母嬰分離對神經(jīng)發(fā)育和抑郁癥發(fā)生發(fā)展的影響及相關(guān)機(jī)制研究

周麟，吳作天，王高華，肖玲，王惠玲

抑郁癥以情緒低落、快感缺乏、興趣減退為主要特征，發(fā)病率高，給個人、家庭、社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。全球疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)顯示抑郁癥已成為非致命性神經(jīng)精神疾病中最嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)，預(yù)測到2030年將在所有疾病負(fù)擔(dān)中排名前三[1]。抑郁癥的防治工作是人口與健康領(lǐng)域亟需解決的重大問題，闡明其病因和發(fā)病機(jī)制以及尋找有效的治療措施具有重大意義。

早期生活經(jīng)驗(yàn)在心理發(fā)展中起著重要作用。在兒童早期發(fā)育階段，父母不同程度的忽視與虐待影響了兒童的神經(jīng)發(fā)育過程，使其成年后患抑郁癥的風(fēng)險增加[2]。研究發(fā)現(xiàn)嬰幼兒時期發(fā)生不良事件會阻礙神經(jīng)發(fā)育及成熟，導(dǎo)致永久性腦損傷和精神疾病(如抑郁癥、焦慮癥等)[3-4]。在嚙齒動物中也發(fā)現(xiàn)，幼崽未斷奶時期經(jīng)歷的密切母性護(hù)理行為對其正常的神經(jīng)發(fā)育起著重要作用，且長時間的母嬰分離阻礙幼崽的神經(jīng)發(fā)育過程，使幼崽在成年后對應(yīng)激的敏感性增加，從而增加其罹患抑郁癥的風(fēng)險。本文對國內(nèi)外實(shí)驗(yàn)室在這方面的一些工作進(jìn)行綜述。

1 母嬰分離后的行為改變

哺乳動物在哺乳過程中，母親通常會將幼崽放置在自己的身體下方，使他們附著在乳頭上進(jìn)食，這種哺乳方式稱為筑巢式哺乳。除哺乳外，母親還通過舔毛、拱背、梳理等方式給予幼崽觸覺刺激，這種母嬰接觸及哺乳有助于維持幼崽正常的心率及大腦功能、結(jié)構(gòu)[5]。

嚙齒動物早期母嬰關(guān)系的改變會對日后子代的行為及神經(jīng)內(nèi)分泌產(chǎn)生長期影響。研究者為了模擬母嬰分離，常將幼崽從母親的籠子中取出并放置在單獨(dú)的籠子中隔離，每天反復(fù)操作直至子代斷奶，其中根據(jù)分離時間的不同，將母嬰分離分為短暫分離和長時間分離[6]。母嬰分離后，分離的幼崽心率降低，而母親筑巢時間變短、筑巢行為變頻繁，對幼崽舔毛、拱背等密切接觸增加。長時間分離的子代成年后，發(fā)現(xiàn)其在礦場實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)為探索性行為降低，焦慮樣行為增加，如曠場中排尿和排便增加；在孔板試驗(yàn)中也出現(xiàn)相應(yīng)的探索性行為降低[7-8]。因此，長時間分離的子代未接受足量的觸覺刺激，成年后抑郁樣行為及焦慮樣行為增加，這表明長時間中斷子代與母親的接觸會對子代的神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響[9]。

2 母嬰分離后下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)的改變

母嬰接觸及哺乳過程能減少HPA軸應(yīng)激反應(yīng)。嚙齒動物幼年時期接受刺激會產(chǎn)生較低的腎上腺皮質(zhì)反應(yīng)，這種反應(yīng)能夠使動物在成年期接受刺激時引起強(qiáng)烈的反應(yīng)[10]。早期母嬰分離的處理對HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的長期影響是不同的，其差別主要取決于母體分離的持續(xù)時間，其中較長時間的分離對發(fā)育中的動物有害。與未經(jīng)歷母嬰分離的子鼠相比，分離15 min的子鼠在成年接受應(yīng)激時，對壓力的反應(yīng)減弱，HPA軸激活降低，這些效應(yīng)被證實(shí)與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)基因表達(dá)改變有關(guān)，特別是中央杏仁核藍(lán)斑系統(tǒng)CRH基因表達(dá)。而早期分離180～360 min的子鼠，成年接受應(yīng)激刺激時血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)和腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocortical hormones，CORT)表達(dá)顯著增加，較長的分離時間也會導(dǎo)致海馬和下丘腦糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合減少[11-12]。

