糖尿病骨質(zhì)疏松的中醫(yī)藥研究進(jìn)展

陳思思，郭文斌，段凌燕，童 麗

(1.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，青海 西寧 810099；2.青海省中醫(yī)院，青海 西寧 810000)

糖尿病骨質(zhì)疏松(diabetic osteoporosis，DOP)是糖尿病并發(fā)的嚴(yán)重的全身代謝性骨病，具有骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、脆性增加、強度降低、易于骨折等特點，臨床多表現(xiàn)為疼痛，可兼見相應(yīng)部位功能活動障礙、甚至畸形、骨折，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。隨著城市化進(jìn)程的加速、經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展、人類生活方式的改變以及飲食結(jié)構(gòu)的改善，糖尿病已成為一個較為嚴(yán)重的全球公共性衛(wèi)生問題，據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計[2]，2017年我國糖尿病成人患者高達(dá)1.14億，患病率為10.9%，居于世界首位，并有逐年攀升的趨勢。糖尿病常并發(fā)骨質(zhì)疏松，其發(fā)病機制多與高血糖狀態(tài)、胰島素對骨質(zhì)的影響有關(guān)，發(fā)病趨勢亦與糖尿病同步上升?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用降糖、補鈣及維生素D、抗骨吸收、促進(jìn)骨生成、抗氧化等常規(guī)治療，這些治療措施仍存在不足與局限性，如不良反應(yīng)大、患者耐受差、療效不確切等[3]。中醫(yī)具有整體觀、形神合一、內(nèi)外合參、辨證論治等特色，可充分發(fā)揮其“治病求本，以平為期”的獨特優(yōu)勢，應(yīng)用于臨床不失為一種創(chuàng)新思路。本文從中醫(yī)視角探討糖尿病骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展，以期為臨床提供參考。

1 中醫(yī)病名探析

DOP屬現(xiàn)代醫(yī)學(xué)命名，在中醫(yī)古籍中未見明確記載，但就其證候特點，可在古典文籍中有跡可尋，《素問·奇病論》記載：“此五氣之溢也，名曰脾癉……故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。”《靈樞·本臟》中亦云：“腎脆，則善病消癉易傷。”首次提出消渴病名并提及初始病因，而后唐代王壽更是指出：“消渴病有三：一渴而飲水多，小便數(shù)，無脂似麩片甜者，皆是消渴病也；二吃食多，不甚渴，小便少，似有油而數(shù)者，此是消中病也；三渴飲水不能多，但腿腫腳先瘦小，陰痿弱，數(shù)小便者，此是腎消病也，特忌房勞。”明確了消渴的主要癥狀表現(xiàn)為口干、多飲、多尿、多食、尿中帶甜味、消瘦等，與糖尿病三多一少的典型癥狀一致，且現(xiàn)代檢驗手段中尿常規(guī)可見葡萄糖也正是尿中帶甜味客觀依據(jù)，故糖尿病歸屬于中醫(yī)“消渴”“消癉”等范疇?！端貑枴ゐ粽摗罚骸澳I氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿。”提出骨痿病名的同時也指出了其基本病機為骨枯髓減，腎精虧虛，不能生髓，髓精不充，骨失所養(yǎng)，骨量及骨質(zhì)下降，脆性增加，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的骨質(zhì)疏松發(fā)病機制極為相似，故骨質(zhì)疏松當(dāng)歸屬于“骨痿”范疇。消渴的基本病機為陰虛燥熱，久則燥熱傷津，日漸耗損腎精，腎精虧虛，腎不能主骨生髓，骨骼失養(yǎng)，終致骨痿，朱丹溪在描述“消渴”漸變“骨痿”過程時提到：“消腎，腎虛受之，腰膝枯細(xì)，骨節(jié)酸疼?！惫丘舻陌l(fā)生是以消渴病為基礎(chǔ)的變癥，與糖尿病骨質(zhì)疏松的病理過程及結(jié)果有異曲同工之妙。此外，楚淑芳等[4]認(rèn)為糖尿病骨質(zhì)疏松可歸屬于“消渴、骨痿”范疇，朱琦琦等[5]認(rèn)為本病為“消渴”合并“骨痿”，因此，將DOP歸屬于中醫(yī)“消渴骨痿”更為合適。

