾的一個研究課題。成品輸液的物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定是保證臨床用藥安全有效的重要因素，其中用于復(fù)溶或擴(kuò)溶藥品的溶媒的選擇正確與否是關(guān)鍵。藥品與溶媒配伍后的相容性會直接影響成品輸液的質(zhì)量，抗腫瘤藥物與溶媒的理化性質(zhì)方面的藥學(xué)知識是臨床醫(yī)師的盲區(qū)，因此用藥時會出現(xiàn)溶媒遴選的錯誤。高三尖杉酯堿注射液選用0.9%氯化鈉注射液作溶媒會使致敏物質(zhì)增加而引起變態(tài)反應(yīng)，因此應(yīng)選用5%葡萄糖注射液稀釋；注射用奈達(dá)鉑不宜與pH<5的酸性溶液配伍，因此只能選用0.9%氯化鈉注射液作溶媒；與0.9%氯化鈉注射液配伍后會使注射用奧沙利鉑穩(wěn)定性降低，含量減少，因此推薦注射用奧沙利鉑與5%葡萄糖注射液配伍使用；注射用鹽酸吉西他濱用葡萄糖注射液做溶媒易導(dǎo)致藥物降解破壞或產(chǎn)生沉淀，因此只能選用0.9%氯化鈉注射液來稀釋。

3.4 操作失誤 多為臨床醫(yī)師在使用卡鉑注射液、注射用順鉑、氟尿嘧啶注射液、注射用紫杉醇脂質(zhì)體及多西他賽注射液(艾素)時出現(xiàn)操作失誤，主要表現(xiàn)為重復(fù)給藥、溶媒用量錯選、藥品未與溶媒組合3種。重復(fù)給藥等問題會造成極大的用藥安全隱患，如以上5種藥物在醫(yī)院高警示藥品目錄中均屬于C級高警示藥品，細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物重復(fù)給藥會造成藥物毒性的疊加，給患者造成不可逆的藥物損傷。

3.5 配伍不當(dāng) 甲氨蝶呤注射液是醫(yī)院抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑中唯一一種出現(xiàn)與其他藥物在同一袋輸液中配伍使用的藥物。筆者推測出現(xiàn)這一問題的原因在于使用甲氨蝶呤注射液后會引起患者血中尿酸水平升高，化療過程中需堿化尿液，故而出現(xiàn)了上述不合理配伍使用的情況。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤與多種藥物存在配伍禁忌，因此藥師應(yīng)建議甲氨蝶呤注射液應(yīng)單獨使用[12]。

綜上所述，醫(yī)院抗腫瘤藥物的使用存在一定的不合理性，針對這一問題，筆者認(rèn)為可以從以下5個方面持續(xù)改進(jìn)：(1)加強(qiáng)干預(yù)。審方藥師發(fā)現(xiàn)不合理醫(yī)囑后應(yīng)實時與臨床醫(yī)師溝通，告知其不合理原因，給予示警，并提出合理的修改意見。(2)加強(qiáng)審核。除了對長期醫(yī)囑進(jìn)行常規(guī)的適應(yīng)性審核外，審方藥師可以以病區(qū)為試點，嘗試開展用藥醫(yī)囑的循環(huán)審核。(3)加強(qiáng)學(xué)習(xí)?？鼓[瘤藥物的藥學(xué)信息更新很快，審方藥師除了熟練掌握說明書及指南的內(nèi)容外，還應(yīng)閱讀工具書及相關(guān)文獻(xiàn)夯實自身業(yè)務(wù)能力。對于抗腫瘤藥物常見不合理類型，審方藥師在對其整理匯總后，組織科室集中學(xué)習(xí)討論并分析，實現(xiàn)對抗腫瘤藥物調(diào)劑過程中的多個環(huán)節(jié)實施不合理醫(yī)囑的攔截。(4)建立健全審方軟件，對不合理醫(yī)囑進(jìn)行初篩，縮短時間成本，提高工作效率，實現(xiàn)以人工為主，軟件為輔的醫(yī)囑審核模式。(5)開展新型藥學(xué)服務(wù)。除了延續(xù)傳統(tǒng)的發(fā)放資料、開辦講座與臨床的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行溝通交流外，還可以充分運用自媒體，如開設(shè)公眾號、拍攝vlog與短視頻等進(jìn)行用藥教育與藥學(xué)科普。這一轉(zhuǎn)型不但使藥學(xué)變得有趣，使宣講變得生動，在時間地點上也變得更加的靈活機(jī)動，方便于藥學(xué)服務(wù)的開展。