針灸療法在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的抗細胞凋亡作用

陶卓瀅 韓佩佩 王麗巖 郭琪

摘 要 細胞凋亡在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病和發(fā)展過程中起著重要的作用，而針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病能抑制細胞凋亡，使疾病得到明顯的緩解。本文介紹針灸療法在腦缺血再灌注損傷、阿爾茨海默病、抑郁或應激、脊髓損傷、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的抗細胞凋亡作用，為相關臨床醫(yī)務工作者提供參考。

關鍵詞 針灸 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 抗細胞凋亡

中圖分類號：R246.6 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）01-0044-06

*基金項目：國家自然科學基金面上項目（81372118）

Effect of acupuncture on anti-apoptosis in the treatment of nervous system diseases*

TAO Zhuoying**， HAN Peipei， WANG Liyan， GUO Qi***

（Shanghai University of Medicine & Health Sciences， Shanghai 201318， China）

ABSTRACT Cell apoptosis plays a significant role in the pathogenesis of nervous system diseases and acupuncture for the treatment of nervous system diseases can inhibit the apoptosis of cells， so that this kind of diseases can be significantly alleviated. In this review， the anti-apoptotic effects of acupuncture on nervous system diseases such as cerebral ischemiareperfusion injury， Alzheimers disease， depression or stress， spinal cord injury and Parkinsons disease are introduced so as to provide reference for the related clinical medical workers.

KEy WORDS acupuncture； nervous system diseases； anti-apoptosis

針灸是一種對神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療非常有效的傳統(tǒng)療法，特別是對神經(jīng)退行性疾病。在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型中，通過針灸或電針（electric acupuncture）刺激周圍神經(jīng)能有效促進神經(jīng)損傷后功能障礙的恢復。研究證實，針灸能通過抑制細胞凋亡或其過度活躍來保護神經(jīng)組織不受損傷，且不良反應少，對神經(jīng)功能障礙患者的治療效果尤為顯著。本文介紹針灸療法在腦缺血再灌注損傷（cerebral ischemia-reperfusion injury， CIRI）、阿爾茨海默病（Alzheimers disease， AD）、脊髓損傷、抑郁或應激、帕金森病、周圍神經(jīng)損傷、腦出血等神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的抗細胞凋亡作用，為相關臨床醫(yī)務工作者提供參考。

1 細胞凋亡與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關聯(lián)

細胞凋亡是指細胞程序性死亡，與細胞壞死不同。由外部或內(nèi)部刺激引起的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspases）的積累所觸發(fā)的凋亡誘導會導致細胞死亡。此外，細胞凋亡程序的失調(diào)也會誘發(fā)疾病。細胞凋亡在細胞死亡機制中起著重要的作用，而自噬可以介導產(chǎn)生細胞保護作用。細胞凋亡不足會導致發(fā)生癌癥或自身免疫性疾病，細胞凋亡過甚則會導致發(fā)生神經(jīng)退行性疾病或神經(jīng)肌肉疾病。因此，抑制細胞過度凋亡的特異性治療有助于神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的康復。

影響神經(jīng)元凋亡的主要因素是基于caspases級聯(lián)的相互作用的互聯(lián)。外源性凋亡通路與死亡受體的活化有關，死亡受體結(jié)合特定的配體后會傳導凋亡信號。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）所擁有的死亡結(jié)構(gòu)域會吸收其他與caspase-8/10結(jié)合的擁有死亡結(jié)構(gòu)域的蛋白[1-2]，然后caspase-3/6/7被裂解，最終導致細胞凋亡。與此不同，細胞內(nèi)的刺激如DNA損傷、缺氧、氧化應激和生長因子被剝奪等均會影響細胞的內(nèi)部凋亡通路，從而導致線粒體膜通透化[3]。細胞內(nèi)部凋亡通路是由促凋亡基因Bax和Bak啟動的。細胞色素C與凋亡蛋白酶活化因子-1結(jié)合后會促進凋亡小體的形成，激活caspase-3/9，加速神經(jīng)元的凋亡[4]。有研究顯示，α-突觸核蛋白可通過阻止細胞色素C釋放和抑制絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）信號通路來保護神經(jīng)元，避免其凋亡[5]。

