百令膠囊聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素治療兒童支氣管哮喘臨床觀察

戚凱文 ，鄭文松 ，李孟輝 ，高倩 ，王金榮

1 濰坊醫(yī)學院，山東濰坊261053；2 山東中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院；3 山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院

支氣管哮喘（哮喘）是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應性為特征的異質(zhì)性疾病，是兒童常見的慢性呼吸道疾病之一［1］。目前哮喘治療多以吸入糖皮質(zhì)激素、口服白三烯受體拮抗劑及按需使用支氣管舒張劑為主。而隨著我國加快推進中醫(yī)藥事業(yè)振興發(fā)展，傳統(tǒng)中藥制成的中成藥在臨床的應用越來越受到青睞。百令膠囊是中成藥，其主要成分為人工養(yǎng)殖蟲草發(fā)酵菌粉，具有止咳化痰、滋養(yǎng)肺陰、補益精氣等功效。本研究在吸入性糖皮質(zhì)激素治療的基礎上聯(lián)合應用百令膠囊，觀察其治療效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018 年2—10 月就診于山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院的哮喘患兒90例，納入標準：符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》［2］的診斷標準；年齡5～12 歲；患兒父母或其他法定監(jiān)護人知情同意。排除標準：3 代以內(nèi)直系親屬中有其他遺傳性疾?。淮嬖谝韵录膊≈徽撸合忍煨灾夤?、肺發(fā)育異常，氣道內(nèi)阻塞或管外壓迫，支氣管擴張，各種肺炎等感染性疾病，肺結(jié)核、百日咳等傳染性疾病，先天性心臟病等其他器官系統(tǒng)原發(fā)疾?。贿^去1年內(nèi)使用免疫調(diào)節(jié)劑或相關(guān)中藥治療；對本研究藥物過敏。排除標準：依從性差，未按時復診，未取得相關(guān)數(shù)據(jù)；隨訪期間加用研究要求以外的任何一種免疫調(diào)節(jié)劑。脫落標準：隨訪期間失訪；隨訪期間患兒自動退出。按照隨機數(shù)字表法將患者分為治療1 組、治療2 組、對照組，每組30 例。按以上標準排除12例，最終納入78例。治療1組男19 例、女 11 例，年齡（7.8 ± 2.5）歲，病程 0.5～5 年；治療2組男16例、女12例，年齡（7.1±2.1）歲，病程0.5～5 年；對照組男 14 例、女 6 例，年齡（8.0 ± 2.4）歲，病程0.5～5年。三組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）。本研究獲得山東省立醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 對照組給予丙酸氟替卡松吸入氣霧劑（Glaxo Wellcome.S.A 生產(chǎn)，每撳125 μg，60 撳/支）1～2吸/次，1～2次/天或布地奈德福莫特羅粉吸入劑（AstraZeneca AB 生產(chǎn)，每吸 80/4.5 μg，60 吸/支），1～2 吸/次，1～2 次/天，根據(jù)病情調(diào)整用量；孟魯司特鈉咀嚼片（Merck Sharp&Dohme Limite 生產(chǎn)，每片 5 mg），1 次/天，睡前 1 片咀嚼服用；按需給予支氣管舒張劑。治療1組在對照組治療基礎上加百令膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，每粒0.5 g）口服，每次 0.5～1.0 g，3 次/天，療程 3 個月。治療 2 組在對照組基礎上聯(lián)合脾氨肽口服凍干粉（大連百利天華制藥有限公司，每瓶 2 mg），每次 2 mg，1 次/天，涼開水沖服，連用15 d，停用15 d，療程3個月。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 兒童哮喘控制測試（C-ACT）［3］C-ACT包含7 個問題，涉及患兒過去4 周的癥狀。C-ACT 評分>23 分為哮喘完全控制，C-ACT 評分≥20 分為哮喘部分控制，C-ACT 評分≤19 分為哮喘未控制。首次問卷填寫，在?？漆t(yī)師指導下進行，之后每4 周隨訪1次，并收集問卷。各組中哮喘完全控制人數(shù)占本組人數(shù)的百分比為哮喘完全控制率。

1.3.2 肺通氣功能測定 采用Jaeger Master Screen Paediatric 肺功能測試系統(tǒng)按指南［4］進行肺通氣功能檢測。記錄用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）、最大呼氣流量（PEF）、用力呼氣50%肺活量的瞬間流量（FEF50）、用力呼氣75%肺活量的瞬間流量（FEF75）、最大呼氣中期流量（MMEF），以上各指標均為實測值/預計值。

