同型半胱氨酸與妊娠期高血壓疾病相關性的meta分析

周藝璇, 林偉釗，李瑞滿

(1.暨南大學第一臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510632；2.暨南大學附屬第一醫(yī)院 婦產科，廣東 廣州 510630)

妊娠期高血壓疾病(HDCP)是常見的妊娠期特有疾病，可導致母胎出現(xiàn)不同程度的損傷, 甚至危及生命安全。該病一般在妊娠20周以后發(fā)病，以高血壓、蛋白尿及其他全身功能紊亂為特征，與產后出血、妊娠合并心臟病、產褥感染一起構成孕產婦死亡的四大原因，其在我國的發(fā)病率約9.4%[1], 國外報道HDCP發(fā)病率在16%[2]。HDCP的病因至今尚未十分明確。多年來, 研究者提出了眾多學說，包括子宮胎盤局部缺血、血管內皮損傷、免疫因素和遺傳因素等，其中內皮細胞損傷被認為是 HDCP 病理生理的中心環(huán)節(jié)[2]。研究認為血管內皮細胞損傷與 Hcy 濃度增高有關[3]，并認為可能是 HDCP 的發(fā)病原因之一。目前，多項研究已表明Hcy水平與高血壓之間存在明顯的關聯(lián)[4-5]，但妊娠女性處于特殊生理狀態(tài)，HDCP與Hcy水平的關系仍然存在爭議。且國內尚無Hcy水平與 HDCP 患病風險相關性的薈萃分析報道。本研究對血漿Hcy水平與HDCP患病風險之間的相關性進行meta分析，以期對臨床研究提供循證學依據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略 計算機檢索 PubMed、EMbase、Cochrane Library、Medline、Web of Science 和中國知網、維普、萬方數據庫，收集 2020年1月前，國內外公開發(fā)表的關于 Hcy 水平與 HDCP 相關性的中、英文文獻病例對照研究，并追溯引文及引證文獻進行全面的文獻搜索。英文檢索詞包括: “homocysteine”或“homocystine”，“gestational hypertension”或“preeclampsia”或“eclampsia”。中文檢索詞包括：同型半胱氨酸、妊娠期高血壓、妊娠合并高血壓、子癇前期、子癇；檢索策略根據不同數據庫進行調整，同時在檢索到的原始 研究文獻和綜述的參考文獻中查找相關研究文獻。

1.2納入與排除標準 納入標準:①病例對照研究或隊列研究；②文獻提供了完整的相關數據研究內容；③ 研究對象:妊娠期高血壓采用2018年國際妊娠高血壓研究學會(ISSHP)診斷標準[6], 采用隨機抽樣方法獲取或某地區(qū)某段時間內接受孕期常規(guī)檢查的正常妊娠期婦女，不限年齡、孕產次和民族；(4)結局指標:血漿Hcy水平及血清葉酸、Vit B12水平。排除標準: ①研究對象為妊娠前已診斷為高血壓患者；②觀察組或對照組樣本量<100例的研究以及NOS質量評分[7]<5分的研究；③同一研究人群被多次報道或重復發(fā)表的文獻，排除質量較差者；④相關數據存在明顯異常，且無法聯(lián)系作者獲取更多信息。

1.3文獻篩選 由兩名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。資料提取內容包括：研究方法、產婦的一般資料、納入與排除標準、干預措施及研究結果等。

1.4文獻質量評價 依據 Newcastal-Ottawa Scale(NOS)文獻質量評價表[7]進行文獻質量評價包括7個給分條目，9個給分點。評分≤3分為低質量文獻，4～5分為中等質量文獻，>5分為高質量文獻。納入的研究均為高質量文獻。

1.5統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.3軟件。通過χ2檢驗對納入研究進行異質性分析，若無異質性(P>0.05，I2<50%)則采用固定效應模型進行meta分析，若存在異質性(P≤0.05，I2>50%)則分析異質性來源, 如存在統(tǒng)計學異質性而無臨床異質性，則采用隨機效應模型進行分析。原始計量資料采用權重均差(MD)作為分析統(tǒng)計量，均以95%可信區(qū)間(CI)表示, 并繪制漏斗圖來測量是否存在發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1文獻篩選流程及結果 初檢共獲得相關文獻1 954篇，經逐層篩選，最終共納入12個研究，總樣本量10 079例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2納入研究的基本特征 見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3Meta分析結果

