兒童COVID-19臨床特征的Meta分析*

朱潔云，龐杰龍，鐘枝梅，吉 攀，李紅園，張劍鋒

廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科，廣西南寧 530007

2019新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)在全球暴發(fā)流行，全球每日新增確診病例仍處于快速增長趨勢[1]。隨著COVID-19確診病例的增多，兒童感染例數(shù)也呈上升趨勢。中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《關(guān)于做好兒童和孕產(chǎn)婦新型冠狀病毒感染的肺炎疫情防控工作的通知》[2]明確指出，兒童也是SARS-CoV-2 的高危易感人群。因此，了解兒童COVID-19患者的臨床特征，對兒童感染者的早期識別和有效救治有重大意義。但是，目前與兒童COVID-19相關(guān)的臨床研究較少，且多數(shù)已發(fā)表的兒童COVID-19患者的研究樣本量較少[3-5]。因此，本研究通過Meta分析，系統(tǒng)分析兒童COVID-19患者的臨床特征，為疫情的預(yù)防控制和兒童COVID-19患者的臨床救治提供參考。

1 資料與方法

1.1檢索策略 采用計算機檢索PubMed、Scopus、Web of Science、EMbase和中國知網(wǎng)、萬方和維普等數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞：2019-nCoV、COVID-19、SARS-CoV-2、新型冠狀病毒、兒童、患兒；英文檢索詞：Coronavirus、2019-nCoV、COVID-19、SARS-CoV-2、children。采用數(shù)據(jù)庫檢索和手工檢索，并追溯納入的參考文獻(xiàn)，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，并且根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點進行調(diào)整。檢索時間為2020年1月1日至2020年5月8日。

1.2文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隊列研究、病例對照研究和病例分析；(2)研究對象：年齡<18歲的 COVID-19患者，全部符合中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳制定的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版修正版)》[6]中COVID-19 確診病例診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)觀察指標(biāo)：性別分布、臨床癥狀(包括發(fā)熱、干咳、乏力、頭痛、腹瀉、腹痛、胸悶/氣促、惡心嘔吐、咽痛、鼻塞流涕、無癥狀等)、實驗室檢查指標(biāo)[包括白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、淋巴細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)等]異常情況。

1.2.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)文獻(xiàn)；(2)僅有患病率、病死率等，無與本研究觀察指標(biāo)相關(guān)的流行病學(xué)分析；(3)短篇病例報道及樣本量<10例；(4)分析數(shù)據(jù)不全或缺失，無法獲得完整數(shù)據(jù)及全文的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2位研究員根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分別獨立檢索并篩選文獻(xiàn)、收集數(shù)據(jù)并交叉核對，如有分歧及不確定的相關(guān)納入資料則與第3位研究員協(xié)商解決。資料包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量、研究類型、年齡、隨訪時間、臨床癥狀等觀察指標(biāo)及文獻(xiàn)質(zhì)量評分的相關(guān)要素。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價 本研究是病例系列研究，采用英國國立臨床優(yōu)化研究所(NICE)的推薦意見評估文獻(xiàn)質(zhì)量[7]。共8個條目，每個條目計1分，滿分為8分，總分≥4分為高質(zhì)量研究。由2位研究員獨立進行質(zhì)量評價，并交叉核對結(jié)果。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理 采用Stata12.0軟件進行Meta分析。首先對原始率(r)進行雙反正弦轉(zhuǎn)換使其符合正態(tài)分布，再對轉(zhuǎn)換率(tr)進行Meta分析，最后通過公式計算最后的率(R)，R=〔sin(tr/2)〕2，對結(jié)果進行轉(zhuǎn)換，得出R及95%CI。各文獻(xiàn)間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(檢驗水準(zhǔn)為α=0.1)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。當(dāng)I2≤50%、P≥0.1時，表明各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；當(dāng)I2>50%、P<0.1時，表明各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用敏感性分析以檢查異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性后采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。繪制漏斗圖，結(jié)合Egger′s和Begg′s檢驗評估發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果 初檢檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 232篇，經(jīng)逐層篩選后最終納入18篇文獻(xiàn)[3-5,8-22]，共952例COVID-19患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價 共納入18篇文獻(xiàn)[3-5,8-22]，其中11篇為英文文獻(xiàn)[5,13-22]，7篇為中文文獻(xiàn)[3,4,8-12]。納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評分為6～8分，均為高質(zhì)量研究(≥4分)。所有研究均為回顧性研究。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖2 兒童COVID-19患者男性占比森林圖

