三維腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合醋酸亮丙瑞林治療盆腔深部浸潤(rùn)型子宮內(nèi)膜異位癥療效觀察*

（四川省彭州市人民醫(yī)院，四川 成都 611930）

子宮內(nèi)膜異位癥（EMT）是由于子宮內(nèi)膜組織生長(zhǎng)在卵巢、盆腔等子宮腔以外部位而引發(fā)的婦科疾病，多發(fā)于育齡期女性，隨著生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的變化，EMT的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者身心健康[1]。根據(jù)病灶部位、臨床表現(xiàn)和預(yù)后處理的差異可分為3種類(lèi)型，即腹膜型、卵巢型與深部浸潤(rùn)型[2]。深部浸潤(rùn)型EMT（DIE）較常見(jiàn)，病灶浸潤(rùn)深度在5 mm及以上。DIE癥狀一般相對(duì)較重，治療難度較大，一旦處理不當(dāng)，發(fā)生并發(fā)癥及復(fù)發(fā)的概率均較高，易累及其他組織器官，如腸道、輸尿管、膀胱等，臨床表現(xiàn)為盆骨慢性疼痛、痛經(jīng)、性交痛、肛門(mén)墜脹等較嚴(yán)重癥狀，影響生存質(zhì)量[3]。目前，三維（3D）腹腔鏡手術(shù)是治療DIE的主要方法，相較于傳統(tǒng)的二維（2D）腹腔鏡手術(shù)，具有手術(shù)視野的立體感和手術(shù)操作的縱深感，可彌補(bǔ)傳統(tǒng)腹腔鏡的不足[4]，但不能根除小病灶，術(shù)后易復(fù)發(fā)，故術(shù)后需輔助藥物治療，以降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[5]。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）可下調(diào)垂體分泌促性腺激素，降低性激素水平，使殘存的病灶萎縮，降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且可促進(jìn)恢復(fù)排卵[6]。本研究中探討了3D腹腔鏡聯(lián)用GnRH-a治療DIE的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)超聲或盆腔磁共振成像（MRI）檢查確診，且經(jīng)術(shù)后病理檢查證實(shí)；年齡22～45歲；經(jīng)期規(guī)律。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者自愿參本研究，并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前6個(gè)月內(nèi)采用激素治療；內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。痪癞惓?；心、肝、腎功能不全；惡性腫瘤；免疫系統(tǒng)疾?。辉袐D；臨床資料不全。

病例選擇與分組：選取我院2015年7月至2018年7月收治的行3D腹腔鏡手術(shù)患者110例，分為觀察組和對(duì)照組，各55例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=55）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=55）

1.2 方法

術(shù)前，嚴(yán)格檢查兩組患者陰道的清潔度，于術(shù)前3d開(kāi)始陰道準(zhǔn)備，術(shù)前1d以磷酸鹽緩沖液45mL沖洗腸道清潔。

對(duì)照組患者使用3D腹腔鏡手術(shù)+孕三烯酮治療?；颊呷⊥胃哳^低截石位，行氣管插管全麻，麻醉成功后，常規(guī)鋪巾消毒，在臍孔上方1 cm處做1穿刺孔并置入腹腔鏡，分別在下腹做2，3，4穿刺點(diǎn)；置入0.5 cm套管針，建立CO2氣腹并維持氣腹壓在12～14 mmHg。手術(shù)嚴(yán)格保證無(wú)菌操作，使用3D腹腔鏡全面探查盆腔情況，鏡下行盆腔粘連松解，游離出雙側(cè)輸尿管。如遇腸管粘連直腸陷凹封閉者，必要時(shí)需經(jīng)陰道置入紗布球頂起陰道后穹窿，使陰道后穹窿保持一定張力，于直腸陰道間隙進(jìn)行分離，顯露被病灶侵犯的封閉子宮直腸陷凹，恢復(fù)腸管及子宮、附件至正常解剖部位，根據(jù)組織外觀、質(zhì)地及血運(yùn)情況判斷病變組織，逐步切除DIE病灶（較正常組織質(zhì)地硬、增厚且彈性較低，病灶部位粘連、攣縮），切除后，周?chē)M織血運(yùn)豐富，盆腔解剖結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常。累及直腸陰道膈病灶者，可同時(shí)切除受累局部組織，之后在腹腔鏡監(jiān)視下對(duì)陰道后穹隆用2-0號(hào)可吸收線行間斷或連續(xù)縫合；合并卵巢巧克力囊腫者，同時(shí)行巧克力囊腫剝除或卵巢切除術(shù)，卵巢用2-0號(hào)可吸收線縫合成型；合并子宮腺肌癥且無(wú)生育要求者，同時(shí)行全子宮切除術(shù)。術(shù)中徹底清洗盆腔與腹腔，同時(shí)將切除的病灶組織送檢，并使用強(qiáng)生Interceed防粘連膜覆蓋創(chuàng)面，術(shù)后用抗生素防感染。術(shù)后經(jīng)期第1天口服孕三烯酮膠囊（商品名言昌，華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980020，規(guī)格為每粒 2.5 mg），每次 2.5 mg，每周服用2次，共連續(xù)服藥6個(gè)月。

