健脾益腎、利濕泄?jié)岱?lián)合雷公藤多苷片對(duì)慢性腎小球腎炎患者腎功能、免疫指標(biāo)及細(xì)胞因子的影響

白正日

(遼寧省撫順市中醫(yī)院，遼寧 撫順 113008)

慢性腎小球腎炎(CGN)是一種原發(fā)于腎小球的免疫炎癥性疾病，該癥病程綿長(zhǎng)緩慢，可引起腎功能持續(xù)減退，是引起慢性腎衰竭的首要病因。臨床治療CGN的目的在于防止或延緩腎功能惡化，并防止嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無(wú)特效治療方案。西醫(yī)治療多采用綜合對(duì)癥治療，盡管有助于改善癥狀，但在持續(xù)改善腎功能、免疫功能等方面的效果不佳，最終影響臨床預(yù)后。雷公藤多苷片是一種新型免疫抑制劑類的藥物，具有抗炎、免疫抑制作用，治療腎病綜合征等疾病具有獨(dú)特價(jià)值，但因其不良反應(yīng)可涉及多系統(tǒng)損害，影響患者治療依從性。中醫(yī)認(rèn)為CGN的病機(jī)呈本虛標(biāo)實(shí)之證，脾腎虛損為本，濕濁阻滯為標(biāo)，因此臨床應(yīng)以健脾益腎、利濕泄?jié)釣橹委熢瓌t[1]。筆者發(fā)現(xiàn)中醫(yī)輔助雷公藤多苷片治療CGN有增效減毒的功效，為此，本研究對(duì)近年我院收治的70例脾腎虛損兼夾濕濁證CGN患者聯(lián)合應(yīng)用雷公藤多苷片和自擬健脾益腎、利濕泄?jié)釡委煟^察其對(duì)腎功能、免疫球蛋白及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、胱抑素C(Cys C)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)水平的影響，以評(píng)估其療效及治療價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合《內(nèi)科學(xué)·腎臟內(nèi)科分冊(cè)》[2]中CGN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)皮腎穿刺活檢病理學(xué)、影像學(xué)檢測(cè)確診；②中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證分型為脾腎虛損兼夾濕濁證，癥見(jiàn)腰脊酸痛、身重乏力、水腫、納少、胃脘脹痛、納呆、精神萎靡、口中黏膩、惡心、嘔吐、尿頻或夜尿多、便溏、舌質(zhì)淡紅、苔薄白且膩、脈細(xì)；③臨床表現(xiàn)為不同程度蛋白尿、腰酸、乏力、水腫、血壓升高；④蛋白尿定量1.2～4.7 g/24 h；⑤慢性腎臟病的分期(CKD)為1～3期；⑥血肌酐(SCr)<442 μmol/L；⑦病程1～8年；⑧所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①有嚴(yán)重心肝腎功能障礙及其他免疫系統(tǒng)疾病者；②嚴(yán)重貧血、白細(xì)胞和血小板降低者；③胃、十二指腸潰瘍活動(dòng)期者；④嚴(yán)重心律失常者；⑤系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型肝炎、藥物等因素所致的繼發(fā)性腎小球疾病或遺傳性腎小球疾病者；⑥精神疾病及意識(shí)障礙者；⑦育齡期有孕育要求者，妊娠及哺乳期婦女；⑧近期有全身或局部感染病史者；⑨近期接受激素、免疫抑制劑治療史者；⑩需接受腎臟替代治療者；因嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療者或自行退出本試驗(yàn)者。

1.3一般資料 選擇2018年3月—2019年2月我院接收的CGN患者140例，按照隨機(jī)平行分組法分為2組：觀察組70例，男37例，女33例；年齡45～75(60.9±2.4)歲；病程1～7(5.82±1.96)年；腎炎病理類型：系膜增生性腎炎32例，膜性腎病26例，其他12例。對(duì)照組70例，男39例，女31例；年齡49～76(62.2±2.6)歲；病程2～8(5.82±1.96)年；腎炎病理類型：系膜增生性腎炎35例，膜性腎病24例，其他11例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求。

