替雷利珠單抗致繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥1例

龍玉成，周 飛，楊兆軍，楊 萌?

（1.興義市人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，貴州興義 562400；2.中日友好醫(yī)院 呼吸中心，北京 100029；3.中日友好醫(yī)院 內(nèi)分泌科，北京 100029）

患者男性，68 歲，2019年5月初出現(xiàn)間斷咳嗽、咳痰，遂查胸部CT，示右肺上葉腫塊影（圖1，見封三）；PET-CT：右肺上葉不規(guī)則軟組織影，雙肺內(nèi)多發(fā)小結(jié)節(jié)。頭顱MRI未提示轉(zhuǎn)移。肺癌組合：神經(jīng)元特異性烯醇化酶29ng/ml，癌胚抗原8.24ng/ml，胃泌素釋放肽前體2655.19pg/ml，余正常。行支氣管鏡檢查病理回報(bào)：小細(xì)胞肺癌伴壞死（圖2、圖3，見封三）。診斷： 右肺上葉小細(xì)胞肺癌廣泛期（cT3N0M1a ⅣA 期）雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移?；颊唧w表面積1.69m2，美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG） PS 評分1 分。給予EP 方案（依托泊苷+順鉑）規(guī)律化療6 個(gè)療程后，療效評估部分緩解。此后每月監(jiān)測肺癌組合，每2～3 個(gè)月復(fù)查頸、胸增強(qiáng)CT，病情穩(wěn)定。于2020年5月14日復(fù)查胸部提示右上葉結(jié)節(jié)較前增大，診斷小細(xì)胞肺癌廣泛期敏感復(fù)發(fā)。給予EC 方案 （依托泊苷+卡鉑）規(guī)律化療4 個(gè)療程后再次復(fù)查胸部CT，提示右肺上葉結(jié)節(jié)較前增大，評估病情進(jìn)展?；颊卟榧坠Α⒃绯? 點(diǎn)血促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和皮質(zhì)醇、細(xì)胞因子12 項(xiàng) （IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-5、IL-10、IL-12、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ、IL-8）、自身抗體（抗核抗體譜、類風(fēng)濕抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體）、性激素均正常。經(jīng)篩查未發(fā)現(xiàn)免疫治療禁忌。遂給予替雷利珠單抗200mg，Q3W，免疫治療7 個(gè)療程后，療效評估疾病穩(wěn)定。患者于2021年2月11日開始出現(xiàn)雙下肢乏力、納差伴惡心。查體：T 36.0℃，Bp 115/64mmHg （平素血壓波動(dòng)140～150/70～85mmHg），雙肺未聞及干濕啰音；心律齊；腹軟，無壓痛及反跳痛。神經(jīng)病理征（-）。血電解質(zhì)：Na+126 mmol/L，K+、Cl-正常。血?dú)夥治觯簆H 7.294，PaO269mmHg，PaCO235.9mmHg，Lac 2.5mmol/L，HCO3-17.6mmoL/L。肺癌組合檢測結(jié)果、血常規(guī)、PCT、CRP 均正常。胸部CT 肺部病灶無進(jìn)展。全身骨掃描及頭顱MRI 未提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。診斷： 右肺上葉小細(xì)胞肺癌廣泛期cT3N0M1aⅣA 期雙肺轉(zhuǎn)移；一線EP 方案治療后敏感復(fù)發(fā)，二線EC 方案治療后復(fù)發(fā)，三線替雷利珠單抗7 個(gè)療程后病情穩(wěn)定。對癥處理后患者乏力、納差無改善，惡心、嘔吐進(jìn)一步加重，并出現(xiàn)間斷低熱，最高體溫達(dá)37.8℃。監(jiān)測血清IL-6 動(dòng)態(tài)升高。早晨8 點(diǎn)血皮質(zhì)醇：2.63μg/dl，早晨8 點(diǎn)ACTH： 5.36pg/ml，提示均明顯減低。查垂體MRI 未見異常?？紤]患者此次病情變化具有血皮質(zhì)醇和ACTH 水平顯著下降，血壓下降，低鈉血癥，代謝性酸中毒，有免疫檢查點(diǎn)抑制劑用藥史，小細(xì)胞肺癌病情穩(wěn)定等特點(diǎn)，診斷為免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。故臨時(shí)給予靜脈氫化可的松200mg 靜脈點(diǎn)滴1 次，1d 后改為氫化可的松20mg qd替代治療[1]、糾正電解質(zhì)等治療2d 后患者體溫正常、癥狀明顯改善、復(fù)查動(dòng)脈血?dú)狻⒀c、IL-6 正常。再次給予替雷利珠免疫治療，過程順利，未再出現(xiàn)上述癥狀。