2 中醫(yī)病因病機探討

DOP的發(fā)生建立在糖尿病的基礎(chǔ)上，究其病因，不外乎先天稟賦不足、臟腑虛弱(脾肝腎為主)、食飲無度、情志失調(diào)、勞逸失宜等因素，此外，瘀血作為病理產(chǎn)物，也是誘發(fā)骨質(zhì)疏松的一個重要致病因素[6]。中醫(yī)認(rèn)為腎主骨生髓，“消渴”與“骨痿”的發(fā)生均與腎相關(guān)，故DOP的根本病機為腎虛髓減。肖雪云等[7]認(rèn)為DOP的病位關(guān)鍵在于腎，久病可致腎陰陽虧虛，以陽虛為主，虛久成瘀，瘀血既是致病因素，又是疾病轉(zhuǎn)歸的重要節(jié)點，可加重DOP的臨床癥狀。鐘鉆儀等[8]認(rèn)為氣滯血瘀伴隨DOP的始終, 筋骨的健碩則依賴于氣血的暢通。陳智能等[9]總結(jié)姚新苗教授“治痿獨取陽明”的臨床經(jīng)驗時指出，DOP的病理基礎(chǔ)是脾運不健，病理關(guān)鍵為血瘀，致病根本則為脾腎不足。宗耀華等[10]通過大量臨床觀察得出，DOP的主要病機雖為肝腎失調(diào)，但以脾胃氣虛為多見。認(rèn)為脾胃居中焦,內(nèi)合五臟, 外應(yīng)四時,是機體核心所在,脾胃功能障礙亦是機體運轉(zhuǎn)失常的關(guān)鍵，又脾外合肌肉, 故中焦旺則筋骨肌肉強健。馬如風(fēng)等[11]基于文獻(xiàn)的整合分析，認(rèn)為腎精虧虛是DOP最主要的原因，脾胃虛弱是其原因之一，肝氣郁結(jié)誘發(fā)消渴，長期可使肝血虛弱，不養(yǎng)筋骨,誘發(fā)且加重DOP，而肝脾腎三臟同病則加重氣虛、血瘀，強調(diào)DOP的主要病機是腎肝脾虧損, 加之虛久成瘀,終使水谷精微代謝障礙。曹靈修等[12]認(rèn)為本病為本虛標(biāo)實，虛實夾雜，虛以精血不足為主,實以痰濕血瘀為主，其病理過程為腎陰虛，陰損及陽、腎陰陽兩虛，腎精不足，脾虛不運，聚濕成痰，痰聚則瘀，阻礙脈絡(luò)，治療上補瀉兼施，補腎健脾、填精益髓以彰之，活血化瘀、化痰通絡(luò)以瀉之。徐立群等[13]認(rèn)為腎虛血瘀不僅是消渴的主要證型之一, 也是消渴合并骨痿的常見證型。

3 中醫(yī)治療與基礎(chǔ)實驗

3.1辨證論治 林曉波等[14]運用滋腎降糖丸(熟地黃、生地黃、黃芪、五味子)治療肝腎虧虛證，糖骨康膠囊(地黃、淫羊藿、桑葉、赤芍、黃芩、葛根)治療陰陽兩虛證，歸丸加味膠囊(熟地黃、肉桂、附子、淫羊藿、鹿角膠、杜仲、枸杞子、菟絲子、山藥、山茱萸、骨碎補、當(dāng)歸、丹參)治療氣滯血瘀證。何斌[15]辨治40例DOP老年患者，腎精不足型選用左歸丸合虎潛丸加減治療，脾腎氣虛型選用右歸丸合理中丸加減治療,患者臨床癥狀改善明顯，獲得良效。鄺立鵬等[16]辨證治療消渴骨痿，肝腎不足證偏于真陰不足選左歸丸以滋補腎陰、益精填髓，偏于真陽不足選右歸丸以溫補腎陽、填精澀遺；運用自擬方(黨參、黃芪、白術(shù)、山藥、熟地、杜仲、桑寄生、續(xù)斷、枸杞子、補骨脂、牛膝、水蛭、地龍、雞血藤)治療脾胃虛弱證以益火補土、化瘀通絡(luò)。王輝[17]采用益生健骨湯(黃芪、杜仲、桑寄生、補骨脂、淫羊藿、丹參)治療老年DOP患者，根據(jù)臨床具體辨證，痰濕困脾者加用白術(shù)、蒼術(shù)、厚樸、陳皮等藥，脾虛致瘀者加蒼術(shù)、白術(shù)、赤芍、桃仁、川芎等藥，腎虛血瘀者加熟地、生地、鎖陽、葛根、丹參等藥，與西藥聯(lián)用，臨床療效顯著,能縮短骨痛的緩解時間。