1.3.3 不良反應統(tǒng)計 統(tǒng)計各組治療期間發(fā)生的不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS24.0 統(tǒng)計軟件。計量資料用±s表示，三組間比較采用方差分析或重復測量方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t法；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組不同時間點哮喘完全控制率比較 治療第4、8周，各組哮喘完全控制率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）；治療第12周，治療1組哮喘完全控制率高于對照組（P<0.05）；治療第16、20、24周，治療1組、治療2組哮喘完全控制率均高于對照組（P均<0.05）。治療1組與治療2組不同時間哮喘完全控制率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）。見表1。

表1 各組哮喘完全控制率比較［例（%）］

2.2 各組治療前后肺通氣功能指標比較 治療前，三組肺通氣功能指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）。治療第12 周，三組肺通氣功能指標水平均較治療前升高（P均<0.05）；治療第24 周，三組肺通氣功能指標水平均較治療第12 周升高（P均<0.05）；治療第 12、24 周三組間 FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）。治療第 12、24 周，治療 1 組與治療 2 組 FEF50、FEF75、MMEF 水平均高于對照組（P均<0.05），而治療 1 組與治療 2 組 FEF50、FEF75、MMEF 水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）。見表2。

2.3 三組不良反應發(fā)生情況比較 治療期間，治療1組發(fā)生咽部不適2例；治療2組發(fā)生咽部不適1例；對照組發(fā)生聲音嘶啞1例，口腔潰瘍1例。三組不良反應發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）。

3 討論

哮喘是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應性為病理特征的異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)為反復出現(xiàn)的喘鳴、氣短、咳嗽和胸悶等癥狀，是最常見的慢性呼吸道疾病之一，全世界約有3.39 億人受其影響。而2000 年和2010 年兩次中國城市哮喘兒童診治狀況顯示，在我國城市哮喘兒童中近1 年曾出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作的患兒比例分別為86.3%、77.0%，因哮喘發(fā)作而住院治療患兒分別為54.0%、47.3%［5-6］。哮喘急性發(fā)作不僅對兒童的生活和學習造成極大干擾，也影響他們的生長發(fā)育，且部分兒童哮喘可遷延為成人哮喘，發(fā)展為終生疾病。因此減少兒童哮喘急性發(fā)作，使哮喘兒童病情得到良好控制具有重大意義。目前哮喘治療多以吸入糖皮質(zhì)激素為主，本研究在此治療基礎上聯(lián)合應用免疫調(diào)節(jié)劑（百令膠囊或脾氨肽凍干粉），通過比較各組間哮喘患兒用藥前后的C-ACT 問卷評分及肺通氣功能指標變化，評價百令膠囊對兒童哮喘的輔助治療作用。

百令膠囊的主要成分是人工養(yǎng)殖冬蟲夏草的發(fā)酵菌粉，主要由蟲草素、腺苷、19 種氨基酸、D-甘露醇、麥角醇、糖、維生素、微量元素等組成，藥理作用與天然蟲草類似，具有調(diào)節(jié)免疫、抑菌抗炎等多種功效，對免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、腎臟等多系統(tǒng)器官均有明顯的保護作用［7］。臨床百令膠囊主要用于慢性腎臟疾病的輔助治療，近幾年開始嘗試用于哮喘、肺炎、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病的治療。而脾氨肽口服凍干粉是從健康新鮮動物脾臟中提取，主要成分為肽及核苷酸類的復合物，是臨床中比較常用的免疫調(diào)節(jié)劑［8-9］。

C-ACT問卷是一種國際公認的可以準確評估兒童哮喘控制狀況的有效量表之一［3］。本研究結(jié)果顯示，在治療隨訪期間，三組哮喘患兒C-ACT 評分呈上升趨勢，哮喘完全控制率逐漸升高，提示三種方案在兒童哮喘治療中均可較好的改善哮喘控制情況［10-12］。治療第 12 周，治療 1 組哮喘完全控制率較對照組高。提示百令膠囊聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素可以更快改善哮喘控制情況。且自治療第16周起，治療1 組與治療2 組哮喘完全控制率均明顯優(yōu)于對照組，提示在應用吸入性糖皮質(zhì)激素的基礎上聯(lián)用百令膠囊或脾氨肽均可更好地改善哮喘控制情況。