2 針灸療法在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的抗細胞凋亡作用

2.1 在CIRI治療中的抗凋亡作用

CIRI是一種病理狀態(tài)，會激活細胞凋亡通路，導致細胞死亡?；钚匝跏荂IRI引起的氧化應激的產(chǎn)物，其能通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）信號通路而誘導細胞自噬和凋亡。此外，活性氧也可通過活化Bcl-2基因相關的Bax基因而使B細胞淋巴瘤-2蛋白/腺病毒E1B 19 kD相互作用蛋白-3過度表達，進而促進細胞凋亡。另有研究表明，通過下調(diào)促凋亡蛋白（caspase-3/6/9和Bax蛋白）或上調(diào)Bcl-2蛋白表達水平均可減少CIRI引起的細胞凋亡[6]。

針灸治療可減少CIRI后的細胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，針灸能下調(diào)CIRI大鼠外周血miR-126和血管內(nèi)皮生長因子的表達水平，促進血管再生，有助于CIRI后的腦組織修復[7]。電針可通過顯著上調(diào)Bcl-2蛋白和下調(diào)Bax蛋白的表達水平來抑制細胞凋亡。研究也發(fā)現(xiàn)，電針可保護大腦免受CIRI，并通過抑制自噬過程來減少細胞凋亡[8]。電針能通過mTORC1-unc-51樣自噬激活激酶-1復合物-beclin1信號通路來減少自噬小體形成并抑制自噬，由此抑制細胞凋亡，減輕CIRI[9]。電針還能通過大麻素受體-1介導的信號傳導與轉(zhuǎn)錄激活因子-3的磷酸化來上調(diào)錳超氧化物歧化酶的表達水平，從而減輕CIRI[10]。

2.2 在AD治療中的抗凋亡作用

AD是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，會影響記憶并干擾大腦其他重要的功能。AD的病理學改變包括淀粉樣斑塊的積累、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)元和突觸的丟失、氧化損傷等。β-淀粉樣蛋白（amyloid β protein， Aβ）是一種由40 ～ 42個氨基酸組成的肽類物質(zhì)，其被認為在AD的發(fā)病機制中起著重要的作用。Aβ的積累可能會增加活性氧/活性氮的硝化、氧化應激水平，從而導致線粒體功能障礙。Aβ的前饋循環(huán)也會增加硝化、氧化應激水平，從而使c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）和p38激酶活化，繼而使tau蛋白發(fā)生磷酸化[11]。tau蛋白的增加會導致線粒體分布缺陷[12]。Aβ和tau蛋白的增加與線粒體功能障礙密切相關，均可導致神經(jīng)元凋亡。

針刺某些穴位能抑制AD模型的神經(jīng)元凋亡。有研究者先通過向大鼠海馬體CA1區(qū)注入Aβ1 ～ 42建立AD模型，然后于其百會穴、腎俞穴進行懸灸治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，懸灸治療可通過調(diào)節(jié)Bcl-2蛋白、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor-κB， NF-κB）和Bax蛋白的表達水平，顯著減少AD大鼠的神經(jīng)元凋亡[13]。三焦針刺療法是指針刺膻中穴、中脘穴、氣海穴、足三里穴、血海穴、外關穴，其能通過減少可能引起突觸功能障礙和神經(jīng)元死亡的活化膠質(zhì)細胞數(shù)而減少神經(jīng)元的丟失，有助于緩解AD癥狀[14]。另一項研究以電針治療AD大鼠的百會穴和腎俞穴，結(jié)果顯示可上調(diào)Bcl-2蛋白和下調(diào)Bax蛋白的表達水平，由此顯著抑制神經(jīng)元凋亡[15]。對淀粉樣前體蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠模型的研究也顯示，電針治療可減少紋狀體皮層中Aβ1 ～ 42表達水平和神經(jīng)元凋亡[16]。

2.3 在脊髓損傷治療中的抗凋亡作用

脊髓損傷是一種嚴重的致殘性疾病，可導致神經(jīng)功能缺損、運動和感覺功能障礙等[17]。輕至中度的脊髓損傷即會引起神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的凋亡，光鏡、電鏡檢查以及核染色質(zhì)染色和原位末端脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶介導的三磷酸脫氧尿苷-生物素缺口末端標記DNA分級等法均可檢測神經(jīng)元凋亡。研究者已觀察到神經(jīng)元凋亡和自噬之間的串擾機制[18]。以自噬通量阻滯為主要機制的自噬能顯著減少神經(jīng)元凋亡[19]，而脊髓損傷后自噬通量的阻斷則會導致神經(jīng)元凋亡[20]，從而加重機體的挫傷和壓迫損傷。

