亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變所致痙攣性截癱1例

梁 田，吳冬燕，謝 晟

（1.中日友好醫(yī)院 放射診斷科，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，北京 100029）

患者男性，30 歲，主因“突發(fā)肢體無力1月”于2020年8月收入我院神經(jīng)內(nèi)科?；颊呷朐呵? 個月突發(fā)雙下肢無力，需雙手撐地站起，行走需扶墻。當(dāng)時未就診。此后患者雙下肢仍覺力弱，可行走，不能跑跳；雙下肢小腿后側(cè)自覺發(fā)涼。發(fā)病后自覺勞累后無力感加重，存在“晨輕暮重”。大便有無力感。既往無特殊病史。神經(jīng)科查體患者左下肢肌力V-級，肌張力無明顯增高或減低。四肢腱反射活躍，雙側(cè)病理征陽性；雙側(cè)共濟穩(wěn)準(zhǔn)?；颊哐?、尿、便常規(guī)、生化檢查、凝血功能、抗核抗體正常，同型半胱氨酸（HCY）214.54 μmol／L（0～15μmol／L）。顱腦MRI 檢查示：雙側(cè)放射冠脫髓鞘病變（圖1A、1B，見封三）。頸椎MRI 檢查示：頸椎輕度退行性變（圖2A、2B，見封三）。肌電圖：神經(jīng)源性損害（右頸8-胸1 根性，雙側(cè)L5-S1 根性）。完善相關(guān)基因檢測，重點關(guān)注MTHFR 基因，結(jié)果為陽性。

圖1 顱腦MRI平掃軸位T2WI-FLAIR圖像（1A）及DWI圖像（1B）：雙側(cè)放射冠對稱性片狀FLAIR高信號，DWI呈高信號。圖2 頸椎MRI平掃矢狀位T1WI（2A）及T2WI圖像（2B）：頸段脊髓未見明顯變細。

檢測結(jié)果：該樣本在MTHFR 基因外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)一處雜合變異及一處純合變異： 雜合變異位點c.1443delC（缺失變異），導(dǎo)致氨基酸改變p.I482Sfs*32（移碼變異-32位后終止）。根據(jù)ACMG 指南，c.1443delC 可評級為疑似致病變異；純合變異位點c.665C>T（胞嘧啶>胸腺嘧啶），導(dǎo)致氨基酸改變p.A222V（丙氨酸>纈氨酸）。家系驗證結(jié)果顯示雜合變異位點c.1443delC 來自于其母，純合變異位點c.665C>T 分別來自于其父母（其父此位點為純合變異）。診斷為： 遺傳性痙攣性截癱 （hereditary spastic paraplegia，HSP）。

討論亞甲基四氫葉酸還原酶 （methylenetetrahydrofo-late reductase，MTHFR）基因突變會導(dǎo)致痙攣性截癱，本例為青年男性，急性起病，臨床表現(xiàn)為突發(fā)雙下肢無力，基因檢測為常染色體隱性遺傳（AR），該樣本在MTHFR 缺乏性高胱氨酸尿癥相關(guān)基因存在一處雜合變異（c.1443delC）及一處純合變異（c.665C >T）。家系驗證結(jié)果顯示此雜合變異來自于其母，此純合變異分別來自于其父母（其父此位點為純合變異）。肌電圖示神經(jīng)前角有病變，結(jié)合雙側(cè)病理征陽性，定位于上運動神經(jīng)元，同時血同型半胱氨酸水平升高，支持痙攣性截癱的診斷。Wiedemann 等[1]發(fā)現(xiàn)，MTHFR 和POLG 基因突變與嚴重的肌無力和代謝變化一致，包括高同型半胱氨酸血癥和N（5，10）MTHFR 活性降低以及線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ和Ⅱ的活性降低。MTHFR和POLG 基因突變通過線粒體功能障礙在伴有代謝、肌肉和神經(jīng)成分的痙攣性癱瘓表型發(fā)生中發(fā)揮潛在作用。

