三磷腺苷負(fù)荷腦血流灌注顯像的安全性探討

劉 杰，金超嶺，續(xù) 蕊，鄭玉民，劉 蕾，尹立杰?

（1.中日友好醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，北京 100029）

負(fù)荷腦血流灌注顯像[1]是指利用介入因素，如藥物、器材、物理等干預(yù)手段以及生理負(fù)荷（冷、熱、聲、光）和各種治療等，使腦血管擴張，但是部分病變血管不能隨之?dāng)U張而使其支配區(qū)域血流灌注減低，從而提高疾病的檢出率，還能幫助了解患者腦血流儲備 （cerebrovascular reserve，CVR），幫助早期診斷與治療，避免嚴(yán)重后遺癥的發(fā)生。

ATP 價格低廉，是一種常用心肌灌注顯像負(fù)荷用藥，但作為腦血流灌注顯像負(fù)荷用藥相關(guān)研究較少[2]。本研究擬采用ATP 作為腦血流灌注顯像負(fù)荷用藥，觀察其對腦血管病變患者的不良反應(yīng)情況，探討安全性及可行性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2015年11月～2020年1月在中日友好醫(yī)院就診行負(fù)荷腦血流灌注顯像的腦血管病患者82 例（男59 例、女23 例），平均年齡61.8±11.2歲，體重69.7±9.8kg。

納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：中日友好醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科擬診為腦缺血或腦梗死伴腦缺血患者，伴有以下危險因素中的1 種或以上：高血壓病（收縮壓＞140mmHg，舒張壓＞90mmHg）；糖尿病 （空腹血糖持續(xù)＞7.0mmol/L）；高脂血癥（總膽固醇＞5.72mmol/L 或甘油三酯＞1.7mmol/L）；吸煙史＞10年，吸煙支數(shù)＞20/d；飲酒史＞10年，飲用白酒＞500ml/d。

排除標(biāo)準(zhǔn)[2]：（1）已知對腺苷或ATP 有過敏反應(yīng)；（2）先天性心臟病、瓣膜病或心肌病；（3）嚴(yán)重高血壓 （收縮壓≥180 mmHg 或舒張壓≥100 mmHg）；（4）急性冠狀動脈綜合征；（5）Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯；（6）病態(tài)竇房結(jié)綜合征；（7）嚴(yán)重室性心律失常（頻發(fā)室早搏、室性心動過速等）；（8）明顯心功能不全（美國紐約心臟病學(xué)會分級3級）；（9） 支氣管哮喘；（10） 妊娠或哺乳期女性；（11）急性腦梗死（1 周內(nèi)）；（12）存在包括各類癡呆、抑郁狀態(tài)、癲癇、嚴(yán)重疼痛、嘔吐、耳鳴等可影響腦血流情況癥狀的患者。

本研究經(jīng)中日友好醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2016-86），所有患者知情告知并簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 負(fù)荷試驗

患者雙側(cè)靜脈預(yù)埋三通管，給予心電監(jiān)護，記錄基礎(chǔ)心率、血壓、心電圖后，根據(jù)患者體質(zhì)量，將ATP 置于注射泵內(nèi)，連接三腔管并建立靜脈通路，注射劑量范圍：28～88mg，按0.16mg/（kg·min）速率[3]，調(diào)節(jié)微量注射泵在5min 內(nèi)勻速靜脈注射腺苷直至完畢。試驗過程中觀察、詢問并記錄患者的不良反應(yīng)。

1.2.2 提前終止標(biāo)準(zhǔn)

①嚴(yán)重心絞痛伴心電圖明顯ST 段改變 （缺血性ST 段抬高≥0.1mV 或ST 段壓低≥0.2mV）；②血壓明顯降低（收縮壓較用藥前降低>20mmHg或收縮壓<85mmHg）伴頭暈、惡心、大汗等；③血壓明顯增高（收縮壓≥180mmHg 和（或）舒張壓≥100mmHg）；④心電圖示嚴(yán)重心律失常，如Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯；⑤達(dá)到目標(biāo)心率（年齡預(yù)期最大心率的85%）；⑥其他不能耐受的反應(yīng)。

1.2.3 注意事項

試驗前停用β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及鈣拮抗劑48h 以上，停用茶堿類藥物12h 以上，空腹4h 后進行試驗。

1.2.4 SPECT 腦血流灌注顯像及結(jié)果判斷

患者負(fù)荷試驗當(dāng)日在注射腺苷的第3min 末從對側(cè)手臂三腔管通道注入925～1110 MBq 顯像劑99mTc-ECD，隨即用生理鹽水將輸液管內(nèi)殘留的藥物全部推入人體。次日進行腦血流灌注靜息顯像（顯像劑注射劑量相同）。顯像方法相同：注射顯像劑15min 后患者仰臥位頭部置于探頭旋轉(zhuǎn)中心，采用低能高分辨準(zhǔn)直器采集SPECT/CT 圖像，采集參數(shù)為矩陣256×256，Zoom 1.23，3°/幀，雙探頭采集，0～180°，25s/幀，采集模式為步進式。經(jīng)計算機后處理軟件自動計算雙側(cè)額葉、頂葉、顳葉、枕葉、基底節(jié)區(qū)、丘腦對稱的部位ROI 的局部腦血流量（region cerebral blood flow，rCBF）。對比負(fù)荷及靜息顯像結(jié)果，將腦血流灌注反應(yīng)類型分為腦血流儲備（CVR）良好及CVR 減低2 種類型[4]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料用±s 表示，組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法檢驗。對不良反應(yīng)的相關(guān)因素進行單因素分析。

