經(jīng)顱直流電刺激聯(lián)合鹽酸舍曲林對(duì)老年抑郁癥患者的療效、認(rèn)知功能及血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平的影響

武文珺，孫思斯，王化寧，蔡敏

約2/3老年抑郁癥患者合并認(rèn)知功能損害，即使經(jīng)過(guò)半年的有效抗抑郁治療后，多數(shù)老年抑郁癥患者仍然存在符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的輕度認(rèn)知功能損傷[1]；提示認(rèn)知損傷與抑郁癥嚴(yán)重程度、病程無(wú)關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)充足的抗抑郁治療后，老年抑郁癥患者的注意和執(zhí)行等方面的認(rèn)知功能可以得到改善，但是會(huì)有一定程度的殘留[2]。經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)是近幾年發(fā)展的一種無(wú)創(chuàng)性腦皮質(zhì)刺激方法，與傳統(tǒng)的物理治療方法如深部腦刺激、經(jīng)顱磁刺激相比，無(wú)論是對(duì)于健康人群還是精神障礙患者不良反應(yīng)非常小，治療后頭痛、惡心及失眠的發(fā)生率很低[3]。目前國(guó)內(nèi)外已將tDCS作為單獨(dú)或者輔助抗抑郁藥的方式治療抑郁癥，且安全、有效；臨床證據(jù)提示tDCS聯(lián)合抗抑郁藥治療抑郁癥療效往往比單藥治療更佳，且對(duì)抑郁癥患者的認(rèn)知功能也有改善作用[4]。

經(jīng)西京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，本研究應(yīng)用tDCS聯(lián)合鹽酸舍曲林治療老年抑郁癥患者，評(píng)估其臨床療效、不良反應(yīng)以及對(duì)認(rèn)知功能和血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平(BDNF)的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2017年12月至2018年12月間就診于第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心身科門(mén)診或住院的年齡60～68周歲的抑郁癥患者62例，入組者均經(jīng)過(guò)高年資醫(yī)師進(jìn)行結(jié)構(gòu)式訪談。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合《國(guó)際疾病分類(lèi)》第10版(ICD-10)抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)>17分；既往無(wú)躁狂或者輕躁狂發(fā)作；右利手；能夠理解本研究所用的問(wèn)卷。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前2周內(nèi)使用抗抑郁藥、抗精神病藥或治療前1個(gè)月曾接受重復(fù)經(jīng)顱磁刺激等物理治療；患有嚴(yán)重的軀體疾病、癲癇或其他腦器質(zhì)性疾病史；有精神活性物質(zhì)接觸史或其他精神疾病史；嚴(yán)重自殺傾向?；颊呒凹覍倬鶎?duì)本研究知情并簽署紙質(zhì)版知情同意書(shū)。

用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為tDCS組和偽tDCS組；終點(diǎn)共58例患者完成治療及隨訪。其中tDCS組：男16例，女14例，平均病程(21.4±3.8)個(gè)月，平均年齡(64.7±6.8)歲。偽tDCS組：男13例，女15例；平均病程(22.3±4.1)個(gè)月，平均年齡(64.0±7.9)歲。兩組性別、年齡及病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.2 tDCS治療方法 采用IS200型智能電刺激儀于安靜房間中完成，以左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)(DLPFC)作為陽(yáng)性刺激點(diǎn)(以國(guó)際腦電圖系統(tǒng)F3、F4區(qū)域作為標(biāo)準(zhǔn)，選頂中央Cz點(diǎn)前8 cm、旁開(kāi)6 cm為刺激區(qū)域)，陰性刺激點(diǎn)選取右側(cè)眶額上去。電極片面積為5 cm×5 cm，電流強(qiáng)度為2 mA。為保證電極與皮膚的充分接觸，每次治療前以生理鹽水浸潤(rùn)海綿墊。第1～2周tDCS治療每日1次、30 min/次，5次/周；第3～4周的治療為1次/周，全程共12次。偽tDCS組的刺激部位、電極放置以及刺激參數(shù)與tDCS組完全一致，僅每次刺激40 s。儀器操作者知曉分組情況，但患者、臨床評(píng)估者不知曉。

