3c型糖尿病六例臨床分析

曾玲 陸澤元 莊雄杰 柳嵐 蔣鳳秀 林新杰 劉丹丹

3c型糖尿病(T3cDM)是指繼發(fā)于胰腺外分泌功能不全的糖尿病，又稱為胰源性糖尿病[1]，其病因包括急性或慢性胰腺炎、血色病、胰腺發(fā)育不良、胰腺外傷、胰腺切除、胰腺腫瘤、胰腺囊性纖維化和胰腺纖維鈣化等。既往研究結(jié)果認(rèn)為T3cDM患病率較低，僅占糖尿病患者的0.50%～1.15%[2]。但隨著慢性胰腺炎發(fā)病率的上升，T3cDM已成為近幾年研究的熱點(diǎn)。國(guó)外研究資料顯示糖尿病人群中T3cDM患病率為5%～10%[3]，我國(guó)目前僅有個(gè)案報(bào)道，尚缺乏相關(guān)的大規(guī)模研究。本研究回顧性分析我院自2012年1月～2019年5月收治的6例T3cDM患者的臨床資料，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2012年1月～2019年5月在我院診治的T3cDM患者6例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴腹瀉、營(yíng)養(yǎng)不良、體重明顯下降等胰腺外分泌功能缺陷；(2)胰腺影像學(xué)(超聲、MRI、CT)檢查發(fā)現(xiàn)病理表現(xiàn)；(3)1型糖尿病相關(guān)自身免疫標(biāo)志物陰性；(4)胰島β細(xì)胞功能受損；(5)血清脂溶性維生素水平低下。

2.方法

(1)臨床資料收集：入院時(shí)收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、發(fā)現(xiàn)胰腺病變時(shí)間、合并癥及合并疾病、糖尿病病史、胰腺炎發(fā)作史、既往高血脂及高血壓病史、吸煙史及飲酒史、家族史、入院前誤診為2型糖尿病(T2DM)病程、入院前治療方案、胰腺病變類型、發(fā)病特點(diǎn)、伴隨癥狀等。測(cè)量患者身高、體重、腰圍，計(jì)算BMI。

(2)實(shí)驗(yàn)室檢查：入院時(shí)采用強(qiáng)生穩(wěn)豪血糖儀檢測(cè)患者隨機(jī)末梢血糖，采用沃芬GEM3500血?dú)夥治鰞x對(duì)患者動(dòng)脈血進(jìn)行血?dú)夥治觥Ｋ谢颊呓? h，于入院次日清晨采集肘靜脈血，采用糖化血紅蛋白(HbA1c)檢測(cè)試劑盒(TW041572)檢測(cè)HbA1c水平；采用血酮檢測(cè)儀測(cè)定血酮水平；采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)二氧化碳結(jié)合力(CO2-CP)；采用血脂檢測(cè)試劑盒(YS-E91882)檢測(cè)總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平；精氨酸刺激試驗(yàn)采用精氨酸檢測(cè)試劑盒(wu-eb120hu-s96)檢測(cè)，包括空腹、2分鐘、3分鐘、4分鐘C肽、5分鐘C肽，計(jì)算胰島第一時(shí)相分泌指數(shù)(AIR)，AIR(ng/ml)=2～5分鐘C肽平均值(ng/ml)-空腹C肽(ng/ml)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)糖尿病自身免疫抗體，包括胰島素自身抗體(IAA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GAD)。應(yīng)用多聯(lián)試紙條進(jìn)行尿液常規(guī)檢測(cè)，包括尿糖、尿酮；采用尿微量白蛋白分析儀檢測(cè)尿微量白蛋白及尿肌酐水平，計(jì)算尿白蛋白/肌酐比值(UACR)。

(3)影像學(xué)檢查：腹部超聲及腹部CT在我院醫(yī)學(xué)影像科由?？漆t(yī)生檢查。

(4)治療方法：患者住院期間指導(dǎo)其糖尿病飲食，佩戴美敦力胰島素泵控制血糖。

結(jié) 果

1.臨床資料：6例患者中男5例，女1例，平均年齡(48.3±4.6)歲。發(fā)現(xiàn)胰腺病變平均時(shí)間(3.4±1.1)年，其中胰管結(jié)石合并纖維化2例，胰膽管狹窄1例，慢性胰腺炎并胰腺鈣化2例。長(zhǎng)期飲酒者1例，飲酒史15年，因長(zhǎng)期酗酒致反復(fù)慢性胰腺炎；有吸煙史者5例。尿酮陽性者2例。6例患者均無糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生，其中5例合并糖尿病周圍神經(jīng)病變，2例合并頸部動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，4例合并下肢動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。見表1。