1.4治療方法 2組患者入院后均給予低鈉鹽低蛋白飲食、糾正水電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)支持、利尿劑降水腫、降血壓、抗生素控制感染等綜合對(duì)癥治療。對(duì)照組給予雷公藤多苷片(浙江得恩德制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z33020422，規(guī)格：10 mg/片)20～30 mg/次，3次/d，飯后服用。觀察組在此基礎(chǔ)上輔以自擬中醫(yī)健脾益腎、利濕泄?jié)釡委煟剿幗M成：大黃15 g、黃芪30 g、黨參20 g、水蛭8 g、紅景天6 g、仙靈脾30 g、六月雪15 g、積雪草15 g、牛膝15 g、龍葵15 g、白花蛇舌草15 g、青風(fēng)藤15 g、蠶砂20 g、薺菜30 g、白術(shù)10 g、淫羊藿15 g、山茱萸10 g。隨癥加減：水腫甚者加車前子、豬苓各15 g；蛋白尿嚴(yán)重者加凈蟬衣、制蠶僵各10 g；血尿者加大小薊、焦山梔各10 g；惡心嘔吐甚者加石見(jiàn)穿15 g。水煎服，1劑/d，分早晚溫服。2組均連續(xù)治療6個(gè)月，治療期間若出現(xiàn)肝功能異常給予保肝治療，若轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常值2倍及以上，則暫停雷公藤多苷片；若白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，則予以抗白細(xì)胞減少癥藥物治療，若低于2.5×109/L，則暫停使用雷公藤多苷片。

1.5觀察指標(biāo) ①腎功能指標(biāo)：2組患者分別于治療前后在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，抽取肘部靜脈血5 mL，常規(guī)抗凝、離心，取上清液后置于-20 ℃冰箱中待檢。采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)SCr、尿素氮(BUN)水平；并收集2組治療前后晨尿10 mL，采用HT-2000型尿液化學(xué)分析儀檢測(cè)24 h尿蛋白(24hUP)，以鎢酸沉積尿液標(biāo)本中的蛋白質(zhì)，并以雙縮脲法進(jìn)行測(cè)定，24hUP=尿蛋白濃度×24 h總尿量。②免疫指標(biāo)：2組分別于治療前后應(yīng)用AU400型全自動(dòng)分析儀，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)免疫球蛋白IgM、IgG、IgA水平。③細(xì)胞因子：2組分別于治療前后應(yīng)用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特全自動(dòng)生化分析儀，采用ELISA法測(cè)定VEGF、IL-2水平，采用免疫投射比濁法測(cè)定Cys C水平。以上所有生化檢測(cè)試劑盒均由美國(guó)RB試劑公司提供，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。④觀察對(duì)比2組臨床療效。⑤記錄2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《腎內(nèi)科學(xué)》[4]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]評(píng)定臨床療效。臨床控制：臨床癥狀完全緩解，尿常規(guī)檢測(cè)蛋白轉(zhuǎn)為陰性或24hUP恢復(fù)正常，尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)或尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，血清學(xué)檢查腎功能正常，中醫(yī)癥狀積分減少≥90%；顯效：臨床癥狀基本消失，尿常規(guī)尿蛋白減少2個(gè)“+”，或24hUP減少≥40%，尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少≥3個(gè)/HP，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少≥40%，腎功能正?；蚺c正常值相差低于15%，中醫(yī)癥狀積分減少60%～89%；有效：臨床癥狀有所改善，尿常規(guī)尿蛋白減少1個(gè)“+”，或24hUP減少<40%，尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少<3個(gè)/HP，腎功能指標(biāo)水平降低，中醫(yī)癥狀積分減少40%～59%；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至病情加重，中醫(yī)癥狀積分減少<40%。總有效率=(臨床控制+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率(%)表示，組間比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用表示，組內(nèi)、組間比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后腎功能指標(biāo)比較 2組治療后的SCr、BUN及24hUP水平均低于治療前(P均<0.05)，其中觀察組治療后的各項(xiàng)腎功能指標(biāo)均低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組慢性腎小球腎炎患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.22組治療前后免疫指標(biāo)比較 2組治療后IgM、IgG、IgA水平均高于治療前(P均<0.05)，觀察組治療后各免疫指標(biāo)水平均高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組慢性腎小球腎炎患者治療前后免疫指標(biāo)比較

