1例頭孢他啶/阿維巴坦個體化給藥案例報道

陳昆 王玥媛 劉夢穎 方潔

摘 要 目的：探討腎功能不全的重癥患者頭孢他啶/阿維巴坦個體化給藥治療策略，為優(yōu)化頭孢他啶/阿維巴坦給藥方案積累經(jīng)驗。方法：臨床藥師參與1例由碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌所致重癥感染的急性腎功能不全患者的治療，運用治療藥物監(jiān)測（TDM）協(xié)助臨床醫(yī)師優(yōu)化抗感染治療方案，對患者初始給藥方案選擇、后續(xù)方案調(diào)整、療效觀察和不良反應(yīng)監(jiān)測等方面提出建議或進行藥學(xué)監(jiān)護。結(jié)果：TDM結(jié)果表明頭孢他啶/阿維巴坦達到了理想的PK/PD靶值?；颊吒腥镜玫搅搜杆儆行У目刂疲椅闯霈F(xiàn)不良反應(yīng)。結(jié)論：臨床藥師可運用藥學(xué)知識特長，協(xié)助臨床制定合理的治療方案，評估藥物療效，監(jiān)測不良反應(yīng)，保證藥物治療安全、有效、經(jīng)濟。

關(guān)鍵詞 頭孢他啶/阿維巴坦 急性腎功能不全 治療藥物監(jiān)測 個體化用藥

中圖分類號：R978.11； R692.5 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）01-0074-04

A case report of ceftazidime-avibactam individualized administration

CHEN Kun1，2*， WANG Yueyuan3， LIU Mengying4， FANG Jie2**

（1. Department of Pharmacy， the Hospital affiliated to Southwest Medical University， Sichuan Luzhou 646000， China； 2. Department of Pharmacy， Ruijin Hospital affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China； 3. Department of Pharmacy， Sichuan Provincial Key Laboratory for Personalized Drug Therapy， Sichuan Academy of Medical Sciences， Sichuan Provincial Peoples Hospital， the Hospital affiliated to University of Electronic Science and Technology of China， Chengdu 610072， China； 4. Department of Pharmacy， Nanjing Drum Tower Hospital affiliated to Medical College of Nanjing University， Nanjing 210008， China）

ABSTRACT Objective：To explore the treatment strategy of individualized administration of ceftazidime-avibactam in critically ill patients with renal impairment so as to accumulate clinical experience for the optimization of the ceftazidimeavibactam dosage regimen. Methods： The clinical pharmacists participated in the treatment of infections caused by carbapenemresistant Klebsiella pneumoniae in a patient with acute renal insufficiency and assisted clinicians in optimizing anti-infective treatment plans using therapeutic drug monitoring （TDM） and perform pharmaceutical care in the selection of patients initial dosing plan， subsequent plan adjustments， efficacy observations and adverse reaction monitoring. Results： TDM showed that the PK/PD target rate of ceftazidime-avibactam was 100% and the patient experienced rapid clearance of his carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae without adverse reactions. Conclusion： The clinical pharmacists can use their expertise in pharmaceutical knowledge to assist clinicians in formulating reasonable treatment plans， assess drug efficacy， monitor adverse reactions and ensure the safety， economy， effectiveness and rationality of drug treatment.

KEy WORDS ceftazidime-avibactam； acute renal insufficiency； therapeutic drug monitoring； individualized medication

近年來由碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）引起的感染發(fā)生率不斷升高。我國肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類耐藥率已達到26.3%，ICU病房中甚至達到了48.1%，大大限制了抗感染方案的選擇[1-2]。頭孢他啶/阿維巴坦（4∶1）是由頭孢他啶和新型的b-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦組成的復(fù)合制劑，它對頭孢他啶不敏感的腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌均具有出色的體外抗菌活性。但目前頭孢他啶/阿維巴坦在我國臨床應(yīng)用并不多，尤其對于腎功能不全患者的給藥方案制定、療效評估、耐藥情況和不良反應(yīng)等尚缺乏經(jīng)驗。本文介紹臨床藥師參與的1例急性腎功能不全患者頭孢他啶/阿維巴坦個體化給藥方案的案例及其分析。