2.臨床表現(xiàn)：6例患者除糖尿病的表現(xiàn)外，還包括以下特點(diǎn)：(1)發(fā)病年齡為中老年，血糖升高后多伴有糖尿病癥狀(口干、多飲、多尿、體重下降)，均在入院前誤診為T2DM，誤診的平均病程為(5.1±1.8)年；(2)入院體格檢查發(fā)現(xiàn)6例患者體型消瘦，平均BMI為(17.3±0.4)kg/m2，例1、例2及例5經(jīng)常伴惡心、腹脹、脂肪瀉、體重下降；例3、例4伴腹脹、脂肪瀉、體重下降；例6有體重下降等胰腺外分泌功能不全表現(xiàn)；(3)6例患者中入院時(shí)有2例為尿酮陽性，1例血酮達(dá)1.4 mmol/L，但均無糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生。6例患者住院期使用胰島素治療時(shí)血糖波動(dòng)幅度均較大，其中2例患者曾出現(xiàn)低血糖，最低血糖<2.5 mmol/L。見表1。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：6例患者入院時(shí)平均隨機(jī)末梢血糖水平為(22.3±3.7)mmol/L，4例患者血糖水平均>16.7 mmol/L，例4、例5尿酮陽性，例4血酮水平為1.4 mmol/L；血?dú)夥治鼋Y(jié)果顯示6例患者均無酸中毒表現(xiàn)；平均HbA1c水平為(11.5±1.9)%；精氨酸刺激試驗(yàn):平均空腹C肽水平為(0.220±0.034)ng/ml、平均2分鐘C肽水平為(0.268±0.044)ng/ml、平均3分鐘C肽水平為(0.306±0.057)ng/ml、平均4分鐘C肽水平為(0.349±0.055)ng/ml、平均5分鐘C肽水平為(0.357±0.053)ng/ml，平均胰島第一時(shí)相分泌指數(shù)(AIR)為(0.107±0.027)ng/ml；IAA、GAD檢查結(jié)果均為陰性；平均TG水平為(4.8±3.4)mmol/L，平均TC水平為(5.7±1.5)mmol/L。見表1。

表1 6例T3cDM患者臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

4.影像學(xué)檢查結(jié)果：6組患者均行胰腺超聲和(或)CT檢查，結(jié)果顯示，例1因長(zhǎng)期酗酒引起反復(fù)酒精性胰腺炎，致胰腺鈣化，胰管擴(kuò)張改變；例2因胰管多發(fā)結(jié)石引起反復(fù)慢性胰腺炎，致胰腺萎縮、纖維鈣化；例3因胰管結(jié)石致胰腺萎縮，呈慢性胰腺炎改變；例4因胰膽管狹窄引起慢性胰腺炎，致胰腺萎縮，形態(tài)不規(guī)則；例5因胰腺鈣化，胰管擴(kuò)張呈慢性胰腺炎改變；例6因胰管多發(fā)結(jié)石引起慢性胰腺炎，致胰腺纖維鈣化。見表2。

表2 6例T3cDM患者胰腺超聲和CT檢查結(jié)果

5.治療過程：6例患者住院期間均使用胰島素泵調(diào)控血糖，在使用胰島素治療期間檢測(cè)血糖波動(dòng)幅度較大，2例患者出現(xiàn)低血糖，且低血糖與高血糖交替出現(xiàn)。6例患者均嚴(yán)格飲食控制，加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)以更精細(xì)地調(diào)整胰島素用量。例5合并右足感染，胰島素用量較其他患者多。出院后例1、例2、例3、例4、例5均采用三餐前谷賴胰島素/門冬胰島素+睡前甘精胰島素皮下注射；例3聯(lián)合口服二甲雙胍0.25 g每日3次的治療方案；例6采用甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍片0.5 g每日3次的治療方案，并定期門診及電話隨訪。例1、例2、例4在隨訪過程中監(jiān)測(cè)到血糖波動(dòng)幅度較大，追問其飲食及用藥情況，例1、例4仍間斷反復(fù)飲酒，未規(guī)律使用胰島素，加上未嚴(yán)格控制飲食，導(dǎo)致血糖波動(dòng)幅度較大；例2反復(fù)腹脹、腹瀉、食欲差等胰腺外分泌功能不全的表現(xiàn)嚴(yán)重，飲食無法嚴(yán)格控制，引起血糖波動(dòng)幅度較大；例3血糖控制較平穩(wěn)；例5未規(guī)律監(jiān)測(cè)血糖，偶有腹脹不適；例6監(jiān)測(cè)血糖水平為4-15mmol/L，波動(dòng)幅度較大。