大鼠研究中發(fā)現(xiàn)，母親的行為改變會影響幼鼠對應(yīng)激的HPA軸反應(yīng)。母親在幼鼠出生后10 d內(nèi)對其舔毛、梳理次數(shù)增多時，幼崽成年接受束縛應(yīng)激后表現(xiàn)出血漿ACTH和CORT降低，下丘腦CRH mRNA水平降低，海馬糖皮質(zhì)激素受體mRNA表達(dá)增加，糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋敏感性增強(qiáng)[13]。這表明在大鼠中母體的行為改變是介導(dǎo)子代HPA軸發(fā)育的關(guān)鍵影響因素之一，而子代HPA軸發(fā)育的改變或許是其成年后對應(yīng)激反應(yīng)的敏感性增加的重要因素，這種敏感性增加參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展，使子代在接受應(yīng)激后的抑郁樣行為增加。

3 母嬰分離的神經(jīng)可塑性機(jī)制

神經(jīng)可塑性機(jī)制是近年來病理研究的熱點(diǎn)。神經(jīng)可塑性是機(jī)體在整個生命周期中對環(huán)境改變產(chǎn)生的適應(yīng)性反應(yīng)，包括神經(jīng)元的重新連接和突觸的神經(jīng)化學(xué)重排。海馬在認(rèn)知、情感調(diào)控等方面發(fā)揮極為重要的作用，是神經(jīng)可塑性改變的重要部位，也是介導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)最重要的腦部結(jié)構(gòu)之一。在動物的抑郁模型中發(fā)現(xiàn)海馬組織存在不對稱損傷，包括海馬體積減少、神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞減少、神經(jīng)元軸突及樹突退縮等。

微管動態(tài)性是抑郁癥神經(jīng)可塑性學(xué)說的重要部分，其中微管蛋白是微管動態(tài)性的主要結(jié)構(gòu)。腦衰反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白2(collapsing response mediator protein,CRMP2)能通過促進(jìn)海馬神經(jīng)元軸突樹突生長參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)及神經(jīng)可塑性等多種功能[14]。既往大量研究顯示CRMP2參與應(yīng)激所致抑郁癥的發(fā)病過程[15-16]；尸體研究也表明重度抑郁癥患者中海馬CRMP2表達(dá)明顯下降；動物研究發(fā)現(xiàn)早期經(jīng)歷長時母嬰分離的子鼠成年后微管蛋白及CRMP2表達(dá)明顯下降[17]，這表明長時間的母嬰分離使子鼠的微管動態(tài)性明顯受損，神經(jīng)可塑性及神經(jīng)保護(hù)功能降低。我們的研究證實(shí)嚙齒動物早期經(jīng)歷母嬰分離后，成年期接受刺激時出現(xiàn)HPA軸過度激活，海馬微管蛋白水平降低，神經(jīng)突觸生長減少，神經(jīng)可塑性受到抑制[16]。

母嬰分離還影響谷氨酸能系統(tǒng)和神經(jīng)營養(yǎng)因子的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，這些蛋白在成年期神經(jīng)可塑性及認(rèn)知功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)早期3 h的母嬰分離使子鼠海馬N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA受體) RNA表達(dá)下降，密度降低；相反，早期接受母鼠高頻率梳理舔毛的子鼠成年后海馬NMDA受體表達(dá)明顯升高[18]。而許多動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)母嬰分離可能通過降低NMDA受體各亞基的轉(zhuǎn)錄、翻譯和定位來影響NMDA受體表達(dá)及功能改變。這提示母嬰分離可能通過影響谷氨酸能系統(tǒng)的表達(dá)從而使子代神經(jīng)可塑性受損，導(dǎo)致其對應(yīng)激的敏感性增強(qiáng)并出現(xiàn)抑郁樣行為。

