滋腎育胎丸聯(lián)合曲普瑞林對(duì)體外受精-胚胎移植患者妊娠結(jié)局的影響*

（河北生殖婦產(chǎn)醫(yī)院，河北 石家莊 050000）

不孕不育癥的發(fā)生原因主要有排卵障礙、精液異常、輸卵管異常、子宮內(nèi)膜異位等[1]。隨著輔助生育技術(shù)的發(fā)展和成熟，體外受精-胚胎移植術(shù)的應(yīng)用給不孕不育癥患者帶來(lái)了福音[2]，但受精率、胚胎種植率及最終妊娠狀態(tài)難以達(dá)到理想狀態(tài)，仍會(huì)導(dǎo)致胚胎移植術(shù)后出現(xiàn)胚胎著床和早期妊娠失敗等[3]。臨床通常采用激素類(lèi)藥物進(jìn)行干預(yù)，在患者的黃體期給予促性腺激素釋放激素激動(dòng)藥促進(jìn)卵泡發(fā)育，以獲得高質(zhì)量的卵子，培養(yǎng)更優(yōu)質(zhì)的胚胎，提高妊娠率。曲普瑞林作為一種經(jīng)典的促性腺激素釋放激素激動(dòng)藥物，廣泛應(yīng)用于體外受精-胚胎移植圍術(shù)期的輔助治療[4]。單純的促性腺激素釋放激素激動(dòng)藥的應(yīng)用對(duì)妊娠結(jié)局的改善欠佳，妊娠率仍有較大提升空間。中醫(yī)治療不孕不育等婦科疑難病癥經(jīng)驗(yàn)豐富，通過(guò)辨證論治和整體觀念的實(shí)施，可從根本上緩解不孕癥，實(shí)現(xiàn)標(biāo)本兼治的目的[5]。本研究中探討了滋腎育胎丸聯(lián)合曲普瑞林對(duì)體外受精-胚胎移植患者妊娠結(jié)局的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：不孕癥；不孕時(shí)間≥3年；有體外受精-胚胎移植治療指征；對(duì)曲普瑞林、滋腎育胎丸等主要治療藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)和禁忌證。本研究方案符合《赫爾辛基醫(yī)學(xué)宣言》中倫理學(xué)要求，患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)其他婦科疾?。粐?yán)重肝腎功能異常；精神狀態(tài)、認(rèn)知功能異常，不能配合治療；染色體異常，卵巢切除術(shù)史；自身免疫病、甲亢、惡性腫瘤。

脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn)：中途自愿退出本研究；基礎(chǔ)資料、臨床資料缺失或不完整；未嚴(yán)格按本研究治療方案服用藥物；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取我院2017年8月至2019年8月收治的體外受精-胚胎移植患者94例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各47例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n=47）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（±s，n=47）

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n=47）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（±s，n=47）

基礎(chǔ)性激素組別觀察組對(duì)照組E2（ng/L）48.11±5.89 t值P值年齡（歲）37.10±8.09 36.23±7.92 0.527 0.600不孕時(shí)間（年）7.23±2.98 7.91±2.85 1.131 0.261體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）23.57±2.19 22.79±2.34 1.668 0.099 FSH（U/L）82.10±8.27 80.97±8.45 0.655 0.514 LH（U/L）71.34±7.19 70.48±6.92 0.591 0.556 57.45±5.92 0.542 0.589

1.2 方法

兩組患者均實(shí)施體外受精-胚胎移植術(shù)治療，肌肉注射注射用醋酸曲普瑞林（商品名達(dá)菲林，法國(guó)博福益普生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090274，規(guī)格為每支3.75 mg）50 μg/kg，每 4 周給藥 1 次。觀察組患者加用滋腎育胎丸（廣州白云山中一藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z44020008，規(guī)格為每瓶 60 g），每次 5 g，每日 3次，飯后服用，至胚胎移植后2周。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前1 d、治療結(jié)束后1 d采集患者的空腹靜脈血5 mL，離心、分離得血清樣本，采用放射免疫法檢測(cè)激素指標(biāo)，包括促卵泡激素（FSH）、促黃體激素（LH）、雌二醇（E2）。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)血清中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、生長(zhǎng)分化因子 -9（GDF-9）的水平。評(píng)估并對(duì)比兩組患者治療后的妊娠結(jié)局，包括受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率、妊娠率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率。統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，行 t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。

