局限期小細(xì)胞肺癌放療同步依托泊苷或奈達(dá)鉑增敏化療效果比較

包中會(huì),蔣 義△,張小梅,倪燕俠,姚 嵐,黃 琴,羅 燕,任洪波,楊吉凡,李少林

1.重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院腫瘤科，重慶 400054;2.重慶醫(yī)科大學(xué)腫瘤學(xué)教研室，重慶 400016

小細(xì)胞肺癌(SCLC)是肺癌的一種特殊類型，占肺癌的20%～25%，其惡性程度高、發(fā)展迅速、早期可有轉(zhuǎn)移。根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南，同步放療和化療仍是超T1-2N0M0局限期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。大量臨床研究報(bào)道顯示，化療聯(lián)合胸部放療使SCLC患者的3年生存率增加約5%，且能夠使局限期患者胸腔內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低25%[1-3]。本研究回顧性分析調(diào)強(qiáng)放療期間接受同步依托泊苷與奈達(dá)鉑增敏化療的局限期SCLC患者的臨床療效及不良反應(yīng)情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月至2017年6月接受同步放療和化療的80例局限期SCLC患者作為研究對(duì)象，中位年齡59歲，根據(jù)放療期間同步增敏化療藥物不同分為依托泊苷組(32例)和奈達(dá)鉑組(48例)。兩組患者性別、年齡、病理類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為SCLC；(3)臨床分期為局限期(美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)第7版)；(4)接受同步放療和化療患者；(5)放療采用調(diào)強(qiáng)放療，常規(guī)分割2 Gy/d,5 F/W；(6)同步化療選擇奈達(dá)鉑和依托泊苷;(7)放療結(jié)束后繼續(xù)予依托泊苷和奈達(dá)鉑化療6個(gè)周期。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床分期為T1-2N0M0期患者；(2)放療期間未接受奈達(dá)鉑或依托泊苷治療；(3)放療期間接受EP雙藥聯(lián)合化療；(4)放療劑量未達(dá)根治量56 Gy；(5)放療結(jié)束后未完成6個(gè)周期的EP方案化療；(6)既往有胸部放療史；(7)既往有肺切除手術(shù)史。

表1 兩組患者一般資料比較(n)

1.2放療方案 放療采用體模固定患者,CT模擬機(jī)定位,靶區(qū)勾畫根據(jù)國(guó)際輻射單位和計(jì)量委員會(huì)50號(hào)及62號(hào)報(bào)告,確定原發(fā)腫瘤體積：原發(fā)病灶+轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。肺內(nèi)病變?cè)诜未吧瞎串?縱隔病變?cè)诳v隔窗內(nèi)勾畫。臨床靶體積(CTV):肺部病灶外擴(kuò)0.8 cm，包括陽性淋巴結(jié)所在淋巴結(jié)引流區(qū)。計(jì)劃靶體積(PTV):CTV外放0.5～1.0 cm(根據(jù)病灶部位、擺位誤差、移動(dòng)誤差)。脊髓≤40 Gy，雙肺V20≤30%，V5≤60%,平均肺劑量≤20 Gy，心臟V30≤40%。兩組患者放療劑量相同(GTV 56 Gy/28 F/5+W,PTV 50.4 Gy/28 F/5+W)。均采用調(diào)強(qiáng)放療,直線加速器6MV-X線等中心照射，放療23次后均復(fù)查CT重新制訂放療計(jì)劃。

1.3化療方案 同步化療于放療第1天開始。依托泊苷組予依托泊苷膠囊100 mg治療(第1～10天和第21～30天口服)，奈達(dá)鉑組予奈達(dá)鉑30 mg/m2治療(第1天靜脈滴注，1次/周)。放療結(jié)束2周后均接受依托泊苷75 mg/m2治療(第1～5天靜脈滴注)+奈達(dá)鉑75 mg/m2(第1天靜脈滴注)治療，21 d為1個(gè)周期，共6個(gè)周期。給予5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑預(yù)防胃腸道反應(yīng)；出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制者，給予粒細(xì)胞集落刺激因子及中藥治療；出現(xiàn)Ⅱ級(jí)以上的放射性肺炎、放射性食管炎時(shí)給予激素、止咳、補(bǔ)液治療。