針灸治療脊髓損傷可減少神經(jīng)元凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，針灸治療能調(diào)節(jié)蛋白激酶B（即Akt）和胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases， ERK）的表達水平，具體來說就是，于秩邊穴和水道穴進行長針治療可通過抑制炎癥反應、激活胞內(nèi)磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K）-Akt和MAPKERK信號通路來有效減輕急性脊髓損傷[21]。電針治療脊髓損傷有益的機制主要包括：①激活PI3K-Akt和ERK1/2信號通路，抑制線粒體凋亡通路[22]；②通過抑制細胞色素C和caspase-12、上調(diào)髓磷脂堿性蛋白的表達來減少少突膠質(zhì)細胞的凋亡[23]；③通過上調(diào)miR-214表達水平來降低脊髓損傷誘導的鈉離子通道亞型Nav1.3抗體和Bax蛋白的表達水平[24]；④通過神經(jīng)營養(yǎng)因子-3-神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶C信號通路來促進脊髓損傷大鼠明膠海綿支架內(nèi)移植的間充質(zhì)干細胞的存活和分化[25]。

2.4 在抑郁癥治療中的抗凋亡作用

抑郁癥是最常見的神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病之一，嚴重者會出現(xiàn)認知、記憶、情緒調(diào)節(jié)、運動等功能障礙。抑郁癥的發(fā)生與應激有關[26]：①應激反應直接導致抑郁癥；②慢性應激激活免疫系統(tǒng)，釋放大量的炎癥細胞因子，從而導致抑郁癥；③慢性應激影響腦海馬體小膠質(zhì)細胞的激活，從而導致抑郁癥。抑郁癥也可增加炎癥細胞因子（白細胞介素-1β，白細胞介素-6和TNF-α）的分泌。由于存在下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitaryadrenal， HPA）軸功能障礙，抑郁癥等精神障礙會導致糖皮質(zhì)激素和谷氨酸鹽的分泌增加。在炎癥和氧化應激中，糖皮質(zhì)激素可加重谷氨酸鹽誘導的神經(jīng)元丟失，并可能通過上調(diào)Bcl-2蛋白、Bcl-2相關抗凋亡蛋白-1和caspase-3的表達水平而導致神經(jīng)元凋亡。研究顯示，大鼠神經(jīng)元受到損傷后，其會表現(xiàn)出運動量減少、食欲下降、對新環(huán)境適應能力降低等癥狀[27]。

對慢性、不可預測的輕度應激，電針治療已被證實能通過下調(diào)miR-383-5p和miR-764-5p的表達水平來增強神經(jīng)營養(yǎng)，抑制神經(jīng)元凋亡。研究表明，微小RNA表達水平的變化與針灸誘導的抗凋亡作用有關[28]。電針治療也可通過抑制靜止神經(jīng)細胞前體（quiescent neural progenitors， QNP）的凋亡來減輕抑郁樣行為，其特點是膠質(zhì)原纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein， GFAP）的表達和低增殖活性[29]。在抑制細胞凋亡的過程中，電針治療會顯著上調(diào)Bcl-2蛋白和生長相關蛋白-43的表達水平[30]。最重要的是，以往研究已發(fā)現(xiàn)，電針治療具有調(diào)節(jié)HPA軸活性，減少炎癥細胞因子（白細胞介素-1β，白細胞介素-6和TNF-α）、糖皮質(zhì)激素和谷氨酸鹽的分泌，抑制氧化應激通路，上調(diào)QNP生長引起的GFAP的表達水平，抑制腦海馬體JNK活化的作用，所有這些作用均具有連鎖效應，最終表現(xiàn)為細胞凋亡減少[31]。此外，有研究顯示，于百會穴、攢竹穴、內(nèi)關穴、肝俞穴埋線治療能增加腦海馬錐體神經(jīng)元的數(shù)量，降低神經(jīng)元凋亡率[32]。

