熱毒寧聯(lián)合小兒定喘口服液治療兒童支原體肺炎的療效及對(duì)Th1/Th2免疫應(yīng)答的影響

張永法，張海軍，藺 萃，李明紅，王 倩，房延芬

(山東省濰坊市益都中心醫(yī)院，山東 青州 262500)

支原體肺炎是兒童常見的非典型肺炎之一，發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)[1-2]。近年來，支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥情況日趨嚴(yán)重[3]，加之混合感染[4]、免疫失衡[5]等諸多因素，給支原體肺炎的西醫(yī)治療造成了很大困難。中醫(yī)對(duì)支原體肺炎的治療有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但傳統(tǒng)中醫(yī)中的湯劑、丸劑，兒童常服用困難，難以接受，筆者在臨證中發(fā)現(xiàn)，熱毒寧注射液聯(lián)合小兒定喘口服液的治療模式具有良好的清熱化痰、止咳平喘之功效，治療支原體肺炎效果顯著，且使用方便。本研究探討了熱毒寧注射液、小兒定喘口服液?jiǎn)斡眉奥?lián)用治療兒童支原體肺炎，對(duì)臨床表現(xiàn)及Th1/Th2免疫應(yīng)答的影響，從而為支原體肺炎的治療提供臨床借鑒。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月—2019年12月濰坊市益都中心醫(yī)院兒內(nèi)科二病區(qū)收治的支原體肺炎患兒200例，均符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[6]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱、持續(xù)劇烈咳嗽；胸部X射線可見炎癥表現(xiàn)；血清特異性抗體MP-IgM抗體滴度呈4倍以上上升或滴度持續(xù)>1∶160。排除重癥支原體肺炎者，合并肺結(jié)核、哮喘等慢性呼吸系統(tǒng)疾病者，合并心血管、消化、血液及其他系統(tǒng)慢性疾病者，合并各種免疫缺陷或半年內(nèi)應(yīng)用過免疫抑制劑及免疫增強(qiáng)劑者。隨機(jī)分為對(duì)照組、熱毒寧組、定喘組及聯(lián)合組，每組各50例，4組性別、年齡及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1 4組支原體肺炎患兒一般資料比較

1.2治療方法 4組患兒均采用相同的常規(guī)治療方案，給予阿奇霉素(深圳海王藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030232，規(guī)格：0.125g/瓶)靜脈滴注，10 mg/(kg·d)，3 d為1個(gè)療程，間隔3 d后重復(fù)應(yīng)用1個(gè)療程。如血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞(CRP)及降鈣素原(PCT)明顯升高者給予頭孢呋辛鈉(1.0 g/瓶，深圳致君制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010775)聯(lián)合治療，并給予退熱、祛痰、平喘等對(duì)癥處理。對(duì)照組僅給予常規(guī)治療；熱毒寧組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予熱毒寧注射液(江蘇康緣美域生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050217，規(guī)格：10 mL/支)靜滴，0.5 mL/(kg·d)(最大劑量20 mL/d)，5 d為1個(gè)療程；定喘組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予小兒定喘口服液[榮昌制藥(淄博)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20010138]口服，10 mL/次，3次/d，1周為1個(gè)療程；聯(lián)合組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用熱毒寧聯(lián)合小兒定喘口服液治療。

1.3觀察指標(biāo) ①比較4組患兒發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、咳嗽持續(xù)時(shí)間、濕啰音持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間。②Th1/Th2免疫應(yīng)答指標(biāo):比較4組患兒住院當(dāng)天、治療后1周Th1/Th2免疫應(yīng)答指標(biāo)，包括白細(xì)胞介素-6(IL-6)、γ干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子(TNF-α)，采用雙抗體夾心ELISA 法測(cè)定。

2 結(jié) 果

2.14組患兒癥狀、體征持續(xù)時(shí)間及住院時(shí)間比較熱毒寧組、聯(lián)合組的發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組(P均<0.05)，定喘組、聯(lián)合組的咳嗽持續(xù)時(shí)間、啰音持續(xù)時(shí)間均明顯短于對(duì)照組和熱毒寧組(P均<0.05),聯(lián)合組發(fā)熱持續(xù)時(shí)間短于定喘組(P均<0.05)，聯(lián)合組的住院時(shí)間短于熱毒寧組、定喘組(P均<0.05)。見表2。

表2 4組支原體肺炎患兒癥狀體征持續(xù)時(shí)間及住院時(shí)間比較

2.24組患兒治療前后Th1/Th2免疫應(yīng)答指標(biāo)比較 4組治療前Th1/Th2免疫應(yīng)答的各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療1周后，熱毒寧組、聯(lián)合組的IL-6、IFN-γ水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)，聯(lián)合組TNF-α水平明顯低于其他3組(P均<0.05)。聯(lián)合組IL-6水平明顯低于定喘組(P<0.05)，熱毒寧組、聯(lián)合組IFN-γ水平明顯低于定喘組(P均<0.05)。見表3。

表3 4組肢原體肺炎患兒治療前后Th1/Th2免疫應(yīng)答指標(biāo)比較

3 討 論

支原體性肺炎是兒童期較為常見的肺炎，占小兒肺炎的15%～20%,主要由肺炎支原體通過侵犯呼吸道直接誘發(fā)[7-8]。肺炎支原體除了侵犯支氣管肺組織外，尚可引起呼吸系統(tǒng)外疾病，因此積極控制病情非常重要。