1.4療效評(píng)價(jià)、毒副作用評(píng)定和隨訪 治療療效按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1版)，所有目標(biāo)病灶完全消失至少維持4周為完全緩解(CR)；基線病灶最大徑之和至少減少30%至少維持4周為部分緩解(PR)；基線病灶最大徑之和至少增加20%(且絕對(duì)值增加5 mm)或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展(PD)；基線病灶最大徑之和有減少但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD為穩(wěn)定(SD)。生存期以治療開始第1天至死亡或末次隨訪時(shí)間計(jì)算。化療毒性按WHO抗癌藥物毒副作用分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。按照美國(guó)腫瘤放療治療協(xié)作組織(RTOG)早期放射反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、RTOG和歐州腫瘤放療協(xié)作組織晚期放射損傷分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分別評(píng)價(jià)早期和晚期放射反應(yīng)。治療結(jié)束后1個(gè)月隨訪，之后每3個(gè)月隨訪患者臨床癥狀，完善實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物等)及胸腹部CT、頭顱MRI等評(píng)估療效?？傆行?ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率及生存期，差異顯著性采用Log rank檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1療效分析

2.1.1兩組患者近期療效比較 放療和化療結(jié)束后1個(gè)月評(píng)價(jià)近期療效。依托泊苷組CR19例，PR8例，ORR為84.4%，奈達(dá)鉑組CR 29例，PR 14例，ORR為89.6%，兩組患者ORR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.48，P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者近期療效比較(n)

2.1.2兩組患者遠(yuǎn)期療效比較 依托泊苷組和奈達(dá)鉑組患者1年生存率分別為84.4%(27/32)、87.5%(42/48)，2年生存率分別為62.5%(20/32)、64.6%(31/48)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.16、0.04，P>0.05)。依托泊苷組和奈達(dá)鉑組患者中位生存期分別為27.9、28.7個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2兩組患者毒副反應(yīng)比較 兩組患者毒副反應(yīng)均以胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎為主。因SCLC發(fā)生縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較為常見，加上同步放療和化療，兩組患者均有放射性肺炎及放射性食管炎發(fā)生，經(jīng)抗炎、抗水腫、止咳及補(bǔ)液處理后均能堅(jiān)持治療。依托泊苷組和奈達(dá)鉑組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率分別為59.4%、64.6%，骨髓抑制發(fā)生率分別為78.1%、83.3%，放射性食管炎發(fā)生率分別為68.8%、66.7%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.22、0.34、0.04，P>0.05)；依托泊苷組患者放射性肺炎發(fā)生率為34.4%，明顯高于奈達(dá)鉑組的14.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.31，P<0.05)。依托泊苷組和奈達(dá)鉑組患者Ⅱ級(jí)以上放射性肺炎發(fā)生率分別為18.8%、4.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.89，P<0.05)。兩組患者均無明顯心臟毒性及肝腎功能異常，無治療相關(guān)性死亡發(fā)生。見表3。

表3 兩組患者毒副反應(yīng)比較(n)

3 討 論

SCLC惡性程度高，生長(zhǎng)快，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，對(duì)化療敏感，化療可以獲得40%～68%的完全緩解率，依托泊苷和鉑類仍是標(biāo)準(zhǔn)一線化療用藥[1-2]，但預(yù)后仍較差 。大量臨床研究結(jié)果顯示，胸部照射能夠提高局部控制率和生存率，根據(jù)NCCN指南，同步放療和化療+鞏固化療仍是局限期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[3-6]。同步放療和化療的主要生物學(xué)基礎(chǔ)有：相互作用有空間、時(shí)相、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的協(xié)同作用，能作用于不同細(xì)胞周期時(shí)相，增加腫瘤細(xì)胞再氧合，抑制放射性損傷的修復(fù)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡等。同步放療和化療在提高治療療效的同時(shí)毒副反應(yīng)也明顯增加[7]，主要是放射性肺炎、放射性食管炎和骨髓抑制。而重度放射性肺炎可導(dǎo)致其治療效果不佳，且嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量?；熕幬镎T導(dǎo)的肺損傷也是急性肺部疾病的一個(gè)常見原因。

