中藥注射劑治療非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)研究*

李凱，張俊華，蔡慧姿，牛柏寒，張明妍

（天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617）

原發(fā)性支氣管肺癌，又稱肺癌。在全球范圍內(nèi)，肺癌是男性最常見的癌癥和癌癥死亡的主要原因，是第三大最常見的癌癥（乳腺癌和結(jié)直腸癌之后）和第二大癌癥死亡原因（乳腺癌之后[1-2]）。其中小細(xì)胞肺癌（SCLC）約占14%[3]，5年生存率僅為2%～10%[4]，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%以上，5年生存率小于15%[5]。手術(shù)治療已被認(rèn)為是早期肺癌治療和獲得長期療效的可靠手段，但結(jié)果并不令人滿意。肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高。放療和化療雖然對一些患者有效，但有很強(qiáng)的不良反應(yīng)，大多數(shù)僅有姑息作用[1-2]。

中醫(yī)藥在肺癌治療中廣泛應(yīng)用，在改善癥狀，提高機(jī)體免疫力，提高生存質(zhì)量，延長生存期等方面具有優(yōu)勢[6-7]。雖然有許多研究報(bào)告中醫(yī)治療肺癌的有效性，但由于臨床試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量較低，導(dǎo)致這些研究成果難以被認(rèn)可[8-9]。選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)導(dǎo)致同類試驗(yàn)難以比較和合并，限制了系統(tǒng)評價(jià)的有效性，降低了每個(gè)臨床研究的價(jià)值，產(chǎn)生了研究浪費(fèi)等問題[10]。因此，選擇合理、實(shí)用、公認(rèn)的結(jié)局指標(biāo)對于設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)至關(guān)重要。

核心指標(biāo)集（COS）是一組商定的標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)局指標(biāo)集，應(yīng)至少在同一健康領(lǐng)域[11]的所有試驗(yàn)中測量和報(bào)告。研制COS來評估中醫(yī)干預(yù)治療肺癌的有效性，將最大限度地減少報(bào)告結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性，從而提高中醫(yī)臨床研究的方法質(zhì)量。本研究通過對中藥注射劑治療非小細(xì)胞肺癌隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行抽樣分析，收集相關(guān)結(jié)局指標(biāo)并分析存在的問題，為構(gòu)建核心指標(biāo)集奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究類型：RCT。2）研究對象：明確符合非小細(xì)胞肺癌診斷的患者，排除納入其他疾病的研究。3）干預(yù)措施：中藥注射劑，對照措施不做限制。4）結(jié)局指標(biāo)：提取納入研究采用的所有結(jié)局指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并其他疾病的研究。2）以針灸、推拿、穴位敷貼等為干預(yù)措施的研究。3）學(xué)位論文。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI），萬方數(shù)據(jù)（WanFang），維普數(shù)據(jù)庫（VIP），中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed），Embase，Cochrane library，Web of Science和 PubMed 8 個(gè)數(shù)據(jù)庫。以2018年發(fā)表的文獻(xiàn)為樣本。檢索詞包括非小細(xì)胞肺癌、肺鱗癌、腫腺癌、肺大細(xì)胞癌、肺癌、肺腫瘤、肺巖、肺積等。為了避免漏檢，未對中醫(yī)藥干預(yù)進(jìn)行限定。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩位作者嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并交叉核對。如有分歧，經(jīng)討論解決或咨詢第三方協(xié)商解決，提取信息主要包括：1）納入研究的基本信息，包括文題、第一作者等。2）研究對象的基線特征，如例數(shù)、病程、疾病嚴(yán)重程度、中醫(yī)證候等。3）干預(yù)措施，包括藥物名稱、療程、等相關(guān)細(xì)節(jié)。4）結(jié)局指標(biāo)及其測量方法、時(shí)間點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程 初檢共獲得5 643篇相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)篩選后最終納入94個(gè)RCT，其中92篇中文文獻(xiàn)，2篇英文文獻(xiàn)。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 literature selection process