2.32組治療前后各細(xì)胞因子比較 2組治療后的VEGF、Cys C水平均低于治療前(P均<0.05)，治療后IL-2水平均高于治療前(P均<0.05)；觀察組治療后的VEGF、Cys C水平均低于對(duì)照組，治療后IL-2水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組慢性腎小球腎炎患者治療前后細(xì)胞因子比較

2.42組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率為85.7%，對(duì)照組為70.0%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組慢性腎小球腎炎患者治療6個(gè)月后臨床療效比較 例(%)

2.52組治療安全性比較 觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為12.9%，對(duì)照組為40.0%，觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組慢性腎小球腎炎患者治療過(guò)程中藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 例(%)

3 討 論

CGN是由多種因素造成的一種免疫性炎性反應(yīng)性疾病，因腎臟腎小球受免疫介導(dǎo)的炎癥破壞，致使血液濾過(guò)功能降低，發(fā)病初期尿液中存在血紅細(xì)胞，并引起蛋白尿，隨著病情發(fā)展而損傷腎臟，導(dǎo)致腎功能減退，最終可發(fā)展為慢性腎衰竭。目前尚無(wú)直接有效治療CGN的療法，臨床多以改善癥狀、降低尿蛋白含量、控制腎功能持續(xù)惡化為主。雷公藤多苷片是我國(guó)首先研究利用的抗炎免疫調(diào)節(jié)中成藥，被廣泛應(yīng)用于治療風(fēng)濕熱瘀、毒邪阻滯所致的腎病綜合征，具有祛風(fēng)解毒、除濕消腫、舒筋通絡(luò)的功效[6]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，本品是從雷公藤植物中提取的一種脂溶性混合物，其生理活性由雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤紅素等有效成分協(xié)同作用產(chǎn)生，通過(guò)抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，阻斷免疫病理環(huán)節(jié)引起的炎癥，有類皮質(zhì)激素作用，發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)作用，以保護(hù)足細(xì)胞骨架蛋白，誘導(dǎo)系膜細(xì)胞凋亡，抑制內(nèi)皮細(xì)胞VEGF mRNAd的表達(dá)，以緩解蛋白尿癥狀[7-8]。但本品的不良反應(yīng)較多，會(huì)對(duì)消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、肝腎功能等多系統(tǒng)造成損害[9]。影響患者治療依從性。