鉑類作為SCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物，順鉑為第1代鉑類藥物，胃腸道反應(yīng)及耳毒性大，使用時(shí)需要水化，患者耐受性差。卡鉑和奈達(dá)鉑均為第2代鉑類藥物，通過抑制DNA復(fù)制而發(fā)揮抗腫瘤作用?？ㄣK和順鉑具有相同的載體基團(tuán)，與順鉑有交叉耐藥。奈達(dá)鉑結(jié)合的堿基位點(diǎn)與順鉑相同，但其水溶性比順鉑高10倍，且與其他鉑類藥物之間無交叉耐藥[8]。洛鉑為第3代鉑類藥物，其費(fèi)用昂貴，由于重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院處于城鄉(xiāng)結(jié)合部，患者經(jīng)濟(jì)條件相對(duì)較差，因此，本研究SCLC患者主要選用奈達(dá)鉑治療。既往研究顯示，奈達(dá)鉑和EP在多種實(shí)體瘤中客觀有效率相當(dāng)，并具有放射增敏作用[9-10]。最近發(fā)表的1項(xiàng)非劣效隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究在Ⅱ～ⅣB期鼻咽癌患者中證實(shí)，奈達(dá)鉑同步放療療效確切，不良反應(yīng)少，患者具有更好的生活質(zhì)量[11]。每周給藥1次，加上同時(shí)使用5-HT3受體拮抗劑，減輕了患者惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，使患者能夠耐受同步放療和化療，并順利完成整個(gè)治療過程。

依托泊苷為鬼臼脂的半合成衍生物，屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，其主要作用機(jī)制是損傷DNA鏈，干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的DNA斷裂修復(fù)作用，是治療SCLC的一線藥物之一。由于依托泊苷本身有肺損傷毒性，加上依托泊苷膠囊口服吸收后主要分布于膽汁、腹水、尿液、胸腔積液和肺組織中，容易加重肺損傷。因此，在同步放療過程中合理選用化療藥物就顯得尤為重要。

本研究采用調(diào)強(qiáng)放療期間分別同步靜脈滴注奈達(dá)鉑和口服依托泊苷膠囊治療局限期SCLC，結(jié)果顯示，兩組患者主要毒副反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、放射性肺炎和放射性食管炎，但均無Ⅲ級(jí)及以上放射性肺炎和食管炎發(fā)生，無治療相關(guān)性死亡發(fā)生。1項(xiàng)納入35例患者的前瞻性Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，胸部放療聯(lián)合奈達(dá)鉑聯(lián)合伊立替康用于局部晚期非SCLC，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，未見Ⅲ級(jí)及以上肺損傷及食管炎，不良反應(yīng)可耐受[12-15]，這與本研究結(jié)果一致。

兩組患者治療有效率、1年生存率和2年生存率均相當(dāng)，但依托泊苷組放射性肺炎及Ⅱ級(jí)放射性肺炎發(fā)生率均明顯高于奈達(dá)鉑組，考慮與依托泊苷口服吸收后部分藥物分布于肺組織中導(dǎo)致的肺毒性，加上同步放療進(jìn)一步加重肺損傷有關(guān)。

綜上所述，調(diào)強(qiáng)放療期間同步依托泊苷膠囊增敏化療局限期SCLC雖然療效與奈達(dá)鉑相當(dāng)，口服給藥，患者容易接受，但放射性肺炎特別是Ⅱ級(jí)放射性肺炎發(fā)生率明顯高于奈達(dá)鉑組，在同步放療增敏化療中需謹(jǐn)慎選用。