觀察組患者使用3D腹腔鏡手術(shù)+GnRH-a治療。3D腹腔鏡手術(shù)方法同對(duì)照組，術(shù)后經(jīng)期第1天皮下注射醋酸亮丙瑞林微球（商品名貝依，上海麗珠制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20093852，規(guī)格為每支3.75 mg），每次3.75 mg，每4周注射1次，共連續(xù)用藥6個(gè)月。

患者用藥期間每月復(fù)診1次，停藥后3個(gè)月復(fù)診1次，連續(xù)隨訪12個(gè)月。術(shù)后均按時(shí)復(fù)診，無(wú)失訪患者。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：分別于術(shù)前、術(shù)后6個(gè)月取患者空腹靜脈血各5 mL，分離得血清。使用自動(dòng)化學(xué)免疫發(fā)光儀檢測(cè)性激素指標(biāo)，包括雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）；采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)氧化應(yīng)激指標(biāo)[包括超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）]和腫瘤相關(guān)指標(biāo)[包括骨橋蛋白（OPN）、基質(zhì)金屬蛋白酶 9（MMP-9）、金屬蛋白酶組織抑制物（TIMP-1）]，并計(jì)算 MMP-9/TIMP-1。

療效判定[7]：治愈，腹痛、性交痛、痛經(jīng)等癥狀完全消失，盆腔無(wú)包塊；有效，上述臨床癥狀明顯改善，盆腔無(wú)包塊；無(wú)效，上述臨床癥狀無(wú)改善甚至加重，盆腔未見(jiàn)明顯包塊?？傆行?治愈+有效。術(shù)后6個(gè)月，以視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估疼痛（包括痛經(jīng)、性交痛、盆腔痛等）緩解情況，VAS評(píng)分較術(shù)前降低大于50%為有效；反之為無(wú)效[8]。

安全性：記錄用藥6個(gè)月期間患者出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)（包括盜汗、潮熱、陰道干澀、體質(zhì)量增加等）發(fā)生情況；隨訪12個(gè)月內(nèi)患者復(fù)發(fā)（指術(shù)后6個(gè)月再次出現(xiàn)周期性腹痛、痛經(jīng)等癥狀，經(jīng)影像學(xué)檢查盆腔有包塊）及妊娠情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表6。用藥6個(gè)月期間，觀察組患者中出現(xiàn)盜汗1例、潮熱3例、陰道干澀1例；對(duì)照組患者中出現(xiàn)盜汗1例、潮熱2例、陰道干澀3例，體質(zhì)量增加1例。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為9.09%和12.73%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.374，P ＞ 0.05），且不良反應(yīng)均在用藥結(jié)束后逐漸緩解。隨訪12個(gè)月期間，觀察組復(fù)發(fā)率為 3.64%（2/55），對(duì)照組復(fù)發(fā)率為14.55%（8/55），兩組對(duì)比差異顯著（χ2=3.960，P＜0.05）；研究組患者成功妊娠率為76.36%（42/55），對(duì)照組為 56.36% （31/55），兩組對(duì)比差異顯著（χ2=4.928，P ＜0.05）。