討 論

1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)將糖尿病分為1型糖尿病(T1DM)、T2DM、其他特殊類型糖尿病(3型)和妊娠糖尿病。而繼發(fā)于胰腺外分泌疾病的糖尿病，稱為T3cDM，又稱為胰源糖尿病[4]。慢性胰腺炎是T3cDM最主要的病因，約占全部T3cDM的75%，其中酒精性胰腺炎和熱帶胰腺炎最容易發(fā)生糖尿病[5]。由于T3cDM臨床癥狀不典型，既往對(duì)其認(rèn)識(shí)不足及胰島外分泌功能篩查方法不成熟，易被誤診或漏診。國(guó)外回顧性研究結(jié)果顯示，T3cDM的正確診斷率僅為51.2%，多數(shù)被誤診為T2DM[5]。本研究6例患者中誤診為T2DM的平均病程為(5.1±1.8)年，發(fā)現(xiàn)胰腺病變的平均時(shí)間為(3.4±1.1)年，在明確胰腺病變前均被誤診為T2DM。目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏T3cDM公認(rèn)統(tǒng)一的診斷和鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)。2013年Ewald等[6]首次提出了胰源性糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要標(biāo)準(zhǔn)(必須符合)：胰腺外分泌功能不全(糞彈性蛋白酶測(cè)定或直接胰腺外分泌功能試驗(yàn)陽性)；存在胰腺組織的影像學(xué)改變(超聲內(nèi)鏡、MRI、CT)；排除T1DM。次要標(biāo)準(zhǔn)：(1)胰多肽分泌不足；(2)腸促胰島素分泌受損；(3)胰島素抵抗；(4)β細(xì)胞功能受損；(5)血清脂溶性維生素A、D、E、K降低。而國(guó)內(nèi)王璐等[7]也提出T3cDM診斷應(yīng)符合以下5項(xiàng)：(1)有相應(yīng)胰腺疾病或胰腺手術(shù)的病史且合并血糖升高；(2)既往無糖尿病病史；(3)胰島細(xì)胞自身免疫抗體陰性；(4)有胰腺外分泌功能缺陷；(5)典型的病理學(xué)表現(xiàn)或影像學(xué)表現(xiàn)明確胰腺病變。但目前國(guó)內(nèi)外尚無明確診斷胰腺外分泌功能不全的檢測(cè)方法，國(guó)內(nèi)大部分醫(yī)院也未常規(guī)開展糞彈性蛋白酶測(cè)定或直接胰腺外分泌功能試驗(yàn)等相關(guān)檢測(cè)，本院也未開展糞彈性蛋白酶測(cè)定等篩查，因而本研究中6例患者無法完全滿足Ewald等[6]提出胰腺源性糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但根據(jù)入選6例患者的BMI、C肽功能及胰腺影像學(xué)病變均符合T3CDM的臨床特點(diǎn)可確診。本研究中的6例患者均在發(fā)現(xiàn)胰腺慢性病變前被誤診為T2DM，數(shù)年后因胰腺炎發(fā)作行胰腺CT檢查才明確胰腺病變。6例患者入院時(shí)均體型消瘦，平均BMI為(17.3±0.4)kg/m2，C肽功能反應(yīng)差，而胰島細(xì)胞抗體為陰性，并伴有程度不等的腹脹、脂肪瀉、體重明顯下降、營(yíng)養(yǎng)不良等胰腺外分泌功能不全表現(xiàn)；腹部超聲和(或)CT檢查結(jié)果明確胰腺病變。結(jié)合病史、臨床特征及相關(guān)檢查結(jié)果，均符合以上T3cDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