3.2中藥復(fù)方治療 張衛(wèi)濤等[18]將180例腎虛血瘀型DOP患者隨機分為對照組(80例)與觀察組(80例)，對照組予口服阿托伐他汀，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加補腎壯骨湯(熟地黃、骨碎補、冬蟲夏草、山萸肉、山藥、丹參、牛膝、赤小豆)。結(jié)果：治療后2組的血清鈣磷水平均正常，與對照組比較，治療組患者的臨床癥狀、視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS)法評分、簡化Mc Gill疼痛問卷(SFMPQ)評分改善顯著，同時在Ⅰ型原膠原N端前肽(procollagen I N-terminal peptide,PINP)、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)水平的下降，胰島素樣生長因子(insulin like growth factor,IGF-1)、骨密度水平的提高等方面皆有明顯的優(yōu)勢。張晶[19]選取184例腎虛血瘀型DOP患者，將其隨機分為2組，其中92例給予基礎(chǔ)降糖聯(lián)合口服鈣爾奇D3、右歸丸治療為對照組，另92例為觀察組，在對照組基礎(chǔ)上予口服身痛逐瘀湯。結(jié)果：身痛逐瘀湯聯(lián)合右歸丸可減輕患者的臨床癥狀、提高血清骨鈣素(BGP)水平、降低尿液中Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽(NTX)含量及血液流變性相關(guān)指標(biāo)的水平，增加腰椎L2到L4、華氏三角區(qū)及股骨近端的骨密度。李增英等[20]將符合腎精虧虛、陰陽俱衰證的研究對象分為對照組和治療組各20例，2組均在基礎(chǔ)降糖方案上口服阿倫磷酸鈉片，治療組以滋腎扶陽法治療，予口服自擬滋腎扶陽中藥方(黃芪、熟地黃、桑寄生、鹽杜仲、仙茅、牛膝、砂仁、黃精、甘草)，結(jié)果顯示2組均能改善患者的臨床癥狀、糖代謝、鈣磷代謝、骨代謝、骨密度等，但治療組改善程度明顯優(yōu)于對照組。

3.3中醫(yī)輔助治療 中醫(yī)外治作為一種特殊的非藥物性輔助手段，具有簡單便捷、運用靈活、安全有效等優(yōu)勢。聶焱等[21]將60例脾腎兩虛兼血瘀證的DOP患者隨機分為治療組和對照組各30例，2組均予控制血糖等基礎(chǔ)治療，對照組予口服鈣爾奇D片，治療組同時在脾腧穴與腎腧穴給予溫和灸。結(jié)果顯示治療組患者骨痛癥狀減輕明顯、臨床骨痛積分(VAS積分)降低，血清中骨堿性磷酸酶(BALP)、骨鈣素(BGP)的含量明顯升高，TRACP-5b含量降低，而對照組無明顯改變。張柱基等[22]應(yīng)用牛萸散穴位貼敷治療DOP患者，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的80例病例隨機分成2組，對照組(40例)給予控制血糖、口服鈣爾奇D及阿法骨化醇等基礎(chǔ)治療，治療組(40例)予常規(guī)治療配合牛萸散穴位敷貼治療(命門、腎俞、關(guān)元等)，結(jié)果提示2組均能增加骨密度、改善血糖、糖化血紅蛋白、堿性磷酸酶等相關(guān)指標(biāo)水平，并指出該方法安全有效，值得臨床推廣。馮艷華等[23]應(yīng)用功能鍛煉輔助針灸推拿治療骨質(zhì)疏松性腰椎退變合并糖尿病，用隨機數(shù)字表法將納入的174例患者分為觀察組110例和對照組64例，對照組給予針灸推拿治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上配合功能鍛煉輔助治療，結(jié)果表明觀察組視覺模擬評分、起效時間、維持時間、腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素1β水平改善情況方面均優(yōu)于對照組。鐘杰琴等[24]運用中藥熏洗足部治療老年DOP患者，對照組予控制血糖聯(lián)合口服牡蠣碳酸鈣D3、阿法骨化三醇，觀察組在此基礎(chǔ)加用中藥熏洗足部，結(jié)果顯示中藥熏洗足部能夠提升骨密度。包勤文等[25]將107例老年2型糖尿病患者隨機分為試驗組(58例)和對照組(49例)，2組均給予常規(guī)治療，試驗組配合太極治療，治療后試驗組骨密度明顯增加，且糖化血紅蛋白、空腹血糖、腰臀比及體質(zhì)量指數(shù)等指標(biāo)也得到顯著改善。

3.4基礎(chǔ)實驗 中醫(yī)治療疾病雖有獨特的理論體系，但仍缺少明確的客觀指標(biāo)作為支撐，現(xiàn)代基礎(chǔ)實驗是目前科學(xué)化解釋中醫(yī)理論的重要方法，基于動物實驗，闡述中醫(yī)治療DOP的機制，使中藥應(yīng)用于臨床更具有立足點。