3 討論

腹腔鏡手術(shù)是治療DIE的有效手段，創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快，可最大限度清除病灶。但常規(guī)2D腹腔鏡下進(jìn)行手術(shù)時(shí)易出現(xiàn)出血及膀胱、輸尿管等損傷，而使用3D腹腔鏡解剖更清晰，尤其是血管、輸尿管等精細(xì)結(jié)構(gòu)層次更分明，呈現(xiàn)自然狀態(tài)下的三維關(guān)系，明顯降低了解剖難度，能幫助手術(shù)醫(yī)師快速準(zhǔn)確識(shí)別組織，減少損傷及出血，縮短手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，且不增加手術(shù)費(fèi)。但DIE是一種激素依賴(lài)性疾病，術(shù)后的激素水平及殘余病灶使其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[9]。為了降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后采用藥物輔助治療，如避孕藥、孕三烯酮、GnRH-a等，以促進(jìn)殘余病灶萎縮[10]。孕三烯酮通過(guò)抑制孕激素分泌而影響子宮內(nèi)膜受體活性，促進(jìn)病灶細(xì)胞萎縮，也能抑制垂體釋放促性腺激素，誘導(dǎo)異位內(nèi)膜細(xì)胞凋亡，同時(shí)也會(huì)影響生育功能[11]。GnRH-a與受體的親和力是天然GnRH的100～200倍，對(duì)肽酶分解的敏感性降低，其對(duì)垂體具有雙相調(diào)節(jié)作用，通過(guò)抑制卵巢分泌性激素，使患者出現(xiàn)暫時(shí)性假絕經(jīng)狀態(tài)，降低殘存異位細(xì)胞的活性，導(dǎo)致病灶萎縮退化，促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞凋亡，并抑制其增殖；同時(shí)，GnRH-a可抑制白細(xì)胞介素 8（IL-8）、腫瘤壞死因子 -α（TNF- α）等炎性因子的分泌，促進(jìn)輔助性T細(xì)胞1的分裂增殖，提高患者免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)異位內(nèi)膜細(xì)胞的殺傷作用[12]。本研究中，觀察組患者術(shù)后6個(gè)月的總有效及激素水平的改善程度均優(yōu)于對(duì)照組。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=55]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%），n=55]

表3 兩組患者內(nèi)分泌功能比較（±s，n=55）Tab.3 Comparison of endocrine function between the two groups（±s，n=55）

表3 兩組患者內(nèi)分泌功能比較（±s，n=55）Tab.3 Comparison of endocrine function between the two groups（±s，n=55）

注：與本組術(shù)前比較，*P＜0.05。表5和表6同。Note：Compared with those before surgery，*P ＜ 0.05，as well as Tab.5 and Tab.6.

組別E2（ng/L） FSH（U/L） LH（U/L）術(shù)前 術(shù)后6個(gè)月 術(shù)前 術(shù)后6個(gè)月 術(shù)前 術(shù)后6個(gè)月觀察組對(duì)照組t值P 189.64±20.52 187.61±20.49 0.519＞0.05 102.32±10.58*110.01±11.24*3.695＜0.05 8.76±2.29 8.69±2.24 0.162＞0.05 3.08±1.19*4.56±1.58*5.549＜0.05 12.82±3.51 12.75±3.46 0.105＞0.05 4.64±1.59*6.87±2.32*5.880＜0.05

表4 兩組患者疼痛緩解情況比較Tab.4 Comparison of pain relief between the two groups

表5 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較（±s，n=55）Tab.5 Comparison of oxidative stress indexes levels between the two groups（±s，n=55）

表5 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較（±s，n=55）Tab.5 Comparison of oxidative stress indexes levels between the two groups（±s，n=55）

SOD（U/mL） MDA（mmol/mL） ROS（ng/mL） GSH-Px（U/L）組別觀察組對(duì)照組t值P術(shù)前105.83±21.33 106.18±22.07 0.085＞0.05術(shù)后6個(gè)月127.43±25.06*116.78±23.64*2.292＜0.05術(shù)前3.17±1.15 3.15±1.11 0.044＞0.05術(shù)后6個(gè)月2.11±0.98*2.57±1.05*2.375＜0.05術(shù)前6.09±1.36 6.03±1.32 0.235＞0.05術(shù)后6個(gè)月3.89±1.12*4.76±1.26*3.827＜0.05術(shù)前117.35±40.05 115.29±39.93 0.270＞0.05術(shù)后6個(gè)月139.44±30.25*126.32±30.04*2.282＜0.05

表6 兩組患者腫瘤相關(guān)指標(biāo)水平比較（±s，n=55）Tab.6 Comparison of tumor-related indexes levels between the two groups（±s，n=55）

表6 兩組患者腫瘤相關(guān)指標(biāo)水平比較（±s，n=55）Tab.6 Comparison of tumor-related indexes levels between the two groups（±s，n=55）