2.5 在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的抗凋亡作用

針灸療法在血管性癡呆、帕金森病、周圍神經(jīng)損傷、腦出血等疾病治療中的抗凋亡作用也已被發(fā)現(xiàn)或證實。

血管性癡呆是僅次于AD的常見癡呆類型，其患者的慢性低灌注和血栓栓塞事件會導致炎癥和氧化應激，誘導細胞凋亡的發(fā)生。有證據(jù)表明，針灸治療對血管性癡呆動物模型的神經(jīng)保護作用與核轉(zhuǎn)錄因子E2相關因子-2及其所依賴的小膠質(zhì)細胞的活化密切相關[33]。頭針治療可上調(diào)血管性癡呆大鼠腦海馬體CA1區(qū)中與凋亡相關的星形膠質(zhì)細胞的Bcl-2蛋白的表達水平[34]。電針治療可下調(diào)caspase-3的表達水平，抑制細胞凋亡。帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，會逐漸影響患者的運動功能。該病以多巴胺能神經(jīng)變性、氧化應激和線粒體損傷為病理學特征，它們均可加重細胞凋亡的發(fā)生。蜂毒針灸治療可上調(diào)Bcl-2蛋白、下調(diào)Bax蛋白和caspase-3的表達水平[35]。頭針治療能增加帕金森病患者的腦供血量，改善其夜間睡眠狀況[36]。

外周神經(jīng)損傷主要由外傷或急性壓迫引起，會導致運動和感覺功能障礙。外周神經(jīng)損傷也會引起脊髓局部損傷，并誘導脊髓相應節(jié)段單個脊髓神經(jīng)元的凋亡。神經(jīng)元凋亡雖對周圍組織結(jié)構(gòu)的損傷小，但可能會阻礙周圍神經(jīng)損傷患者的康復。針灸治療可通過下調(diào)JNK信號通路蛋白p-JNK和p-c-Jun的表達水平來抑制JNK信號通路，改善坐骨神經(jīng)損傷大鼠脊髓的病理形態(tài)學變化，最終減少脊髓神經(jīng)元的凋亡[37]。腦出血是一種發(fā)生在腦組織或腦室中的顱內(nèi)出血。腦出血后，包括原位末端脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶介導的三磷酸脫氧尿苷-生物素缺口末端標記技術(shù)染色的陽性細胞和caspase-3在內(nèi)的凋亡標志物水平提高，神經(jīng)元凋亡增加。可通過針灸治療調(diào)節(jié)Bcl-2蛋白、Bax蛋白和caspase-3的表達水平，減少神經(jīng)元凋亡，改善腦出血后患者的預后。

3 針灸療法可能的抗細胞凋亡作用機制

已有許多研究顯示針灸治療具有抗細胞凋亡作用，盡管確切的機制仍待闡明，但可能涉及以下兩個方面。

1）細胞凋亡過程與多種信號通路有關。因此，針灸治療對凋亡信號通路的影響可能是其抗凋亡作用機制之一。例如，對神經(jīng)系統(tǒng)疾病，電針治療可通過激活p38 MAPK信號通路來有效減輕CIRI[38]。針灸治療激活的PI3K-Akt信號通路也與抗凋亡作用有關[39]。電針治療能通過上調(diào)Notch信號通路來減少AD模型的細胞凋亡[15]。對脊髓損傷，針灸治療激活的PI3K-Akt和ERK信號通路與抗凋亡作用密切相關[22]。電針治療亦可激活ERK信號通路，從而緩解抑郁樣癥狀[30]。針灸治療可通過抑制TNF-α-NF-κB信號通路來抑制淋巴細胞的凋亡，通過激活TNF-α-腫瘤壞死因子受體-1-caspase-8和整合素β1-Akt信號通路來抑制纖維環(huán)細胞的凋亡[40]。