2.3.1血漿Hcy水平與HDCP患病風險 共納入12 個研究[8-19]，包括10 079例研究對象。異質性檢驗結果示:χ2=2964.57, df=11(P<0.01);I2=100%，因I2>50%, 故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：HDCP組血漿Hcy水平明顯高于對照組(MD=4.44，95%CI：3.01～5.87，P<0.01)，提示血漿Hcy水平與HDCP患病風險有較強關聯(lián)性，見圖2。

圖2 血漿Hcy水平與HDCP meta分析森林圖

2.3.2血漿Hcy濃度與PE嚴重程度 共納入8個研究[8, 10, 11, 13-14, 16-18]，包括1841例研究對象。異質性檢驗結果示:χ2=115.38, df=7(P<0.01);I2=94%，因I2>50%, 故采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示：重度 PE 組血漿 Hcy 濃度明顯高于輕度PE組(MD=-2.84，95%CI：-3.78～-1.90，P<0.01)，提示血漿 Hcy 濃度與 PE 嚴重程度有較強關聯(lián)性，見圖3。

圖3 血漿Hcy濃度與PE嚴重程度meta分析森林圖

2.3.3血清葉酸水平與HDCP 共納入5個研究[9, 12-13, 15, 19]，包括2 383例研究對象。異質性檢驗結果示:χ2=135.97, df=4(P<0.01);I2=97%，因I2>50%, 故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：HDCP 組血清葉酸水平明顯低于對照組(MD=-3.21,95%CI：-4.50～-1.91，P<0.01)，提示血清葉酸水平與HDCP有較強關聯(lián)性，見圖4。

圖4 血清葉酸水平與HDCP meta分析森林圖

2.3.4血清Vit B12水平與HDCP 共納入4個研究[11-13, 19]，包括1 950例研究對象。異質性檢驗結果示:χ2=85.38, df=3(P<0.01);I2=96%，因I2>50%, 故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：HDCP 組血清 Vit B12 水平明顯低于對照組(MD=-65.92,95%CI：-98.57～-33.28，P<0.01)，提示血清 Vit B12 水平與HDCP有較強關聯(lián)性，見圖5。

圖5 血清Vit B12水平與HDCP meta分析森林圖

2.4發(fā)表偏倚檢驗 繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢測，大部分資料處于漏斗圖的頂端，左右大致對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性不大。

2.5敏感性分析 采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果未發(fā)生方向性改變，這提示本meta分析的結果較為穩(wěn)定。

3 討 論

3.1血漿Hcy水平與HDCP發(fā)病風險及其嚴重程度 Hcy是一種含硫基的非必需氨基酸, 為甲硫氨酸代謝的中間產物, 本身不參加體內蛋白質的合成。甲硫氨酸是動植物蛋白中的一種必需氨基酸，超量甲硫氨酸經過一系列酶的作用轉變?yōu)镠cy。妊娠期間，妊娠婦女由于其體內激素水平的改變，如雌二醇增高、血容量增加，對甲硫氨酸的需求量增多，Hcy的濃度一般較低，Hcy的濃度在孕晚期明顯較低，孕早期是非妊娠婦女的60%[20]。妊娠女性血漿Hcy的正常值在5～15 μmol/L，高于15 μmol/L 者為高Hcy血癥[21]。若孕婦血漿Hcy水平升高，可能會導致一定程度的不良妊娠結局。Mascarenhas等[22]的一項隊列研究證明，妊娠早期Hcy升高與孕婦流產、羊水過少、羊水糞染和低出生體重兒有關。然而，目前仍無確切證據能夠表明Hcy水平與HDCP的關系。Maged等[23]研究結果顯示, HDCP 患者Hcy水平約為正常孕婦的1.7倍, 其高Hcy血癥發(fā)生率為22.2%。Maged 等[24]研究表明，血漿Hcy測定和子宮動脈多普勒超聲聯(lián)合應用篩查 PE 等妊娠并發(fā)癥, 與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義。但是，近年來Yang等[5]的研究報告證明了Hcy水平與血壓升高的關系及其與其他因素(如年齡、超重/肥胖、血脂異常、高血壓家族史等因素)的相互作用，表明Hcy與血壓升高這一結果可能不是線性或直接的，而是涉及一種更為復雜的關系。這提示，高Hcy水平與孕婦自身因素之間可能存在相互影響。