T3cDM被列入“特殊類型糖尿病”，其糖尿病的臨床表現(xiàn)往往不典型，且胰島素分泌和代謝特點(diǎn)獨(dú)特，使其臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥和預(yù)后與T1DM、T2DM不同，尤其是發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。這是由于糖尿病和慢性胰腺炎都是胰腺癌的危險(xiǎn)因素，兩者的結(jié)合可能會(huì)進(jìn)一步增加胰腺癌的進(jìn)展[1]。本研究中6例患者糖尿病并發(fā)癥的表現(xiàn)各不相同，對(duì)于T3cDM靶器官并發(fā)癥，由于數(shù)據(jù)稀少，僅一項(xiàng)前瞻性研究糖尿病視網(wǎng)膜病變的結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)為37%，發(fā)生糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)為29%，發(fā)生外周動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)為26%，但由于研究數(shù)據(jù)有限，因此對(duì)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的推斷不可靠，未來研究應(yīng)將吸煙、高血壓、高血脂、肥胖等影響并發(fā)癥的因素與T3cDM同時(shí)進(jìn)行研究[8]。

目前的研究認(rèn)為，由于長(zhǎng)期慢性炎癥、纖維化及鈣化導(dǎo)致胰島細(xì)胞受損，胰島β細(xì)胞數(shù)量和分泌功能下降，胰島素分泌減少，不能滿足機(jī)體的需要而出現(xiàn)糖耐量減低和糖尿?。籔P細(xì)胞分泌胰多肽障礙導(dǎo)致胰源性糖尿病患者出現(xiàn)肝臟胰島素抵抗，而外周胰島素敏感性增加；胰腺病變或切除導(dǎo)致胰島α細(xì)胞破壞，胰高血糖素分泌減少，致使胰源性糖尿病患者在接受糖尿病治療時(shí)易發(fā)生嚴(yán)重而持續(xù)的低血糖；同時(shí)葡萄糖依賴胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽1(GLP-1)分泌減少，致T3cDM患者易出現(xiàn)腹脹、脂肪瀉等消化不良癥狀[9-11]。本研究中6例患者胰腺影像學(xué)檢查結(jié)果提示胰腺慢性炎癥、纖維鈣化、胰腺萎縮等慢性病變，其C肽功能較暴發(fā)性T1DM患者差，但胰島細(xì)胞抗體陰性，均未以糖尿病酮癥酸中毒起病，住院期間使用胰島素泵調(diào)控血糖過程中血糖波動(dòng)幅度大，表現(xiàn)為脆性糖尿病，考慮可能與胰島β細(xì)胞受損致胰島素分泌相對(duì)不足、殘存的胰島素尚足以預(yù)防糖尿病酮癥酸中毒的發(fā)生有關(guān)，這也表明T3cDM的發(fā)生與胰島素絕對(duì)缺乏所導(dǎo)致的T1DM不同，其胰島素水平及儲(chǔ)備功能仍有保留，可能與胰腺疾病發(fā)生發(fā)展的不同時(shí)期胰島細(xì)胞功能也具有相應(yīng)不同的特點(diǎn)有關(guān)[12]。

目前尚缺乏T3cDM治療相關(guān)指南，由于除了糖代謝異常，T3cDM患者還存在胰腺外分泌功能異常導(dǎo)致的胃腸道癥狀和營(yíng)養(yǎng)不良，因此無法完全參照T1DM和T2DM的指南治療。2012年P(guān)ancreas Fest會(huì)議提出T3cDM需制定個(gè)體化治療方案，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、身體狀況、進(jìn)食情況、胰島β細(xì)胞功能及肝腎功能等情況確定最佳治療方案[13]。在本研究的6例患者中，1例胰管結(jié)石患者及1例胰膽管狹窄患者行局部手術(shù)治療。綜合考慮患者一般情況、肝腎功能及胰島功能情況，例1～例5患者出院后采用皮下注射長(zhǎng)效胰島素+三餐前短效胰島素，例3使用胰島素治療期間胰島素抵抗明顯，胰島素用量大，在兼顧胰腺外分泌功能情況下加用小劑量二甲雙胍改善胰島素抵抗，同時(shí)降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)。例6患者采用皮下注射甘精胰島素聯(lián)合口服二甲雙胍片0.5g每日3次控制血糖，并定期門診及電話隨訪。

綜上所述，T3cDM是繼發(fā)于胰腺病變的一種臨床并發(fā)癥，胰島細(xì)胞功能特點(diǎn)可能隨著胰腺病變的程度及時(shí)期的不同而不同。目前其具體的發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床上仍缺乏有效的診斷方法和預(yù)測(cè)指標(biāo)。通過相關(guān)病例分析，對(duì)于長(zhǎng)期飲酒、消瘦、脂肪瀉、營(yíng)養(yǎng)不良伴血糖升高表現(xiàn)的患者應(yīng)考慮T3cDM可能，及早診斷并給予相應(yīng)治療。