4 母嬰分離的炎癥性改變

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的關(guān)鍵免疫細(xì)胞，能夠清理死亡的細(xì)胞碎片，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供第一道防線，而病理狀態(tài)下小膠質(zhì)細(xì)胞的激活可導(dǎo)致大量炎癥因子的釋放，發(fā)揮神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致抑郁、焦慮情緒出現(xiàn)[19]。在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)， 單次24 h的母嬰分離會使松鼠猴幼崽體內(nèi)巨噬細(xì)胞活性持久增加，出生后僅僅幾天的母嬰分離也會明顯增強(qiáng)小鼠下丘腦中促炎基因表達(dá)，提高血清皮質(zhì)酮水平[20]。小鼠出生后經(jīng)歷長時間的母嬰分離會出現(xiàn)營養(yǎng)不良及全身性的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致海馬的發(fā)育遲緩以及形態(tài)和神經(jīng)傳遞的改變，使成年接受應(yīng)激后更易出現(xiàn)抑郁樣行為[21]。而對母嬰分離的小鼠早期應(yīng)用米諾環(huán)素等抗炎藥物可以有效預(yù)防及延緩神經(jīng)發(fā)育的損傷及成年后抑郁樣行為的產(chǎn)生[22]，母嬰分離還使得大鼠成年后對于疼痛的敏感性增強(qiáng)，早期經(jīng)歷母嬰分離的大鼠成年后對于有害機(jī)械應(yīng)激、熱應(yīng)激及炎癥性疼痛敏感[23]。

此外，研究表明對于未經(jīng)歷母嬰分離的大鼠，腹腔注射脂多糖(LPS)后，海馬及血漿中炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子-分泌增多，但母嬰分離的大鼠注射LPS后上述炎癥因子分泌卻降低[24]。還發(fā)現(xiàn)盡管母嬰分離應(yīng)激與LPS腹腔注射都可以激活神經(jīng)免疫細(xì)胞，母嬰分離應(yīng)激卻能通過某些機(jī)制減弱海馬及外周炎癥因子對LPS腹腔的反應(yīng)[25-26]；但其中的具體機(jī)制目前尚未明確。炎癥在抑郁癥病因中的作用目前已得到了廣泛的認(rèn)知，這也提示長時間母嬰分離使炎癥系統(tǒng)激活可能是子鼠成年后再應(yīng)激時炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈增加的基礎(chǔ)，而炎癥的基礎(chǔ)激活增強(qiáng)也是其出現(xiàn)抑郁樣行為的重要機(jī)制之一。

5 其他可能機(jī)制

中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道之間也存在著復(fù)雜的雙向反射網(wǎng)絡(luò)，來自胃腸道的傳入信息在大腦、前扣帶回、后扣帶回、島葉和杏仁核等皮質(zhì)區(qū)域中整合和分析后，傳至胃腸道，這些神經(jīng)信號通過自主神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)送。邊緣系統(tǒng)(包括下丘腦、海馬、杏仁核和其他幾個鄰近區(qū)域)通過影響內(nèi)分泌系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能參與大腦和腸道之間的交流，而來自胃腸道的信號(例如內(nèi)臟感覺)通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳至大腦后影響大腦的反射調(diào)節(jié)和情緒狀態(tài)，大腦的調(diào)節(jié)反過來又可以引起胃腸道的運(yùn)動、分泌及免疫功能的改變。

母嬰分離會影響腦-腸軸功能，這一過程可通過HPA軸釋放的激素和神經(jīng)肽調(diào)節(jié)，有證據(jù)表明與未分離的對照組相比，母嬰分離動物固有層中的結(jié)腸粘附和細(xì)菌滲透增加，IL-1β、t-helper1和t-helper2細(xì)胞因子均顯著增強(qiáng)，母嬰分離也使大鼠對化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎產(chǎn)生更嚴(yán)重的免疫驅(qū)動反應(yīng)，表現(xiàn)為宏觀損傷和MPO活性的增加[27-28]。

6 結(jié)論與展望

無論人類還是哺乳動物，嬰兒期經(jīng)歷母嬰分離都可能影響機(jī)體HPA軸、神經(jīng)可塑性及神經(jīng)炎癥等多種機(jī)制發(fā)展而改變神經(jīng)發(fā)育的過程，從而使機(jī)體成年后對應(yīng)激的抵抗性改變。但是母嬰分離是如何改變神經(jīng)可塑性及炎癥等因素及在此過程中的作用目前尚不清楚，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

西方國家提出了一種產(chǎn)后母嬰接觸模式，將剛出生的嬰兒立刻與母親進(jìn)行接觸。研究證實(shí)，這種方法對嬰兒有許多直接的有益影響，包括為新生兒提供溫暖和營養(yǎng)、改善新生兒的心率和呼吸頻率、氧飽和度、睡眠、疼痛緩解、提高神經(jīng)行為發(fā)育、增加對母親的依戀等[29]。這種產(chǎn)后母嬰接觸模式方法目前已經(jīng)得到了廣泛的接受，并被認(rèn)為應(yīng)是所有新生兒的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方法。這些早期母嬰分離的研究將為臨床產(chǎn)后母嬰接觸方式提供更有利的證據(jù)，從而更好地預(yù)防抑郁癥的發(fā)生。