肺炎支原體無細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，臨床主要應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，阿奇霉素為其中之一。阿奇霉素半衰期較長(zhǎng)，生物利用度較高，胃腸反應(yīng)相對(duì)于紅霉素較低，通過與支原體50s核糖體亞單位結(jié)合，干擾支原體蛋白質(zhì)合成，從而達(dá)到治療作用[9]。阿奇霉素能以較高的濃度存在于組織間液中，停藥10 d后在患者外周血白細(xì)胞內(nèi)還能檢測(cè)到一定量的阿奇霉素[10]，所以可很好地治療肺部感染。雖然其不良反應(yīng)較紅霉素略少，但仍有部分患兒不能耐受其不良反應(yīng)，且有部分患兒對(duì)阿奇霉素耐藥，因而選擇部分中藥疊加治療也是一種良好的治療方案。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,兒童支原體肺炎屬于“肺炎喘嗽”“馬脾風(fēng)”“風(fēng)溫”等范疇。兒童肺臟嬌嫩，形氣未充，衛(wèi)外功能差，六淫之邪易由口鼻或皮毛而入，侵犯肺衛(wèi)，郁閉肺氣，正邪交正發(fā)生發(fā)熱，肺失宣肅，水液輸化無權(quán)，則凝滯為痰；外邪入里化熱，痰熱互阻，氣道壅遏，肺氣上逆，故而出現(xiàn)熱、咳、痰、喘等肺炎喘嗽的臨床癥狀。熱毒寧注射液組方為青蒿、梔子、金銀花，由三者經(jīng)提煉組合而成，青蒿可清透虛熱、涼血除蒸，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為可抗炎并調(diào)節(jié)免疫；梔子瀉火除煩、涼血解毒，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為可鎮(zhèn)靜解熱、抗炎、提高免疫力；金銀花能清熱解毒、疏散風(fēng)熱，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為可抗菌、抗炎、抗氧化[11]。陸惠蘭[12]認(rèn)為熱毒寧可有效治療支原體肺炎的高熱。小兒定喘口服液是由麻黃、葶藶子、苦杏仁(炒)、紫蘇子、石膏、魚腥草、萊菔子、黃芩、甘草、大青葉及桑白皮組成，可以起到清熱化痰、宣肺定喘之功效。其中麻黃、葶藶子能夠松弛支氣管平滑肌，解除平滑肌痙攣，緩解氣促、咳嗽癥狀；杏仁苦泄降氣，化痰、止咳平喘；黃芩中含有的黃芩素可抑制白三烯釋放，促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷合成，發(fā)揮止咳平喘的作用；生石膏辛涼解肌、甘草可稀釋支氣管黏膜、咽部的分泌物，并可促進(jìn)支氣管纖毛蠕動(dòng)，促使痰液排出。兩藥聯(lián)合可起到相互疊加的治療作用。本研究發(fā)現(xiàn)，熱毒寧組及聯(lián)合組發(fā)熱持續(xù)時(shí)間均短于對(duì)照組，說明熱毒寧相比于單純的西藥治療，這也與相關(guān)的研究一致[13]。定喘組及聯(lián)合組咳嗽持續(xù)時(shí)間、啰音持續(xù)時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，且聯(lián)合組住院時(shí)間明顯短于其余3組，說明兩藥聯(lián)合應(yīng)用可以有效減輕肺炎支原體急性期的炎癥反應(yīng)，快速緩解癥狀，從而縮短住院時(shí)間。

近年來的研究證明，Th1/Th2免疫應(yīng)答在MPP的發(fā)病中起到重要作用[14]。其中 IL-6是由Th2 型細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥因子，在急性炎癥反應(yīng)中處于中心地位，IL-6的過度表達(dá)往往導(dǎo)致炎癥持續(xù)存在，甚至導(dǎo)致不可逆的肺組織損傷[15]。IFN-γ主要由Th1細(xì)胞產(chǎn)生，可以活化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，一方面可以輔助T淋巴細(xì)胞分化，從而增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，另一方面它又可以造成呼吸道內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的過度表達(dá)，引起炎性細(xì)胞增殖、趨化及釋放大量的炎性介質(zhì)，加重氣道的損傷[16]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，熱毒寧注射液中的金銀花能促進(jìn)白細(xì)胞和炎性細(xì)胞的吞噬功能，而活性成分青蒿酮可直接殺滅和抑制流感病毒等，梔子能提升金銀花解毒能力，增強(qiáng)對(duì)致病菌的抑制作用，同時(shí)有效抑制內(nèi)生致熱源(IL-1、IL-2、IL-6等)以及炎癥因子IFN-γ的產(chǎn)生[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，熱毒寧組及聯(lián)合組治療1周后血清IL-6、IFN-γ水平均明顯降低，提示熱毒寧單用及聯(lián)合定喘口服液治療均可調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫應(yīng)答，減輕炎癥反應(yīng)。TNF-α主要是由活化的單核細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，它的過度激活與表達(dá)、釋放，可以觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促使多種細(xì)胞因子共同構(gòu)成炎癥介質(zhì)，誘發(fā)繼發(fā)性的肺部損傷[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，熱毒寧及定喘口服液聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可以顯著降低TNF-α水平，可減輕炎癥反應(yīng)。

總之，熱毒寧聯(lián)合小兒定喘口服液能夠有效改善支原體肺炎患兒的癥狀及體征，抑制炎癥因子的過度表達(dá)，且方便、實(shí)用，是治療兒童支原體肺炎的良好方法。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。