2.3Meta分析

2.3.1性別分布 17篇文獻(xiàn)[3-5,8-21]報道了兒童COVID-19患者的性別分布情況，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=35.2%)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兒童COVID-19患者中男性占56.3%，95%CI：52.6%～59.9%，見圖2。

2.3.2各個臨床癥狀發(fā)生率 兒童COVID-19患者最常見的癥狀為發(fā)熱，占51.2%，95%CI：43.7%～58.7%，以及干咳占43.8%，95%CI：37.6%～50.1%；少數(shù)患者出現(xiàn)咽痛(16.2%)、頭痛(11.5%)、腹瀉(9.5%)、乏力(9.4%)、鼻塞流涕(8.4%)、惡心嘔吐(7.7%)和腹痛(6.1%)；無臨床癥狀的患者占31.4%，95%CI：17.2%～47.6%。見表2。

表2 COVID-19患者不同臨床癥狀Meta分析結(jié)果

2.3.3實驗室檢查指標(biāo) 多數(shù)兒童COVID-19患者WBC正常，占72.6%，95%CI：66.9%～77.9%，部分患者出現(xiàn)WBC降低，占20.5%，95%CI：16.3%～25.0%，少數(shù)患者淋巴細(xì)胞降低，占15.5%，95%CI：9.8%～22.3%，CRP水平升高占14.5%，95%CI：6.3%～25.3%。見表3。

表3 兒童COVID-19患者實驗室檢查指標(biāo)Meta分析結(jié)果

2.4敏感性分析 對異質(zhì)性較大(I2>50%)的各項指標(biāo)進行敏感性分析，依次剔除每項研究后重新合并統(tǒng)計量，結(jié)果均未發(fā)生方向性改變，見圖3。

圖3 兒童COVID-19患者發(fā)熱發(fā)生率敏感性分析

2.5發(fā)表性偏倚分析 以兒童COVID-19患者發(fā)熱發(fā)生率的標(biāo)準(zhǔn)誤為橫坐標(biāo)，發(fā)熱的發(fā)生率為縱坐標(biāo)，繪制倒置漏斗圖見圖4。結(jié)果顯示，各研究左右分布對稱，Egger′s和Begg′s檢驗的P值分別為0.685、0.482，提示無文獻(xiàn)發(fā)表性偏倚。

注：tr為原始率進行雙反正弦轉(zhuǎn)換后得出的轉(zhuǎn)換率；s.e.trda2為tr的標(biāo)準(zhǔn)誤。圖4 納入研究發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討 論