肺通氣功能檢查常用于對哮喘病情、治療反應和預后的判斷，為哮喘診斷及治療方案調(diào)整提供重要依據(jù)。其中FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF 主要反映大氣道功能，F(xiàn)EF50、FEF75、MMEF 主要反映小氣道功能。大氣道功能評價指標在哮喘診斷和預測哮喘控制不良方面較小氣道功能評價指標特異度高，但敏感度低，而小氣道功能評價指標則相反［13-14］。本研究結(jié)果顯示，治療第12周三組哮喘患兒FVC、FEV1、FEV1/FVC%、PEF、FEF50、FEF75、MMEF 水平較治療前明顯改善（P<0.05），治療第24 周較治療第12 周也有明顯改善，提示三種治療方案在兒童哮喘治療中均可較好地改善患兒氣道功能［15-17］。此外，小氣道的結(jié)構(gòu)和功能改變在哮喘發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，其壁膜增厚可以導致氣道管腔的狹窄，使其更易發(fā)生氣流阻塞，從而使吸氣及呼氣時阻力增加［18-19］。目前研究顯示，小氣道功能是預測哮喘是否長期持續(xù)以及不良哮喘結(jié)局的獨立危險因素［20］。而本研究結(jié)果顯示，在本研究治療隨訪期間治療1組與治療2組 FEF50、FEF75、MMEF 水平均明顯高于對照組。這提示相較于單純應用吸入性糖皮質(zhì)激素，聯(lián)合用藥可以更好地改善小氣道功能。但在本研究治療隨訪期間，治療 1 組與治療 2 組 FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、FEF50、FEF75、MMEF 水平比較并無明顯差異，提示百令膠囊或脾氨肽聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素對肺功能的改善作用無明顯差異。

綜上所述，C-ACT 問卷評分與FEV1、FEV1/FVC等指標之間具有顯著相關(guān)性［20］，借助C-ACT 問卷評估和肺通氣功能檢測，可較好地把握哮喘患兒病情變化。本研究認為百令膠囊口服聯(lián)合糖皮質(zhì)激素吸入可更好地改善患兒臨床癥狀和肺功能水平，提高哮喘控制率，尤其對于小氣道功能的改善比較明顯。

表2 各組治療前后肺通氣功能指標比較（±s）

表2 各組治療前后肺通氣功能指標比較（±s）

注：與同組治療第12周比較，*P<0.05；與對照組同時間點比較，ΔP<0.05。

組別治療1組治療前治療第12周治療第24周治療2組治療前治療第12周治療第24周對照組治療前治療第12周治療第24周n 30 28 20 FVC 96.5± 7.2 99.2± 6.6*105.0±13.5*96.6± 6.8 99.5± 6.2*105.5±11.7*96.7± 6.0 98.9± 7.4*104.1± 7.0*FEV1 91.4±12.1 95.4±11.6*102.7±14.1*91.7±10.7 96.2±12.5*102.2±10.9*94.5± 7.5 97.0± 8.8*102.3± 8.2*FEV1/FVC 89.4±10.7 94.4± 6.3*98.0± 6.5*90.1± 8.3 95.0± 7.6*97.9± 7.6*91.2± 7.2 94.2± 6.4*97.0± 5.6*PEF 83.8±11.4 87.1±11.9*93.9±15.9*84.3± 9.9 88.1± 8.9*94.9± 9.7*86.3± 9.9 88.4± 9.3*91.5± 8.6*FEF50 68.4±14.6 73.2±10.9*Δ 83.5±16.9*Δ 67.3±11.7 73.7±12.6*Δ 84.3±13.6*Δ 65.5± 7.0 66.7± 7.0*71.8± 7.0*FEF75 51.0±13.5 56.8±10.5Δ 68.1±20.6*Δ 50.0±10.7 54.5±11.6*Δ 67.0±14.7*Δ 45.0± 8.4 49.0± 8.5*56.4± 8.0*MMEF 64.7±14.5 73.8±13.4*Δ 79.9±18.9*Δ 64.4±11.0 73.1±11.8*Δ 79.2±13.8*Δ 59.9± 9.9 62.1± 9.8*67.1± 8.3*