1.2.3 臨床評(píng)估量表測(cè)評(píng) 由兩名精神科主治醫(yī)師獨(dú)立完成；其組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)為0.92～0.95，一致性較高。①HAMD-17評(píng)估：分別在治療前和治療后的第1、2、4周末進(jìn)行。以HAMD減分率評(píng)定療效：減分率>75%或總分≤7分為痊愈；50%～74%為顯效；25%～49%為進(jìn)步；<25%為無(wú)效；總有效率=(痊愈+顯效+進(jìn)步)/總例數(shù)×100%。②治療中出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)：在治療結(jié)束時(shí)完成測(cè)評(píng)，用于評(píng)定藥物安全性。

1.2.4 認(rèn)知功能評(píng)估 分別于治療前后進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估。①數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)(DST)：用于評(píng)定患者的注意與短時(shí)記憶，該方法簡(jiǎn)便快速且不會(huì)受到被試受教育程度影響。具體方法：測(cè)評(píng)時(shí)由電腦以一定速度播放一串?dāng)?shù)列，要求受試者聽(tīng)到后以相同/相反順序進(jìn)行復(fù)述，若一次通過(guò)則進(jìn)入下一輪并增加數(shù)列數(shù)字個(gè)數(shù)；若連續(xù)兩次無(wú)法通過(guò)則測(cè)試結(jié)束。

②威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)試(WCST)：該項(xiàng)測(cè)試主要用于評(píng)定被試的額葉執(zhí)行功能即抽象概括、工作記憶、認(rèn)知轉(zhuǎn)移以及注意力等。所評(píng)估的參數(shù)包括：完成的總分類(lèi)數(shù)、總錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)。其中第一項(xiàng)越多越好，而其余的則越少越好。本研究需要記錄完成測(cè)試的總應(yīng)答數(shù)、完成分類(lèi)數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)和持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)5項(xiàng)數(shù)據(jù)。

1.2.5 血清BDNF水平測(cè)定 分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用抗凝管收集、離心后采用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)(ELISA，試劑盒購(gòu)自碧云天)進(jìn)行測(cè)定。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后HAMD評(píng)分及療效比較 治療前兩組HAMD評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后兩組HAMD評(píng)分均逐漸下降，治療第2周后均明顯低于治療前，且tDCS組HAMD評(píng)分明顯低于偽tDCS組(P均<0.05)。兩組療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.183,P>0.05)。見(jiàn)表1，見(jiàn)表2。

表1 兩組治療前后HAMD評(píng)分比較

表2 兩組療效比較(例數(shù),%)

2.2 兩組不良反應(yīng)比較 治療過(guò)程中，tDCS組出現(xiàn)不良反應(yīng)13例(43.3%)，主要為惡心、乏力、口干、嘔吐、腹瀉；偽tDCS組為12例(2.9%)，主要為緊張、失眠、焦慮、惡心、便秘。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.715，P>0.05)。上述不良反應(yīng)均在治療早期出現(xiàn)，患者報(bào)告可耐受、未進(jìn)行特殊處置，隨著治療過(guò)程的進(jìn)行逐漸減輕或消失。治療前后兩組患者血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)以及心電圖檢測(cè)結(jié)果未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

2.3 治療前后兩組認(rèn)知功能比較 ①DST：治療前兩組評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，tDCS組正序、逆序得分及總分、偽tDCS組逆序得分及總分明顯高于治療前(P均<0.05)；且tDCS組正序評(píng)分及總分明顯高于偽tDCS組(P均<0.05)。