2 結(jié)果

2．1 ATP 負(fù)荷不良反應(yīng)

82 例腦血流灌注ATP 負(fù)荷顯像患者未出現(xiàn)因不良反應(yīng)而提前終止病例。其中52 例（63.4%）患者經(jīng)腦血流灌注顯像判斷CVR 減低，30 例（36.6%）患者CVR 良好。所有患者均存在一種或多種輕微的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛、心悸，分別占72%（59/82）、68.3%（56/82）及80.5%（66/82）。

2.2 CVR 減低的單因素分析

本組患者CVR 減低的單因素分析結(jié)果見表1，CVR 減低患者多見于男性、吸煙及飲酒患者（均P＜0.05），且這些患者多合并高血壓、高脂血癥和糖尿病。CVR 減低患者頭痛、頭暈癥狀比例較高（均P＜0.05）。CVR 減低組患者頭痛、頭暈比例較CVR 良好組患者顯著增高（均P＜0.05）。

表1 本組患者臨床特征、不良反應(yīng)與血流儲備的關(guān)系

3 討論

臨床腦血流灌注顯像負(fù)荷試驗常用藥物有[1]：CO2、乙酰唑胺、腺苷、潘生丁等，但是CO2負(fù)荷試驗需要麻醉機等特殊設(shè)備，操作復(fù)雜，且不良反應(yīng)較多，而乙酰唑胺費用較高，國內(nèi)無針劑生產(chǎn)，不易獲得。潘生丁及腺苷相對副作用較多，而且腺苷價格昂貴[5]。

三磷腺苷（ATP）進入人體細(xì)胞后，可依次分解為二磷酸腺苷（ADP）、一磷酸腺苷（AMP）、環(huán)磷酸腺苷和腺苷，可以增加體內(nèi)腺苷水平[6]。冠脈與大腦血管上存在著腺苷A2 受體，作用于人體細(xì)胞（尤其是心血管系統(tǒng)）表面的嘌呤受體A2，激活腺苷酸環(huán)化酶，減少Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致冠狀小動脈壁上的平滑肌松弛和血管擴張，能夠增加正常大腦、心臟、外周血管的血流量[7]，在腦血流調(diào)節(jié)的機制中發(fā)揮重要作用。

劉金玉等[8]對某一數(shù)據(jù)庫提供的ATP 臨床用藥不良反應(yīng)、事件報告表進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)ATP 不良反應(yīng)、事件累及心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)損害最多，作為心肌負(fù)荷介入試驗用藥安全性比較高，產(chǎn)生不良反應(yīng)比較輕微，已經(jīng)被臨床廣泛應(yīng)用[3，9，10]。但ATP 作為腦血流灌注顯像的負(fù)荷用藥國內(nèi)外相關(guān)報道較少[2]。本研究中ATP 作為腦血流灌注顯像的負(fù)荷用藥不良反應(yīng)輕微，多能自行緩解，心悸氣短等不良反應(yīng)發(fā)生率與以往研究比較相近[9，10]，但頭暈、頭痛等反應(yīng)明顯高于既往研究[3]，考慮原因可能為既往研究入選對象為確診或疑診為冠心病，而本次研究入選對象主要為腦血管疾病患者。以反復(fù)的嚴(yán)重頭痛發(fā)作為特征的可逆性腦血管收縮綜合征 （reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS）或稱為弗萊明綜合征發(fā)病原因之一即為腦血管張力改變[11]，CVR下降時患者容易發(fā)生頭痛[12]，本研究中CVR 下降患者較多，負(fù)荷狀態(tài)下可能導(dǎo)致頭部癥狀較明顯。有研究報道[13]冠脈缺血或壓力負(fù)荷下可能導(dǎo)致頭痛，本研究中部分患者由于存在冠心病的多種高危因素（高血壓、糖尿病、高血脂等），可能同時存在心肌代償能力不足，負(fù)荷狀態(tài)下導(dǎo)致頭痛、頭暈等癥狀。

CVR 即腦血管的反應(yīng)性，高血壓通過腦血管的重塑使腦血管這種自我調(diào)節(jié)能力減弱[14]，動物實驗研究也認(rèn)為高血壓對腦血管側(cè)支循環(huán)形成起負(fù)面影響[15]。同時吸煙也會誘發(fā)顱內(nèi)動脈粥樣硬化，從而導(dǎo)致CVR 降低[16]。鮑娟等[17]認(rèn)為吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病均是血管損傷的危險因素，本研究中男性患者較多，部分患者可能同時合并糖尿病、吸煙、飲酒、高血壓等多種危險因素，這也是導(dǎo)致本組CVR 降低患者較多的原因。

有研究報道[18]ATP 靜脈注射后可能出現(xiàn)皮膚瘙癢、蕁麻疹等皮膚癥狀，本次研究中并未出現(xiàn)，考慮與受試者無過敏史有關(guān)，但也提示今后負(fù)荷試驗過程中需密切觀察，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)需盡早對癥處理。

綜上所述，本次研究采用注射方法為微量泵低速注射，ATP 負(fù)荷試驗過程中進行心電監(jiān)護，部分患者雖然出現(xiàn)不良反應(yīng)，但是癥狀較輕，癥狀主要集中在頭痛、頭暈、心悸等方面，患者均能耐受且于停藥后數(shù)分鐘內(nèi)緩解，無終止試驗者。因此在ATP 負(fù)荷試驗過程中應(yīng)持續(xù)心電監(jiān)護，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，其作為腦血流灌注顯像負(fù)荷試驗用藥安全性相對較高。