2.2 納入研究的基本特征

2.2.1 樣本量 94個(gè)RCT研究共納入8 450位患者。樣本量大小為40～326例，平均每項(xiàng)研究的樣本量為90例。

2.2.2 嚴(yán)重程度 有77個(gè)研究說明了肺癌的嚴(yán)重程度，其中16項(xiàng)描述為中晚期或晚期。61個(gè)研究使用TNM分期，其中52個(gè)研究為Ⅲ～Ⅳ期。

2.2.3 中醫(yī)證型 5個(gè)（5.7%）研究報(bào)告了中醫(yī)證型，分別為：氣陰兩虛證（2個(gè)），氣虛證（2個(gè)），肺脾氣虛證（1個(gè)）。

2.2.4 干預(yù)措施 干預(yù)措施為中藥注射劑，共涉及17種。其中康萊特注射液（15個(gè)），參麥注射液（7個(gè)），參芪扶正注射液（10個(gè)），復(fù)方苦參注射液（14個(gè)），華蟾素注射液（5個(gè)），艾迪注射液（12個(gè)），康艾注射液（6個(gè)），參芎葡萄糖注射液（1個(gè)），血塞通注射液（1個(gè)），鴉膽子乳油注射液（1個(gè)），痰熱清注射液（1個(gè)），黃芪多糖注射液（1個(gè)），消癌平注射液（3個(gè)），蟾酥注射液（1個(gè)），胃復(fù)安注射液（1個(gè)），斑蝥酸鈉維生素B6注射液（2個(gè)），苦參堿注射液（1個(gè)），香菇多糖注射液（2個(gè)）。

2.2.5 療程 94項(xiàng)臨床試驗(yàn)均對療程進(jìn)行了描述。療程跨度為5 d～18周，具體分布為：5個(gè)研究≤2周（%），2周＜16個(gè)研究≤4周（%），4周＜39項(xiàng)研究≤6周（%），6周＜9項(xiàng)研究≤8周（%），21項(xiàng)研究＞8周（%），4項(xiàng)研究療程不詳。

3 結(jié)局指標(biāo)

3.1 指標(biāo)域 在全部對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行查重、歸類、統(tǒng)一規(guī)范化處理后，發(fā)現(xiàn)在納入的94項(xiàng)研究中共計(jì)使用了310個(gè)結(jié)局指標(biāo)（64種），單個(gè)研究指標(biāo)數(shù)量最少為1個(gè)，最多達(dá)9個(gè)，平均每個(gè)研究結(jié)局指標(biāo)的數(shù)量為3.3個(gè)。以指標(biāo)的功能屬性為依據(jù)，將收集到的結(jié)局指標(biāo)從臨床療效評價(jià)、中醫(yī)指標(biāo)、癥狀體征、理化檢查、生活質(zhì)量、遠(yuǎn)期預(yù)后、經(jīng)濟(jì)學(xué)評估和安全性事件8個(gè)域進(jìn)行歸類。見圖2。

3.2 指標(biāo)頻次 排前10位的結(jié)局指標(biāo)依次為：臨床療效、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量、免疫功能、腫瘤標(biāo)志物水平、卡氏（KPS）評分、毒副作用、T細(xì)胞亞群變化、中醫(yī)證候積分、總生存期。見表1。

3.3 指標(biāo)組合使用情況 頻次排名前5位的指標(biāo)有41（43.6%）項(xiàng)研究使用兩個(gè)指標(biāo)，共9種組合形式；16（17%）項(xiàng)研究使用3個(gè)指標(biāo)，共5種組合形式；5（5.3%）項(xiàng)研究使用4個(gè)指標(biāo)，共3種組合形式。沒有同時(shí)使用5項(xiàng)指標(biāo)的研究。見表2。