組別OPN（ng/mL） MMP-9（pg/mL） TIMP-1（pg/mL） MMP-9/TIMP-1觀察組對(duì)照組t值P術(shù)前20.84±6.75 20.61±6.67 0.180＞0.05術(shù)后6個(gè)月10.21±3.29*14.85±4.16*6.488＜0.05術(shù)前298.36±35.42 303.78±37.47 0.780＞0.05術(shù)后6個(gè)月152.43±22.16*213.15±29.77*12.134＜0.05術(shù)前189.64±25.34 193.59±27.45 0.784＞0.05術(shù)后6個(gè)月142.21±18.84*163.45±20.37*5.677＜0.05術(shù)前1.69±0.38 1.71±0.42 0.262＞0.05術(shù)后6個(gè)月0.98±0.31*1.44±0.35*7.296＜0.05

EMT的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)關(guān)系緊密，患者內(nèi)膜細(xì)胞中的氧化酶與抗氧化酶的表達(dá)異常，機(jī)體氧化與抗氧化狀態(tài)失衡，會(huì)引起ROS堆積，使體內(nèi)組織器官受損。腹腔鏡手術(shù)過(guò)程中因人工氣腹、過(guò)氧化損傷，易引起再灌注損傷及缺血等，造成體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化及自由基增多而損害器官組織[13]。本研究中，觀察組患者氧化應(yīng)激水平改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，表明觀察組治療方案調(diào)節(jié)患者氧化應(yīng)激狀態(tài)更佳。具體作用機(jī)制尚不清楚，可能與GnRH-a可改善體內(nèi)性激素水平，促進(jìn)子宮內(nèi)膜恢復(fù)，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)的調(diào)節(jié)有關(guān)。

DIE具有與惡性腫瘤類(lèi)似的生物學(xué)特征，表現(xiàn)為浸潤(rùn)、侵襲、凋亡細(xì)胞數(shù)量減少等。研究顯示，OPN，MMP-9，TIMP-1等腫瘤相關(guān)因子對(duì)EMT發(fā)病起重要作用[14]。OPN是一種磷酸化糖蛋白，可促進(jìn)腫瘤血管形成及惡化，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡；OPN介導(dǎo)的黏附作用，促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞黏附并清洗盆腔內(nèi)組織器官與周?chē)M織，導(dǎo)致異位病灶形成，且可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的分泌，并促進(jìn)MMPs參與EMT的生物種植[15]。MMP-9可降解基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)，生成血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）而參與腫瘤血管的形成；TIMP-1為MMP-9的抑制劑。兩者共同維持細(xì)胞外基質(zhì)重建及分解動(dòng)態(tài)平衡，正常生理狀態(tài)下，MMP-9/TIMP-1比值趨近于1，MMP-9和TIMP-1比例失衡后易導(dǎo)致子功內(nèi)膜異位生長(zhǎng)[16]。本研究中，觀察組患者術(shù)后6個(gè)月的OPN，MMP-9，TIMP-1水平均顯著低于對(duì)照組，表明觀察組用藥方案更有助于抑制腫瘤相關(guān)因子。GnRH-a可干預(yù)垂體釋放GnRH，抑制雌激素分泌，促進(jìn)病灶萎縮、壞死；也可抑制機(jī)體VEGF的分泌，阻斷異位內(nèi)膜細(xì)胞增殖的同時(shí)促進(jìn)其凋亡，同時(shí)也可競(jìng)爭(zhēng)性與促性腺激素受體激活相關(guān)激酶和信號(hào)通道而影響細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)[17]。

DIE患者常伴痛經(jīng)、盆腔痛等癥狀，影響患者生活質(zhì)量。本研究中，觀察組患者痛經(jīng)及盆腔痛緩解率均顯著高于對(duì)照組，表明GnRH-a緩解疼痛的效果更佳，與GnRH-a可降低激素水平，促進(jìn)異位內(nèi)膜萎縮、退化有關(guān)；而兩組患者性交痛緩解率對(duì)比無(wú)差異，可能與性交痛患者數(shù)量較少有關(guān)。另外，用藥期間兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，表明GnRH-a的安全性較高。且隨訪期間觀察組患者復(fù)發(fā)率、妊娠率均顯著優(yōu)于對(duì)照組，表明GnRH-a可降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高妊娠率。但這僅為近期結(jié)果，長(zhǎng)期療效仍需進(jìn)一步觀察。

綜上所述，3D腹腔鏡聯(lián)合GnRH-a治療DIE療效顯著，可改善患者的內(nèi)分泌功能及氧化應(yīng)激狀態(tài)，抑制腫瘤相關(guān)因子，緩解疼痛，減少術(shù)后復(fù)發(fā)，提高妊娠率，且安全性較高，有較好臨床應(yīng)用價(jià)值。