雖然初期報道的COVID-19確診病例以中老年為主，但是隨著疫情的急速發(fā)展，家庭聚集性發(fā)病不斷增多，兒童感染的人數(shù)亦逐漸增多。根據(jù)美國CDC的數(shù)據(jù)，截至4月2日，美國的確診病例中有22%為兒童[22]。但先前的研究多為基于成人的數(shù)據(jù)，目前仍缺乏大樣本的與兒童COVID-19相關(guān)的臨床研究，而Meta分析能夠增加檢驗效能，定量估計研究效應(yīng)的平均水平，得出更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究采用Meta分析方法，對納入的952例兒童COVID-19患者進行系統(tǒng)分析，結(jié)果顯示，兒童COVID-19患者最常見的癥狀是發(fā)熱(51.2%)和干咳(43.8%)。既往的研究結(jié)果表明，成人COVID-19患者最常見的癥狀也是發(fā)熱和咳嗽[23-25]，但兒童發(fā)熱和咳嗽發(fā)生率均較成人低，胸悶、呼吸困難等嚴(yán)重癥狀也較成人少見[23-25]。原因可能是因為兒童COVID-19患者多為輕型和普通型，或無癥狀感染者，故臨床癥狀較少；亦不排除因患兒年齡小，尚不懂表達(dá)不適主訴，導(dǎo)致就診時記錄的癥狀較少。值得注意的是，少數(shù)兒童COVID-19患者也出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉和鼻塞流涕等非特異性癥狀。因此，對于有流行病學(xué)史的患兒，發(fā)熱門診的醫(yī)生應(yīng)高度重視非呼吸系統(tǒng)癥狀的識別。

本研究還發(fā)現(xiàn)，兒童COVID-19患者中無癥狀感染者占31.4%。馬耀玲等[10]的研究中兒童無癥狀感染者甚至高達(dá)53.0%。中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會制定的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[26]指出，無癥狀感染者也可能成為傳染源。因兒童中無癥狀感染者多，且有癥狀的兒童患者癥狀也相對成人較輕，均為非特異性癥狀，這些均增加了早期識別出兒童感染者的難度；且目前各地正有序復(fù)學(xué)、復(fù)課，若學(xué)生中有無癥狀感染者，將導(dǎo)致聚集性發(fā)病，對疫情預(yù)防和控制極為不利。因此，每個學(xué)生復(fù)學(xué)前均應(yīng)嚴(yán)格居家隔離14 d，回校途中做好個人防護等。對于戶籍為湖北等高風(fēng)險地區(qū)的學(xué)生，復(fù)學(xué)前可完善SARS-CoV-2核酸檢測，排除隱性感染，防止隱匿性傳染源在學(xué)校聚集。

既往研究表明，成人COVID-19患者多數(shù)出現(xiàn)淋巴細(xì)胞計數(shù)降低[23-25]，但本研究中只有少部分患兒出現(xiàn)淋巴細(xì)胞降低(15.5%)。可能是因為兒童患者癥狀較輕，免疫功能受損不嚴(yán)重，且6歲以下兒童外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)高于成人[4]，故兒童COVID-19患者外周血中淋巴細(xì)胞降低不明顯。此外，兒童COVID-19患者其余實驗室指標(biāo)異常率也較低，且均無特異性，不能為診斷提供有力支持[8]。因此，在日常預(yù)防和控制工作中，應(yīng)詳細(xì)詢問流行病學(xué)史，家族聚集性發(fā)病情況等，對于有SARS-CoV-2感染接觸史的患兒應(yīng)完善SARS-CoV-2核酸檢測，早期篩查出兒童無癥狀感染者，從而最大限度地控制COVID-19的傳播[10]。

本研究的局限性：(1)納入的研究多為小樣本研究，檢驗效能可能不足；(2)多數(shù)研究未明確患者的納入標(biāo)準(zhǔn)、患者的病程、病情輕重程度不一致等，可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性；(3)納入研究均為回顧性研究，無法控制混雜因素的影響；(4)納入研究地區(qū)覆蓋面相對狹窄，這些因素都影響結(jié)果的準(zhǔn)確性和適用性，對結(jié)果的解釋要保持謹(jǐn)慎態(tài)度。

綜上所述，兒童COVID-19患者最常見的癥狀為發(fā)熱和干咳，少數(shù)患者出現(xiàn)頭痛、咽痛、乏力、鼻塞流涕、惡心嘔吐和腹瀉，部分患者無任何臨床癥狀。另外，多數(shù)患者WBC正?；蚪档?，僅少數(shù)患者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞降低和CRP水平升高。受納入研究質(zhì)量的影響，上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的研究予以證實。