1 病史摘要

患者，男性，86歲，身高168 cm，體重67 kg，BMI 23.74 kg/m2。1月前因“咳嗽、咳痰伴活動后氣促”于2020年1月20就診于我院呼吸科，入院診斷：①肺部感染；②慢性阻塞性肺疾病急性加重，予以靜脈滴注頭孢他啶+莫西沙星抗感染。其間患者出現(xiàn)雙下肢紅腫熱痛，分泌物培養(yǎng)結(jié)果示溶血葡萄球菌（+），予以調(diào)整抗感染方案為靜脈滴注頭孢他啶+口服利奈唑胺片。2月3日患者無咳嗽、咳痰等癥狀，雙下肢腫脹較前好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)至我院盧灣分院，繼續(xù)予以美羅培南、萬古霉素、氟康唑等抗感染治療，2月17日出現(xiàn)無尿，予以留置導(dǎo)尿，效果不佳，遂于2月19日停用萬古霉素。2月20日Cr 514 mmol/L、腦鈉肽2 255 pg/ml，2月23日開始予以連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT），透析期間患者肌酐進行性下降。3月10日患者為進一步治療收入我院RICU。

1）既往史 患者有青霉素過敏史，有前列腺增生病史、肺栓塞史，長期藥物治療；有膀胱腫瘤切除術(shù)（示低級別膀胱上皮乳頭狀癌）、白內(nèi)障手術(shù)史。

2）體格檢查 體溫37.1 ℃，脈搏57次/min，呼吸14次/min，血壓100/54 mmHg ，雙下肢紅腫，左側(cè)腋下紅色瘀斑，兩肺呼吸音低，兩肺少量濕啰音，未聞及干性啰音。

3）入院輔助檢查 ①血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）14.43×109/L，中性粒細胞比例（N%） 77.9%，血紅蛋白（Hb）69 g/L，血小板計數(shù)151×109/L；②C反應(yīng)蛋白34 mg/L；③降鈣素原（PCT）1.06 ng/ml；④腎功能：血肌酐（Cr）331 mmol/L，尿素 20.8 mmol/L；⑤肝功能：白蛋白33 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 4 IU/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 21 IU/L，堿性磷酸酶 75I U/L，g-谷氨?；D(zhuǎn)移酶 16 IU/L；⑥血電解質(zhì)：鈉 133 mmol/L、鉀4.56 mmol/L、氯 101 mmol/L、鈣 2.11 mmol/L、磷 1.11 mmol/L；⑦動脈血氣分析（鼻導(dǎo)管吸氧，流量3 L，濃度不詳）：pH 7.28、PaO2 23.83 kPa、PaCO2 7.02 kPa、氧飽和度 99.3%；⑧尿常規(guī)：白細胞 （+++）、蛋白質(zhì) （+）、潛血 （++）；⑨心電圖：竇性心律不齊 、室性早搏、一度房室傳導(dǎo)阻滯；⑩胸部X-RAY：雙下肺滲出，雙側(cè)胸腔少量積液。

入院診斷：①慢性支氣管炎急性發(fā)作；②肺部感染；③急性腎功能不全；④丹毒；⑤前列腺增生；⑥膀胱惡性腫瘤個人史。

2 治療經(jīng)過

入院后暫停透析治療，予以美羅培南0.5 g q8h 靜脈滴注抗感染。入院第7天，患者痰、中段尿和尿道分泌物均培養(yǎng)出碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌（carbapenemresistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）（++++），藥敏試驗示：頭孢他啶最低抑制濃度（MIC）64 mg/L、亞胺培南 MIC 16 mg/L、美羅培南抑菌圈直徑 6 mm（紙片法），咽拭查KPC酶陽性，調(diào)整抗感染方案為頭孢他啶/阿維巴坦2.5 g qd +美羅培南0.5 g q12h 靜脈滴注2 h。入院第10天監(jiān)測頭孢他啶/阿維巴坦血藥濃度。入院第21天，患者痰培養(yǎng)、中段尿培養(yǎng)均為陰性，復(fù)測頭孢他啶/阿維巴坦血藥濃度。入院第30天，患者各項感染指標明顯好轉(zhuǎn)，痰培養(yǎng)、中段尿培養(yǎng)連續(xù)兩次陰性，停用頭孢他啶/阿維巴坦，繼續(xù)美羅培南0.5 g q12h 靜脈滴注，轉(zhuǎn)至呼吸科普通病房繼續(xù)治療。

住院期間重要信息及治療經(jīng)過詳見表1。

3 分析討論

3.1 治療方案的確定及調(diào)整

阿維巴坦對A類、C類和部分D類b-內(nèi)酰酶（ESBLs，KPC，AmpC和OXA-48）均具有抑制作用，尤其是對KPC酶的抑制活性顯著優(yōu)于傳統(tǒng)酶抑制劑[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)頭孢他啶/阿維巴坦與美羅培南聯(lián)合應(yīng)用對于治療產(chǎn)KPC酶的CRKP具有協(xié)同抗菌作用[5-7]。該患者入院后痰培養(yǎng)、中段尿培養(yǎng)均檢出CRKP（++++），KPC陽性。因此結(jié)合患者腎功能和藥敏試驗結(jié)果，抗感染方案確定為頭孢他啶/阿維巴坦2.5 g qd +美羅培南0.5 g q12h 靜脈滴注2 h。