2）針灸治療能通過上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達水平來保護神經(jīng)元，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）和膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial-derived neurotrophic factor， GDNF）在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型中的表達水平。電針治療可激活ERK信號通路，繼而促進細胞增殖，產(chǎn)生神經(jīng)元保護作用[29]。此外，對腦卒中模型，電針治療能上調(diào)GDNF家族受體RET基因的活性，同時激活PI3K-Akt信號通路，從而保護神經(jīng)元[19]。BDNF或GDNF的表達水平與抗凋亡作用的強弱成正比。對CIRI模型，頭針治療可上調(diào)GDNF表達水平，促進局灶性腦皮質(zhì)和海馬體中神經(jīng)干細胞的增殖和分化[41]。在電針治療AD小鼠后，小鼠腦皮質(zhì)和海馬體中的BDNF表達水平和神經(jīng)發(fā)生數(shù)量均有所提高[42]。對帕金森病大鼠模型，電針治療可逆轉(zhuǎn)由6-羥基多巴胺誘導的中腦和海馬體中BDNF的異常表達結(jié)果[43]。BDNF或GDNF表達水平的提高可在很大程度上反映針灸在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的抗凋亡作用。

4 小結(jié)

綜上所述，針灸治療的抗凋亡作用主要表現(xiàn)在其能上調(diào)Bcl-2蛋白和下調(diào)Bax蛋白、caspase的表達水平方面。值得注意的是，Bcl-2蛋白是凋亡抑制因子，而Bax蛋白和caspase是凋亡促進因子。因此，目前普遍認為，Bcl-2蛋白與Bax蛋白表達水平比值的上調(diào)是抗凋亡機制的標志。細胞凋亡的后果的出現(xiàn)有一個漸進的過程，與線粒體功能障礙、氧化應激和炎癥密切相關，具體表現(xiàn)為Bcl-2蛋白、Bax蛋白和caspase表達水平的顯著變化，這是通過改善線粒體或自噬功能、減輕氧化應激和炎癥程度后產(chǎn)生的。針灸治療的抗凋亡作用可能與一系列信號通路的調(diào)節(jié)和神經(jīng)營養(yǎng)因子表達水平的提高有關。相信隨著對針灸治療的抗凋亡機制的更深入、全面的研究，神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的預后將得到更好的改善。

參考文獻

[1] Lee J， Giordano S， Zhang J. Autophagy， mitochondria and oxidative stress： cross-talk and redox signalling [J]. Biochem J， 2012， 441（2）： 523-540.

[2] Pobezinskaya YL， Liu Z. The role of TRADD in death receptor signaling [J]. Cell Cycle， 2012， 11（5）： 871-876.

[3] Galluzzi L， Kepp O， Kroemer G. Mitochondria： master regulators of danger signalling [J]. Nat Rev Mol Cell Biol， 2012， 13（12）： 780-788.

[4] Yuan S， Akey CW. Apoptosome structure， assembly， and procaspase activation [J]. Structure， 2013， 21（4）： 501-515.

[5] Musgrove RE， King AE， Dickson TC. α-Synuclein protects neurons from apoptosis downstream of free-radical production through modulation of the MAPK signalling pathway [J]. Neurotox Res， 2013， 23（4）： 358-369.

[6] Ding ZM， Wu B， Zhang WQ， et al. Neuroprotective effects of ischemic preconditioning and postconditioning on global brain ischemia in rats through the same effect on inhibition of apoptosis [J]. Int J Mol Sci， 2012， 13（5）： 6089-6101.

[7] 宋立新， 陳采陶， 陳艷焦， 等. microRNA在針灸研究中的應用與進展[J]. 上海針灸雜志， 2019， 38（8）： 941-947.

[8] Wu Z， Zou Z， Zou R， et al. Electroacupuncture pretreatment induces tolerance against cerebral ischemia/reperfusion injury through inhibition of the autophagy pathway [J]. Mol Med Rep， 2015， 11（6）： 4438-4446.

[9] Liu W， Shang G， Yang S， et al. Electroacupuncture protects against ischemic stroke by reducing autophagosome formation and inhibiting autophagy through the mTORC1-ULK1 complex-Beclin1 pathway [J]. Int J Mol Med， 2016， 37（2）： 309-318.

[10] Sun S， Chen X， Gao Y， et al. Mn-SOD upregulation by electroacupuncture attenuates ischemic oxidative damage via CB1R-mediated STAT3 phosphorylation [J]. Mol Neurobiol， 2016， 53（1）： 331-343.

[11] Wang JZ， Xia YY， Grundke-Iqbal I， et al. Abnormal hyperphosphorylation of tau： sites， regulation， and molecular mechanism of neurofibrillary degeneration [J]. J Alzheimers Dis， 2013， 33（Suppl 1）： S123-S139.