毛竹君等[26]基于非編碼RNA能夠參與并影響胰島細(xì)胞的分化、增殖及胰島素的功能表達(dá)，而促成DOP發(fā)生的理論，研究二仙藥對調(diào)控miRNA治療糖尿病骨質(zhì)疏松的機制，發(fā)現(xiàn)二仙藥對能夠下調(diào)或維持miR-144表達(dá)水平，促進(jìn)胰島素受體底物1(IRS1)mRNA表達(dá)，同時二仙藥對能夠上調(diào)轉(zhuǎn)染miR-144 mimics或inhibitor的高糖成骨細(xì)胞中的IRS1 mRNA表達(dá)，此外，還能顯著提高IRS1蛋白表達(dá)，從而提高糖介導(dǎo)的成骨細(xì)胞活性，促使高糖環(huán)境中成骨細(xì)胞的增殖。陶怡等[27]認(rèn)為補腎壯骨類中藥能幫助恢復(fù)糖尿病大鼠的胰島功能，通過熟地及其不同藥對配伍的實驗研究，發(fā)現(xiàn)熟地、熟地-淫羊藿藥對可提高腎上腺皮質(zhì)及垂體功能，促使血清胰島素升高，增加骨中鈣磷含量，使糖尿病大鼠脛骨中骨密度顯著上升，發(fā)現(xiàn)熟地-黃芪藥對與熟地-熟地-淫羊藿藥對能改善胰島β細(xì)胞的儲備能力，糾正胰島素的分泌代謝功能，使血清C肽水平升高，且以上單藥或藥對的療效均與對照西醫(yī)組無明顯差異，并指出熟地、熟地-淫羊藿藥對療效最佳。劉婷[28]通過電針干預(yù)觀察2型糖尿病大鼠糖代謝的變化，認(rèn)為子時電針干預(yù)時即刻及2 h內(nèi)血糖下降顯著。電針足少陽膽經(jīng)經(jīng)穴能改善損害狀態(tài)的胰腺細(xì)胞結(jié)構(gòu)、促進(jìn)胰腺細(xì)胞再生、協(xié)助恢復(fù)部分胰島功能，并改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性及利用率。程斌等[29]表示針刺夾脊穴能夠降低DOP大鼠的血糖、改善血清胰島素水平、抑制骨質(zhì)流失。

4 總結(jié)與展望

隨著DOP研究逐年的增多及不斷深入，其發(fā)病機制、治療及預(yù)防手段也獲得了長足的進(jìn)步，中醫(yī)藥以其療效確切、內(nèi)外合參、整體論治、手段多樣、不良反應(yīng)小等自身優(yōu)勢，整體出發(fā)，從多維度、多環(huán)節(jié)、多層面探討糖尿病骨質(zhì)疏松的病因病機，始終秉持辨證論治的原則確立治療原則，而后擬方用藥。但因其發(fā)病機制未明確，且治療過程中缺乏必要的客觀依據(jù)，而致辨證用藥尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。在臨床研究方面，各個醫(yī)者治療DOP獲效的方式皆有不同，或從多年的臨證辨治總結(jié)經(jīng)驗，或以中藥復(fù)方、中西醫(yī)結(jié)合對比用藥進(jìn)行臨床試驗統(tǒng)計分析而得，或在用藥基礎(chǔ)上配合中醫(yī)外治、功能鍛煉輔助治療觀察療效，評判療效的標(biāo)準(zhǔn)均局限在患者的癥狀、體征、糖代謝、骨代謝、鈣磷代謝、骨密度、骨強度等方面。另外，單味中藥及其配伍成分復(fù)雜，通過不同的煎煮方法產(chǎn)生的作用機制尚不能科學(xué)地詮釋。動物實驗方面，多偏向于研究單味中藥的化學(xué)成分及對應(yīng)作用效果，這種單一的研究方式違背了中醫(yī)整體觀，同時動物研究的思維太過故步自封，多固定在骨代謝、骨密度等方面，而缺少信號通路、細(xì)胞、分子等精密研究，將這些生物學(xué)機制作為一個系統(tǒng)、一個整體的機體狀態(tài)研究更是稀少。針灸、穴位貼敷、足部藥浴等中醫(yī)外治臨床及基礎(chǔ)研究均極少見，且調(diào)節(jié)機制尚不明確。

在今后的研究中，研究者要緊跟科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，運用現(xiàn)代化手段，科學(xué)地詮釋中醫(yī)理論的發(fā)病原理及中醫(yī)治療DOP的藥物作用機制。在設(shè)立研究目標(biāo)時既有整體思想，也要有局部的脈絡(luò)意識，以便點、線、面結(jié)合探討DOP發(fā)展的演變及治療用藥的相應(yīng)調(diào)整，為以后中醫(yī)藥治療DOP形成一個規(guī)范，以便充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，更好地指導(dǎo)臨床。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。