3 討論

體外受精-胚胎移植術(shù)的應(yīng)用可使不孕癥患者的精子和卵子結(jié)合，但宮腔的著床環(huán)境、子宮內(nèi)膜的容受及妊娠率有待進(jìn)一步提高。因此，在體外受精-胚胎移植術(shù)治療期間仍需采用相應(yīng)輔助干預(yù)措施，以改善妊娠結(jié)局，提高妊娠率。排卵障礙患者多給予外源性激素進(jìn)行替代治療，控制子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)速度，促進(jìn)子宮內(nèi)膜種植窗的開(kāi)放，有助于獲得最佳的胚胎移植時(shí)機(jī)[6]。曲普瑞林是十肽促性腺激素釋放激素類(lèi)似物，促進(jìn)促性腺激素的分泌作用強(qiáng)，其活性顯著強(qiáng)于天然的促性腺激素。應(yīng)用于患者體外受精-胚胎移植周期內(nèi)時(shí)，曲普瑞林與子宮內(nèi)膜上的促性腺激素釋放激素受體有效結(jié)合，子宮內(nèi)膜細(xì)胞黏附因子表達(dá)增加，子宮內(nèi)膜容受性提高，胚胎毒性抗體減少，胚胎種植率提高，臨床妊娠率提高[7-8]。但曲普瑞林僅能促進(jìn)排卵，調(diào)整排卵周期，提高妊娠率，對(duì)于已排卵的患者無(wú)顯著效果。

表2 兩組患者激素水平比較（±s，n=47）Tab.2 Comparison of hormone levels between the two groups（±s，n=47）

表2 兩組患者激素水平比較（±s，n=47）Tab.2 Comparison of hormone levels between the two groups（±s，n=47）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表3同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05，as well as Tab.3.

組別FSH（U/L） LH（U/L） E2（ng/L）觀察組對(duì)照組t值P值治療前82.10±8.27 80.97±8.45 0.655 0.514治療后41.82±5.78*47.03±5.92*4.317 0.000治療前71.34±7.19 70.48±6.92 0.591 0.556治療后34.12±4.84*38.45±4.96*4.283 0.000治療前48.11±5.89 57.45±5.92 0.542 0.589治療后29.61±3.93*34.12±4.12*5.430 0.000

表3 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較（±s，n=47）Tab.3 Comparison of serological indexes between the two groups（±s，n=47）

表3 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較（±s，n=47）Tab.3 Comparison of serological indexes between the two groups（±s，n=47）

組別TGF-β1（ng/L） VEGF（ng/L） GDF-9（μg/L）觀察組對(duì)照組t值P值治療前18.19±4.03 16.97±4.21 1.435 0.155治療后45.34±6.76*40.73±6.58*3.350 0.001治療前21.78±4.89 22.69±4.92 0.899 0.371治療后56.10±6.83*51.58±6.54*3.277 0.001治療前9.18±2.75 8.57±2.70 1.085 0.281治療后21.06±4.62*17.53±4.22*3.868 0.000

表4 兩組患者妊娠結(jié)局比較[例（%），n=47]Tab.4 Comparison of pregnancy outcome between the two groups[case（%），n=47）

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=47]Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups[case（%），n=47]