3.2 個體化給藥

3.2.1 重癥患者頭孢他啶/阿維巴坦的藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)變化及初始劑量的確定

頭孢他啶和阿維巴坦具有相似的藥代動力學(xué)，兩者之間不會相互影響，且均主要通過腎臟消除[8]。大量的研究表明[9-11]，重癥患者頭孢他啶和阿維巴坦的表觀分布容積（apparent volume of distribution， Vd）會明顯的增大，使血藥濃度過低導(dǎo)致治療失敗。Stein等[12]研究發(fā)現(xiàn)頭孢他啶MIC<16 mg/L時，重癥患者按照說明書推薦劑量給藥時，可達到PK/PD最佳靶值。但當頭孢他啶MIC>64 mg/L時PK/PD靶值達標率降到0。Veillette等[13]研究中收治的兩例腎功能不全的CRKP感染患者，均接受了高于說明書推薦劑量的頭孢他啶/阿維巴坦，抗感染療效顯著且未出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

腎功能不全時，頭孢他啶和阿維巴坦的藥物清除率（CL）降低，半衰期（t1/2）也隨之延長，可能導(dǎo)致藥物在患者體內(nèi)大量蓄積引起中毒反應(yīng)[14-15]。因此對于重癥感染伴腎功能不全的患者，需要平衡重癥感染和腎功能不全兩者之間的影響，并定期進行TDM。

頭孢他啶/阿維巴坦說明書[16]推薦成人常規(guī)用量為2.5 g q8h靜脈輸注2 h以上，中重度腎功能損傷應(yīng)根據(jù)肌酐清除率（CCr）調(diào)整用量。該患者考慮急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），用藥前CCr為9.35 ml/min，按照說明書推薦劑量為0.94 g qd。該患者感染嚴重，痰、中段尿以及尿道口分泌物培養(yǎng)均為CRKP，且出現(xiàn)深靜脈導(dǎo)管相關(guān)性感染風(fēng)險高，若不能有效控制感染，可能進一步加重AKI危及患者生命。結(jié)合藥物在感染部位組織分布情況的不同，臨床藥師建議頭孢他啶/阿維巴坦初始劑量為2.5 g qd 靜脈輸注2 h以上，以期迅速有效控制感染。定期測定頭孢他啶/阿維巴坦血藥濃度，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果再評估是否調(diào)整給藥劑量。

3.2.2 藥物濃度監(jiān)測

頭孢他啶/阿維巴坦理想的PK/PD靶值為頭孢他啶50% fT>MIC，即血漿中游離頭孢他啶濃度大于MIC的時間占給藥間期的比例大于50%；阿維巴坦50% fT>1 mg/L，即血漿中游離阿維巴坦?jié)舛却笥陂摑舛龋–T）1 mg/L的時間占給藥間期的比例大于50%[12]。對于多重耐藥菌感染或重癥感染，時間依賴性抗菌藥物% fT>MIC越高，達到100%，甚至% fT>4～5×MIC療效越好[17]。

該患者分別于D10（用藥后第4天）和D21（用藥后第15天）進行頭孢他啶和阿維巴坦的血藥谷濃度（Cmin）和峰濃度（Cmax）測定（表1）。同時，藥敏結(jié)果顯示頭孢他啶MIC=64 mg/L，對于KPC陽性菌株聯(lián)合阿維巴坦后敏感性增強，MIC會顯著降低。兩次血藥濃度監(jiān)測結(jié)果頭孢他啶和阿維巴坦的谷濃度均高于目標濃度，PK/ PD靶值達標率為100%。

3.3 不良反應(yīng)監(jiān)護

Sternbach等[18]薈萃分析結(jié)果示頭孢他啶/阿維巴坦最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛等，其他常見不良反應(yīng)有神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（如頭痛、眩暈）、艱難梭菌相關(guān)性腹瀉、肝功能異常、外周水腫、超敏反應(yīng)等?；颊吣I功能不全，使用高于說明書推薦劑量的頭孢他啶/阿維巴坦，用藥過程中應(yīng)警惕藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。TDM結(jié)果表明在達到理想的PK/ PD靶值同時，患者可很好地耐受這個劑量，沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。

4 小結(jié)

本文患者為高齡伴急性腎功能不全的CRKP感染患者。臨床藥師根據(jù)患者腎功能和感染情況，協(xié)助臨床醫(yī)師選用高于說明書推薦劑量的頭孢他啶/阿維巴坦。TDM結(jié)果表明頭孢他啶/阿維巴坦PK/ PD靶值達標率為100%，患者感染得到了有效的控制，且沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。臨床藥師可運用其藥學(xué)知識的特長，為臨床制定合理的治療方案提供幫助，通過TDM評估藥物療效，監(jiān)測不良反應(yīng)，保證藥物治療安全、經(jīng)濟、有效、合理。

參考文獻

[1] Hu F， Guo Y， Yang Y， et al. Resistance reported from China antimicrobial surveillance network （CHINET） in 2018[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis， 2019， 38（12）： 2275-2281.