基于上述考慮，本研究在meta分析時將納入的研究對象按照HDCP嚴重程度進行分組，分別在輕度PE和重度PE孕婦中研究Hcy水平與HDCP的關系，這樣最大程度地減少了孕婦其他因素對Hcy水平的干擾。

本研究對血漿Hcy水平與HDCP患病風險相關性進行系統(tǒng)評價，結果顯示血漿Hcy水平與HDCP患病風險有較強的關聯(lián)性，HDCP產婦血漿Hcy明顯高于正常妊娠婦女(MD=4.44, 95%CI：3.01～5.87，P<0.01)，并且重度PE孕婦血漿Hcy濃度高于輕度PE孕婦(MD=-2.84,95%CI：-3.78～-1.90，P<0.01)。HDCP的發(fā)生與血清Hcy水平呈正相關，提示Hcy可能是 HDCP發(fā)生、發(fā)展的重要致病因子。因此，監(jiān)測血清Hcy水平對妊娠期婦女的健康狀況和胎兒正常發(fā)育具有重要意義。

3.2血清葉酸及Vit B12水平與HDCP 葉酸和Vit B12是Hcy代謝過程中的重要輔助因子，若體內缺乏則可能導致Hcy水平升高[25]。高Hcy水平可直接或間接地導致血管內皮細胞損傷[26]。妊娠期間，孕婦的新陳代謝旺盛，蛋白質合成加速，對葉酸和Vit B12的需求增加，若孕婦體內自身合成減少、膳食中供給不足，將導致葉酸和Vit B12的缺乏，阻礙甲硫氨酸的生成，從而導致Hcy在體內的聚集。相關臨床試驗表明，補充葉酸或Vit B12可降低血Hcy濃度[27]。一項前瞻性多中心的隊列研究顯示，3 247例孕婦從中孕期開始補充多種維生素(其中包括葉酸)直至妊娠結束，從而提高葉酸水平，降低Hcy的含量，降低HDCP發(fā)生的風險[28]。然而，另一項包含133例PE患者的研究顯示, 常規(guī)治療加葉酸、Vit B12治療2周, 患者平均動脈壓和24 h蛋白尿含量均比治療前下降，但血漿Hcy水平并無變化[29]。通過補充B族維生素(包括葉酸)引起的降壓作用其機制尚未明確，這可能是由營養(yǎng)補充劑本身引起的，難以證明在降壓機制中葉酸、Vit B12與Hcy水平的關系。

本研究對9篇文獻進行了meta分析，結果顯示血漿中Hcy濃度與血清中維生素B12水平呈負相關，患有HDCP的孕婦血清葉酸與Vit B12水平普遍低于正常妊娠婦女，因此葉酸和Vit B12的降血壓效應可能與降低血Hcy有關。

目前，國內尚無Hcy水平與HDCP患病風險相關性的薈萃分析報道，國外尚有一篇[30]，認為血漿Hcy濃度與HDCP嚴重程度無劑量依賴關系?？紤]可能與納入文獻年份，儀器檢測的更新等因素有關。

本研究的局限性：① Meta分析結果以病例對照研究為主, 所以合并的分析結果不能闡明血漿Hcy水平與 HDCP 之間的因果關系；②不同研究對血漿Hcy水平、葉酸或Vit B12的檢測方法存在差異，這是meta分析結果高異質性的主要原因，也增加了測量偏倚與報告偏倚的可能；③各研究報道的指標不盡相同，有些指標只在少數研究中有報道，個別研究納入樣本量較小。

綜上所述, 血漿Hcy水平與HDCP有較強的關聯(lián)性，可能為判斷PE療效及預后的監(jiān)測指標。由于病例對照研究和橫斷面研究并不能揭示Hcy水平與高血壓的因果關系，闡明Hcy水平與HDCP的確切關聯(lián)還需要更多大樣本和多人群的前瞻性隊列研究。

(利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突)