中醫(yī)認(rèn)為，不孕不育屬“胎漏”“滑胎”等病變范疇，由腎氣虧虛、沖任不能相資、氣血失調(diào)等導(dǎo)致的胎不能固，而出現(xiàn)的流產(chǎn)、滑胎等[9-10]，故以養(yǎng)血安胎、健脾補(bǔ)腎、培元益氣為主要治則。我國(guó)著名中醫(yī)學(xué)家羅元愷在壽胎丸基礎(chǔ)上研制了滋腎育胎丸，由菟絲子、砂仁、熟地黃、人參、桑寄生、阿膠、首烏、艾葉、巴戟天、白術(shù)、黨參、鹿角霜、枸杞子、續(xù)斷、杜仲等多味中藥材組方，主要用于習(xí)慣性流產(chǎn)和先兆流產(chǎn)，有較好的臨床療效。方中菟絲子、砂仁、地黃滋補(bǔ)肝腎、行氣調(diào)中、固精縮尿、安胎養(yǎng)神，為君藥；人參、桑寄生、阿膠、首烏、艾葉補(bǔ)中益氣、補(bǔ)肝益腎、滋陰養(yǎng)血、強(qiáng)壯胎氣，為臣藥；巴戟天補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨，白術(shù)健脾益氣、活血安胎，黨參補(bǔ)虛扶正、益氣健脾，鹿角霜、枸杞子溫腎助陽(yáng)、補(bǔ)腎益氣，續(xù)斷補(bǔ)肝腎、續(xù)筋骨、調(diào)血脈，杜仲補(bǔ)腎安胎，為佐使。多藥合用，共奏補(bǔ)腎健脾、益氣培元、養(yǎng)血安胎、強(qiáng)筋健骨、溫中安胎之功效，對(duì)于體外受精-胚胎移植患者的助孕作用和提高妊娠率有較好療效[11-12]。本研究中觀察組加用滋腎育胎丸治療，患者的性激素指標(biāo)FSH，LH，E2水平均顯著改善，表明滋腎育胎丸能改善機(jī)體的激素水平，發(fā)揮中醫(yī)整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，改善機(jī)體的內(nèi)環(huán)境和卵巢分泌系統(tǒng)。觀察組患者卵泡液細(xì)胞因子VEGF，TGF-β1，GDF-9水平均高于對(duì)照組，表明滋腎育胎丸的聯(lián)合應(yīng)用可顯著改善患者的卵巢儲(chǔ)備功能。卵泡液是卵子發(fā)育的主要微環(huán)境，卵泡液中的細(xì)胞因子水平反映卵子的代謝和生長(zhǎng)狀態(tài)，TGF-β1，VEGF，GDF-9 均為代表性生長(zhǎng)因子。其中，TGF-β1對(duì)機(jī)體成纖維細(xì)胞具有較強(qiáng)的分化作用，在組織細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用；VEGF是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，有促進(jìn)新生血管的形成作用；GDF-9是生長(zhǎng)分化因子家族中重要的一員，其水平的升高對(duì)于表皮細(xì)胞的增殖、分化有重要促進(jìn)作用。卵泡液中TGF-β1，VEGF，GDF-9水平升高，表明滋腎育胎丸對(duì)于患者卵子的分化、形成、生長(zhǎng)有促進(jìn)作用[13-14]。觀察組患者的受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率、妊娠率均高于對(duì)照組，流產(chǎn)率、早產(chǎn)率均低于對(duì)照組（P＜0.05），表明滋腎育胎丸能改善患者的妊娠結(jié)局，提高妊娠率，充分顯現(xiàn)了滋腎育胎丸對(duì)于體外受精-胚胎移植過(guò)程中所具備的調(diào)經(jīng)-受孕-安胎作用，可降低患者早產(chǎn)、流產(chǎn)等不良事件的發(fā)生，提高妊娠質(zhì)量。觀察組的不良反應(yīng)未顯著增加，提示安全性良好。

綜上所述，滋腎育胎丸聯(lián)合曲普瑞林對(duì)體外受精-胚胎移植患者的治療效果良好，能改善患者的性激素和卵泡液細(xì)胞因子水平，提升卵泡質(zhì)量，改善妊娠結(jié)局，提高妊娠成功率，且治療安全性好，為中西醫(yī)聯(lián)合治療體外受精-胚胎移植患者提供新思路。