[12] Kopeikina KJ， Carlson GA， Pitstick R， et al. Tau accumulation causes mitochondrial distribution deficits in neurons in a mouse model of tauopathy and in human Alzheimers disease brain [J]. Am J Pathol， 2011， 179（4）： 2071-2082.

[13] Du Y， Liu R， Sun G， et al. Pre-moxibustion and moxibustion prevent Alzheimers disease [J]. Neural Regen Res， 2013， 8（30）： 2811-2819.

[14] 張月峰， 于建春， 張雪竹， 等. 針刺對快速老化P8亞系小鼠海馬神經(jīng)元丟失與星形膠質(zhì)細胞增生的干預作用[J]. 針刺研究， 2013， 38（5）： 358-364.

[15] Guo HD， Tian JX， Zhu J， et al. Electroacupuncture suppressed neuronal apoptosis and improved cognitive impairment in the AD model rats possibly via downregulation of Notch signaling pathway [J/OL]. Evid Based Complement Alternat Med， 2015， 2015： 393569 [2020-08-03]. doi： 10.1155/2015/393569.

[16] 薛衛(wèi)國， 張忠， 許紅， 等. 電針對APP轉(zhuǎn)基因鼠神經(jīng)元自噬途徑的影響[J]. 針刺研究， 2014， 39（4）： 272-277.

[17] Eckert MJ， Martin MJ. Trauma： spinal cord injury [J]. Surg Clin North Am， 2017， 97（5）： 1031-1045.

[18] Pattingre S， Tassa A， Qu X， et al. Bcl-2 antiapoptotic proteins inhibit Beclin 1-dependent autophagy [J]. Cell， 2005， 122（6）： 927-939.

[19] Cheng CY， Lin JG， Su SY， et al. Electroacupuncturelike stimulation at Baihui and Dazhui acupoints exerts neuroprotective effects through activation of the brain-derived neurotrophic factor-mediated MEK1/2/ERK1/2/p90RSK/bad signaling pathway in mild transient focal cerebral ischemia in rats [J/OL]. BMC Complement Altern Med， 2014， 14： 92[2020-08-03]. doi： 10.1186/1472-6882-14-92.

[20] Zhang D， Xuan J， Zheng BB， et al. Metformin improves functional recovery after spinal cord injury via autophagy flux stimulation [J]. Mol Neurobiol， 2017， 54（5）： 3327-3341.

[21] Shi Y， Quan R， Li C， et al. The study of traditional Chinese medical elongated-needle therapy promoting neurological recovery mechanism after spinal cord injury in rats [J]. J Ethnopharmacol， 2016， 187： 28-41.

[22] Quan R， Chen R， Du M， et al. Anti-apoptotic signal transduction mechanism of electroacupuncture in acute spinal cord injury [J]. Acupunct Med， 2014， 32（6）： 463-471.

[23] Huang S， Tang C， Sun S， et al. Protective effect of electroacupuncture on neural myelin sheaths is mediated via promotion of oligodendrocyte proliferation and inhibition of oligodendrocyte death after compressed spinal cord injury [J]. Mol Neurobiol， 2015， 52（3）： 1870-1881.

[24] Liu J， Wu Y. Electro-acupuncture-modulated miR-214 prevents neuronal apoptosis by targeting Bax and inhibits sodium channel Nav1.3 expression in rats after spinal cord injury [J]. Biomed Pharmacother， 2017， 89： 1125-1135.

[25] Zhang K， Liu Z， Li G， et al. Electro-acupuncture promotes the survival and differentiation of transplanted bone marrow mesenchymal stem cells pre-induced with neurotrophin-3 and retinoic acid in gelatin sponge scaffold after rat spinal cord transection [J]. Stem Cell Rev Rep， 2014， 10（4）： 612-625.

[26] 王艷， 張蒙夏， 譚思杰， 等. 慢性應激與抑郁癥發(fā)病機理研究進展[J]. 中南醫(yī)學科學雜志， 2015， 43（6）： 703-707.

[27] 樊凌， 呂愛平， 符文彬， 等. 針刺對抑郁癥大鼠海馬5-HT、NE、BDNF水平和神經(jīng)元細胞凋亡相關基因表達的影響[J]. 中華中醫(yī)藥雜志， 2016， 31（8）： 3204-3207.