中醫(yī)在治療腎臟病中具有獨(dú)特治療價(jià)值，具有增效減毒等多重功效，盡管祖國(guó)醫(yī)學(xué)典籍中并無(wú)CGN病名，但根據(jù)CGN癥狀，可將其歸屬為“腰痛”“水腫”“尿血”“尿濁”等范疇。該癥發(fā)病因脾腎臟腑正氣虧虛，水濕運(yùn)化失調(diào)，水濕內(nèi)蘊(yùn)會(huì)產(chǎn)生濕瘀、濕毒，日久濁毒內(nèi)生，損傷腎臟，另脾氣虛陷、腎虛不能固攝而精微下泄，故出現(xiàn)蛋白尿。由此可見(jiàn)，脾腎虧虛是該癥發(fā)病之本，濕濁阻滯為其標(biāo)，且濕濁之邪膠著、黏滯，會(huì)引起該癥逐漸加重、病程纏綿、蛋白尿不消及轉(zhuǎn)陰后復(fù)發(fā)，加之應(yīng)用雷公藤多苷片的毒性會(huì)加重腎元虧損，并會(huì)對(duì)五臟產(chǎn)生毒性[10-12]。因此，臨床治療應(yīng)以溫補(bǔ)脾腎、利濕解毒、扶正泄?jié)釣樵瓌t。本研究采用自擬健脾益腎、利濕泄?jié)釡委?，方中黃芪、黨參為君藥，可健脾固腎、利水消腫，且可補(bǔ)益氣血、扶正補(bǔ)虛。白花蛇舌草、水蛭、紅景天、仙靈脾、龍葵、白術(shù)共為臣藥，可益氣健脾，祛瘀生新。六月雪、積雪草、青風(fēng)藤、蠶砂、薺菜可清熱利濕、解毒消腫，宣清導(dǎo)濁；大黃可攻積滯、清濕熱、祛瘀解毒；淫羊藿、山茱萸可補(bǔ)腎填精；牛膝可補(bǔ)肝腎，善逐瘀通經(jīng)，上述諸藥共為佐使，全方配伍共奏健脾益腎、清熱利濕、固腎攝精、除濕化濁之功，以利于增強(qiáng)氣化功能，改善氣血固攝作用，并有助于使津液輸布通暢。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，黃芪、黨參等健脾益腎之藥可改善腎臟微循環(huán)，降低腎臟血流阻力，改善腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高灌注、高壓力、高濾過(guò)；且可促進(jìn)腎小球基底膜修復(fù)，抑制人腎小球系膜細(xì)胞增殖，以減少蛋白質(zhì)滲出，并可有效保護(hù)腎皮質(zhì)，且有助于調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖和IL-2的產(chǎn)生[13-15]。白花蛇舌草、六月雪等利濕泄?jié)嶂幱兄诎l(fā)揮抗氧化、抑制細(xì)胞凋亡，減少尿蛋白排泄，減輕腎損害，抑制腎間質(zhì)纖維化等作用，且可活化網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，增強(qiáng)其吞噬功能，有助于提高T細(xì)胞表達(dá)[16-19]。該方劑可協(xié)同雷公藤多苷片發(fā)揮降低蛋白尿、增強(qiáng)免疫、保護(hù)腎小管等多重作用，繼而有助于提高臨床療效，并在一定程度上有助于減少不良反應(yīng)發(fā)生[20]。

腎臟組織中的VEGF多源于腎小球臟層的上皮細(xì)胞，若血清VEGF含量過(guò)高，提示腎損傷越嚴(yán)重；Cys C在經(jīng)過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)時(shí)易被清除，若血清Cys C含量過(guò)高，提示腎小球?yàn)V過(guò)率過(guò)高，腎小球功能發(fā)生障礙。在健康人群中，VEGF、Cys C的含量較為穩(wěn)定，不易被其他因素影響，若VEGF、Cys C的含量過(guò)高，提示CGN病情越嚴(yán)重。IL-2是T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抗感染等作用。IgM、IgG、IgA是人的免疫球蛋白，其表達(dá)降低提示機(jī)體免疫功能降低。SCr、BUN及24hUP是評(píng)估腎功能變化的重要輔助檢查指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的SCr、BUN及24hUP、VEGF、Gys C水平均低于對(duì)照組，IgM、IgG、IgA、IL-2水平均高于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。結(jié)果提示，相較于單純應(yīng)用雷公藤多苷片治療CGN，輔以健脾益腎、利濕泄?jié)釡委熌苓M(jìn)一步提高臨床療效，有助于明顯改善患者腎功能、免疫功能，且有助于減少雷公藤多苷片相關(guān)藥物毒副反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，雷公藤多苷片聯(lián)合自擬健脾益腎、利濕泄?jié)釡委烠GN可有效提高臨床療效，對(duì)穩(wěn)定病情，保護(hù)腎功能，減少腎損傷、提高免疫功能等有積極價(jià)值，且有助于降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床探討應(yīng)用。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突。