3.4 測量時(shí)點(diǎn) 排除安全性事件指標(biāo)域中的不良反應(yīng)，頻次排列前3位的指標(biāo)的測量時(shí)間點(diǎn)如下。1）臨床療效評價(jià)：60項(xiàng)研究測量時(shí)間點(diǎn)有13個(gè)，其中22項(xiàng)（36.7%）研究測量時(shí)點(diǎn)選擇治療6周后，4項(xiàng)研究未描述測量時(shí)點(diǎn)。2）生活質(zhì)量評價(jià)：33項(xiàng)研究有11個(gè)測量時(shí)點(diǎn)，13項(xiàng)（39.3%）研究選擇治療6周后測量，4項(xiàng)研究未描述測量時(shí)點(diǎn)。3）免疫功能：23項(xiàng)研究測量時(shí)點(diǎn)有6個(gè)，10項(xiàng)（43.4%）研選擇治療6周后測量，1項(xiàng)研究未描述測量時(shí)點(diǎn)。見圖3。

表1 指標(biāo)頻次Tab.1 Outcome frequency

3.5 測量工具 排名前5位的指標(biāo)測量工具，同一指標(biāo)測量標(biāo)準(zhǔn)至多為14種，至少為4種，有3項(xiàng)指標(biāo)共計(jì)32個(gè)研究未描述測量工具，其中34個(gè)不良反應(yīng)指標(biāo)中有26項(xiàng)未描述測量標(biāo)準(zhǔn)。見表3。

4 討論

在對結(jié)局指標(biāo)分類整理過程中，發(fā)現(xiàn)原始研究中采用的指標(biāo)存在差異性大、不規(guī)范等問題，特別是指標(biāo)不規(guī)范問題尤為突出。本項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)中藥注射劑治療非小細(xì)胞肺癌RCT采用的結(jié)局指標(biāo)存在問題。具體為：1）結(jié)局指標(biāo)臨床相關(guān)性欠缺。指標(biāo)多以臨床療效，理化檢查，安全性事件等指標(biāo)為主，經(jīng)濟(jì)學(xué)評估，癥狀體征，遠(yuǎn)期終點(diǎn)事件等指標(biāo)很少使用。2）缺少中醫(yī)藥相關(guān)指標(biāo)的應(yīng)用。87項(xiàng)研究僅有9項(xiàng)研究描述了中醫(yī)證候，中醫(yī)藥相關(guān)的指標(biāo)使用僅為10.3%。3）指標(biāo)組合隨意。在不同試驗(yàn)中，兩個(gè)或多個(gè)指標(biāo)同時(shí)使用的情況各有不同，隨意性較大。4）相同指標(biāo)測量時(shí)點(diǎn)多樣，時(shí)間跨度較大。同一指標(biāo)測時(shí)點(diǎn)多達(dá)15個(gè)。5）相同指標(biāo)測量工具不一致。同一指標(biāo)測量方法多達(dá)26種，依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)來源各有不同，甚至有些為自擬標(biāo)準(zhǔn)。

表2 指標(biāo)組合使用情況Tab.2 Combination of outcomes

本研究存在一定的局限性，如納入的研究為已發(fā)表的RCT，且只納入2018年整年發(fā)表的文獻(xiàn)。另外，在研究過程中發(fā)現(xiàn)，納入的RCT質(zhì)量參差不齊，但本研究無研究質(zhì)量的權(quán)重。

圖3 測量時(shí)點(diǎn)Fig.3 Measuring point

表3 測量工具Tab.3 Measurement tools

基于當(dāng)前研究結(jié)果來看，發(fā)現(xiàn)中藥注射劑治療非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)存在不規(guī)范、不實(shí)用、不公認(rèn)等系列問題，因此構(gòu)建COS，規(guī)范同類臨床研究中指標(biāo)的選擇與測量，可減少同類臨床研究結(jié)局指標(biāo)不合理的問題，也有利于證據(jù)的綜合分析。