[2] Li Y， Shen H， Zhu C， et al. Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infections among ICU admission patients in central China： prevalence and prediction model[J/OL]. Biomed Res Int， 2019， 2019： 9767313. doi： 10.1155/2019/9767313.

[3] Shirley M. Ceftazidime-avibactam： a review in the treatment of serious gram-negative bacterial infections[J]. Drugs， 2018， 78（2）： 675-692.

[4] Kazmierczak KM， Biedenbach DJ， Hackel M， et al. Global dissemination of blaKPC into bacterial species beyond Klebsiella pneumoniae and in vitro susceptibility to ceftazidime-avibactam and aztreonam-avibactam[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2016， 60（8）： 4490-500.

[5] Gaudereto JJ， Perdig？o Neto LV， Leite GC， et al. Synergistic effect of ceftazidime-avibactam with meropenem against panresistant， carbapenemase-harboring Acinetobacter baumannii and Serratia marcescens investigated using time-kill and disk approximation assays[J/OL]. Antimicrob Agents Chemother， 2019， 63（5）： e02367-18. doi： 10.1128/ AAC.02367-18.

[6] Gaibani P， Lewis RE， Volpe SL， et al. In vitro interaction of ceftazidime-avibactam in combination with different antimicrobials against KPC-producing Klebsiella pneumoniae clinical isolates[J]. Int J Infect Dis， 2017， 65： 1-3.

[7] Camargo JF， Simkins J， Beduschi T， et al. Successful treatment of carbapenemase-producing pandrug-resistant Klebsiella pneumoniae bacteremia[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2015， 59（10）： 5903-5908.

[8] Merdjan H， Rangaraju M， Tarral A. Safety and pharmacokinetics of single and multiple ascending doses of avibactam alone and in combination with ceftazidime in healthy male volunteers： results of two randomized， placebocontrolled studies[J]. Clin Drug Investig， 2015， 35（5）： 307-317.

[9] Abdul-Aziz MH， Alffenaar JWC， Bassetti M， et al. Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients： a Position Paper[J]. Intensive Care Med， 2020， 46（6）： 1127-1153.

[10] Owen EJ， Gibson GA， Buckman SA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobials in critically ill patients[J]. Surg Infect （Larchmt）， 2018， 19（2）： 155-162.

[11] Vincent JL， Bassetti M， Francois B， et al. Advances in antibiotic therapy in the critically ill[J/OL]. Critical Care， 2016， 20（1）： 133. doi： 10.1186/s13054-016-1285-6.

[12] Stein GE， Smith CL， Scharmen A， et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of ceftazidime/avibactam in critically ill patients[J]. Surg Infect （Larchmt）， 2019， 20（1）： 55-61.

[13] Veillette JJ， Truong J， Forland SC. Pharmacokinetics of ceftazidime-avibactam in two patients with KPC-producing Klebsiella pneumoniae bacteremia and renal impairment[J]. Pharmacotherapy， 2016， 36（11）： e172-e177.

[14] Merdjan H， Tarral A， Das S， et al. Phase Ⅰ study assessing the pharmacokinetic profile and safety of avibactam in patients with renal impairment[J]. J Clin Pharmacol， 2017， 57（2）： 211-218.

[15] Walstad RA， Dahl K， Hellum KB， et al. The pharmacokinetics of ceftazidime in patients with impaired renal function and concurrent frusemide therapy[J]. Eur J Clin Pharmacol， 1988， 35（3）： 273-279.

[16] 趙錦錦， 張菁. 頭孢他啶-阿維巴坦藥品說明書[J]. 國外醫(yī)藥（抗生素分冊）， 2019， 40（2）： 115-127.

[17] 張菁， 呂媛， 于凱江， 等. 抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2018， 41（6）： 409-446.

[18] Sternbach N， Leibovici Weissman Y， Avni T， et al. Efficacy and safety of ceftazidime/avibactam： a systematic review and meta-analysis[J]. J Antimicrob Chemother， 2018， 73（8）： 2021-2029.