圖1 右肺上葉前段支氣管阻塞伴腫塊（肺窗）。圖2 細(xì)胞胞漿少，染色質(zhì)椒鹽樣，未見明顯核仁（HE×100）。圖3 大片凝固性壞死，隱約可見細(xì)胞輪廓（HE×100）。

討論P(yáng)D-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）通過解除免疫抑制、活化T 細(xì)胞功能，提高免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用；同時(shí)，活化的T 細(xì)胞通過攻擊正常組織、自身抗體增加、細(xì)胞因子增加等誘發(fā)自身免疫性炎癥，產(chǎn)生一系列免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)。常見內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)包括甲狀腺功能異常、垂體炎等，也可以累及腎上腺，表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。腎上腺皮質(zhì)功能減退癥發(fā)生率約0.7%（43/5831），在聯(lián)合藥物治療患者中的發(fā)生率4.2%[2，3]。

本例患者經(jīng)免疫治療后出現(xiàn)乏力、納差、惡心、嘔吐、低鈉血癥、血壓下降、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)。血常規(guī)、PCT、CRP正常，胸部CT、肺癌組合、全身骨掃描、頭顱MRI 均未提示腫瘤進(jìn)展和顱內(nèi)器質(zhì)性病變，可除外感染、腫瘤進(jìn)展及垂體占位性病變導(dǎo)致上述癥狀及臨床表現(xiàn)。結(jié)合ICIs 用藥史和ICIs 的毒性譜，經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)早晨8 點(diǎn)皮質(zhì)醇、早晨8 點(diǎn)ACTH 均低于正常，且無長期應(yīng)用超生理劑量的糖皮質(zhì)激素，無下丘腦-垂體疾病史，因此診斷為ICIs 相關(guān)繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。

ICIs 治療引起內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性多為遲發(fā)性，ICIs 相關(guān)原發(fā)性腎上腺功能不全中位發(fā)生時(shí)間為用藥后10 周（1.5～36 周）[4]。而ICIs 相關(guān)繼發(fā)性腎上腺功能不全中位發(fā)生時(shí)間臨床數(shù)據(jù)甚少。國外有臨床研究發(fā)現(xiàn)ICIs 相關(guān)腎上腺功能不全患者主要為男性（58.1%），中位年齡66 歲（范圍30～95 歲）[5]。發(fā)生率低，病情隱匿，老年人易出現(xiàn)，尤其高齡患者更易出現(xiàn)內(nèi)分泌急癥（如腎上腺危象），如果不及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療，可能危及患者生命[6]。因此需要臨床醫(yī)生高度重視，認(rèn)真做好免疫治療前的評估和治療過程中的監(jiān)測，同時(shí)還需注意免疫治療前建議進(jìn)行內(nèi)分泌功能初篩。治療中需要定期復(fù)查內(nèi)分泌功能相關(guān)指標(biāo)。如果出現(xiàn)乏力、納差、低血壓、低血鈉、發(fā)熱等表現(xiàn)，需高度警惕腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。多數(shù)內(nèi)分泌功能異常無法恢復(fù)，需要長期替代治療，需要多學(xué)科協(xié)作制定個(gè)體化治療方案，并且長期隨訪，通常無需停止免疫治療[7]。