[28] Duan DM， Dong X， Tu Y， et al. A microarray study of chronic unpredictable mild stress rat blood serum with electroacupuncture intervention [J]. Neurosci Lett， 2016， 627： 160-167.

[29] Yang L， Yue N， Zhu X， et al. Electroacupuncture promotes proliferation of amplifying neural progenitors and preserves quiescent neural progenitors from apoptosis to alleviate depressive-like and anxiety-like behaviours [J/OL]. Evid Based Complement Alternat Med， 2014， 2014： 872568 [2020-08-03]. doi： 10.1155/2014/872568.

[30] Li W， Zhu Y， Saud SM， et al. Electroacupuncture relieves depression-like symptoms in rats exposed to chronic unpredictable mild stress by activating ERK signaling pathway [J]. Neurosci Lett， 2017， 642： 43-50.

[31] 戶麗， 梁佳， 金樹英， 等. 針刺治療抑郁癥作用機制近5年研究進展[J]. 針刺研究， 2013， 38（3）： 253-258.

[32] 邊心會， 張宏. 穴位埋線對衰老模型大鼠慢性應激下海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的影響[J]. 針刺研究， 2014， 39（1）： 35-39.

[33] Wang XR， Shi GX， Yang JW， et al. Acupuncture ameliorates cognitive impairment and hippocampus neuronal loss in experimental vascular dementia through Nrf2-mediated antioxidant response [J]. Free Radic Biol Med， 2015， 89： 1077-1084.

[34] 田文靜， 黃琳娜， 王瑞輝， 等. 方氏頭針對血管性癡呆大鼠海馬CA1區(qū)星形膠質(zhì)細胞凋亡的影響[J]. 針刺研究， 2015， 40（1）： 6-12.

[35] Khalil WK， Assaf N， ElShebiney SA， et al. Neuroprotective effects of bee venom acupuncture therapy against rotenoneinduced oxidative stress and apoptosis [J]. Neurochem Int， 2015， 80： 79-86.

[36] 陳新新， 張世正， 宋成城， 等. 針灸治療帕金森病非運動癥狀的臨床研究[J]. 上海針灸雜志， 2018， 37（2）： 248-252.

[37] 劉憲彤， 陶星， 馬鐵明， 等. 電針“環(huán)跳”穴不同組織對坐骨神經(jīng)損傷大鼠脊髓JNK、c-jun磷酸化表達的影響[J].針刺研究， 2015， 40（5）： 373-377.

[38] Cheng CY， Lin JG， Tang NY， et al. Electroacupuncture at different frequencies （5 Hz and 25 Hz） ameliorates cerebral ischemia-reperfusion injury in rats： possible involvement of p38 MAPK-mediated anti-apoptotic signaling pathways [J/ OL]. BMC Complement Altern Med， 2015， 15： 241 [2020-08-03]. doi： 10.1186/s12906-015-0752-y.

[39] Chen A， Lin Z， Lan L， et al. Electroacupuncture at the Quchi and Zusanli acupoints exerts neuroprotective role in cerebral ischemia-reperfusion injured rats via activation of the PI3K/ Akt pathway [J]. Int J Mol Med， 2012， 30（4）： 791-796.

[40] Liao J， Zhang L， Zheng J， et al. Electroacupuncture inhibits annulus fibrosis cell apoptosis in vivo via TNF-α-TNFR1-caspase-8 and integrin β1/Akt signaling pathways [J]. J Tradit Chin Med， 2014， 34（6）： 684-690.

[41] 田亮， 王金海， 孫潤潔， 等. 頭針治療缺血性中風的機制研究進展[J]. 針刺研究， 2016， 41（1）： 87-89； 93.

[42] Li X， Guo F， Zhang Q， et al. Electroacupuncture decreases cognitive impairment and promotes neurogenesis in the APP/ PS1 transgenic mice [J/OL]. BMC Complement Altern Med， 2014， 14： 37 [2020-08-03]. doi： 10.1186/1472-6882-14-37.

[43] Sun M， Wang K， Yu Y， et al. Electroacupuncture alleviates depressive-like symptoms and modulates BDNF signaling in 6-hydroxydopamine rats [J/OL]. Evid Based Complement Alternat Med， 2016， 2016： 7842362 [2020-08-03]. doi： 10.1155/2016/7842362.