②WCST：治療前兩組評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，tDCS組錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)明顯低于治療前，總應(yīng)答數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)、完成分類(lèi)數(shù)明顯高于治療前(P均<0.05)，偽tDCS組總應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)明顯高于治療前，正確應(yīng)答數(shù)明顯低于治療前(P均<0.05)。兩組治療后對(duì)比總應(yīng)答數(shù)、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)及持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后DST及WCST評(píng)分比較

2.4 兩組血清BDNF水平比較 治療前tDCS組血清BDNF水平為(5.9±0.7)μg/L，偽tDCS組為(6.1±0.9)μg/L，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組BDNF水平均較治療前明顯升高，且tDCS組明顯高于偽tDCS組[(10.4±1.0)μg/L vs(8.2±0.9)μg/L](P均<0.05)。

3 討論

國(guó)內(nèi)外抑郁障礙防治指南都推薦老年抑郁癥患者首選5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)治療[5]。舍曲林的臨床治療效果明確且安全性高，是老年抑郁癥患者抗抑郁治療的首選藥物之一。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然兩組臨床療效沒(méi)有差異，但治療后tDCS組HAMD評(píng)分明顯低于偽tDCS組，且兩組不良反應(yīng)類(lèi)似；提示tDCS增加了藥物的起效速度且無(wú)更多的不良反應(yīng)。

認(rèn)知功能指中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)信息進(jìn)行加工、處理的能力；研究提示執(zhí)行功能損害、注意缺陷是抑郁癥患者最為突出的認(rèn)知功能損害特征，也是影響其社會(huì)功能恢復(fù)的重要原因[6]。前額葉、邊緣系統(tǒng)都是完成情感加工、認(rèn)知決策的重要部位。因此，通過(guò)刺激額葉皮質(zhì)改善老年抑郁癥患者認(rèn)知功能以幫助其恢復(fù)社會(huì)功能、提高生活質(zhì)量。tDCS為一種費(fèi)用低、易操作、不良反應(yīng)少的非侵入式物理治療技術(shù)，是一種具有良好前景的抑郁癥治療手段[7]。有研究證實(shí)tDCS能夠改善包括記憶、執(zhí)行功能以及注意力缺陷等多個(gè)方面的抑郁相關(guān)的認(rèn)知功能損害[8-9]。本研究發(fā)現(xiàn)，tDCS組患者治療后認(rèn)知功能改善明顯優(yōu)于偽tDCS組，其中兩組DST評(píng)分提示tDCS組患者的工作記憶和持續(xù)注意能力改善更佳；說(shuō)明tDCS聯(lián)合藥物治療后患者的認(rèn)知加工能力得到了更明顯的改善。目前普遍認(rèn)為tDCS緩解抑郁癥狀、改善認(rèn)知功能的作用可能與其對(duì)前額葉功能的調(diào)控、改善大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的突觸可塑性以及修復(fù)皮質(zhì)-紋狀體、丘腦-皮質(zhì)環(huán)路神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接有關(guān)[10]。

血清BDNF是與認(rèn)知功能密切相關(guān)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。既往的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，tDCS治療能夠增加絕經(jīng)后大鼠腦區(qū)BDNF水平，緩解機(jī)械痛感[11]。而且一些隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是tDCS聯(lián)合艾司西酞普蘭還是舍曲林都能夠增加血清BDNF的水平[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后血清BDNF水平均較治療前明顯提高，且tDCS組治療后血清BDNF水平明顯高于偽tDCS組；提示tDCS組認(rèn)知功能的改善可能與tDCS聯(lián)合舍曲林治療進(jìn)一步增加了血清BDNF水平有關(guān)[14]。

綜上所述，舍曲林聯(lián)合tDCS治療老年抑郁癥除了能縮短舍曲林起效時(shí)間外，還能夠改善患者的認(rèn)知功能。但是本研究同樣存在樣本量較少、觀察時(shí)間窗過(guò)短等不足，因此還需要后續(xù)更深入的研究來(lái)進(jìn)一步探討tDCS與抑郁障礙認(rèn)知功能改善的關(guān)聯(lián)及其背后的作用機(jī)制。