遺傳性痙攣性截癱（HSP）是一組高度遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)疾病，特征是繼發(fā)于皮質(zhì)脊髓束變性的下肢進行性痙攣性無力，其發(fā)病率約為1.8/10 萬[2]。目前已發(fā)現(xiàn)HSP 致病基因位點超過80 個，58 個致病基因被克隆[3]。根據(jù)遺傳方式可分為常染色體顯性遺傳（AD）、常染色體隱性遺傳（AR）和X 連鎖隱性遺傳（XR），其中以AD 最常見，約占70%。在AD-HSP 中，SPG4、SPG3A 和SPG31 型最常見，分別占40%、10%和6.5%[4]。在AR-HSP 中，SPG11、SPG15 和SPG7 型最常見，分別占20%、15%和1.5%～7%[5]。在XRHSP 中，SPG1 和SPG2 型多見[3]。MTHFR 型屬于AR-HSP，其發(fā)病率遠低于以上各型。HSP 起病癥狀較輕但逐漸進展的雙下肢痙攣、步態(tài)不穩(wěn)，神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷可以從下肢輕度僵硬到需要輪椅幫助的程度，后期可嚴重影響生活，所以患者懷疑存在平衡障礙的病史時，需進行全面的臨床檢查及基因檢查以確定發(fā)病機制[6]。

本病應(yīng)與可引起痙攣性截癱的其他疾病相鑒別：（1）腦性癱瘓：臨床表現(xiàn)與遺傳性痙攣性截癱伴胼胝體發(fā)育不良（HSP-TCC）相似，包括痙攣性截癱、智能下降等，但患者多有圍產(chǎn)期宮內(nèi)窘迫、難產(chǎn)、窒息、早產(chǎn)等特殊病史，影像學(xué)可有腦萎縮或脫髓鞘而無胼胝體變薄。（2）腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良：其中腎上腺脊髓神經(jīng)病型表現(xiàn)為進行性下肢痙攣性癱瘓、括約肌功能障礙，臨床上與HSP-TCC 易混淆。但該病除神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外，還有腎上腺受累表現(xiàn)，頭顱MRI 顯示大片白質(zhì)異常信號，實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)血漿中極長鏈脂肪酸升高，與HSP-TCC 不同[7]。

國內(nèi)外文獻中均提及HSP 患者可出現(xiàn)腦白質(zhì)改變，但病變累及的范圍、程度和出現(xiàn)比例各不相同。本例患者雙側(cè)放射冠對稱性片狀FLAIR 高信號，DWI 表現(xiàn)為高信號，同時患者未見脊髓變細、萎縮等征象。以上影像學(xué)改變考慮可能與HSP 基因型、基因表型、累及范圍及病程長短有關(guān)。經(jīng)分析國內(nèi)外報道的HSP-TCC 影像學(xué)表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)HSP-TCC 影像學(xué)表現(xiàn)具有特異性。薄胼胝體、對稱分布白質(zhì)T2WI 高信號、脊髓萎縮及異常信號、后期出現(xiàn)輕度到中度腦萎縮。

目前HSP 患者不能完全預(yù)防和治愈，只能對癥治療。短期、長期鞘內(nèi)注射巴氯芬[8]和機器人步態(tài)訓(xùn)練能有效地改善單純型HSP 患者的平衡和行走能力。此外，還可考慮選擇性外周神經(jīng)切斷術(shù)或其他外科手術(shù)，如軟組織局部外科干預(yù)[9]等治療。最新研究表明HSP 早期出現(xiàn)步態(tài)異常的患者，在成年之前給予治療，患者的步態(tài)改變會有一個改善趨勢，成年后再給予治療則改善呈下降的趨勢[10]，因此對于在未成年發(fā)病的患者應(yīng)盡早給予干預(yù)治療[11]。