IFNα-1b聯(lián)合更昔洛韋對(duì)傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒T淋巴細(xì)胞亞群的影響

劉冬

（安陽(yáng)市婦幼保健院兒科急診，河南省安陽(yáng)市 455000）

傳染性單核細(xì)胞增多癥是一種以單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)急性增多的自限性感染性疾病，通常由EB病毒感染所致，患兒主要表現(xiàn)為高熱、肝脾淋巴結(jié)腫大、咽峽炎等免疫異常癥狀，病情輕重不一，自限性病程為2 至3 周，預(yù)后尚佳［1］。近年來(lái)關(guān)于學(xué)齡期兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥病例逐漸增多，且嚴(yán)重并發(fā)癥病例亦出現(xiàn)增長(zhǎng)、死亡病例增加［2］，加之該病并無(wú)針對(duì)性藥物，使得患兒機(jī)體免疫功能狀態(tài)在疾病控制中占據(jù)重要地位。更昔洛韋是臨床常用的抗病毒藥物，IFNα-1b 為具有免疫調(diào)節(jié)效果的廣譜抗病毒藥，本文旨在探討兩者藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018 年3 月至2020 年4 月安陽(yáng)市婦幼保健院診斷為傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒90 例為研究對(duì)象，以簡(jiǎn)單隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組、對(duì)照組各45 例。觀察組中男25 例，女20 例；年齡2～13 歲，平均（6.4±1.2）歲；病程1～7 天，平均（3.0±1.4）天。對(duì)照組中男23 例，女22 例，年齡2.5～14 歲，平均（6.8±1.6）歲；病程1～6 天，平均（3.5±1.1）天。兩組基礎(chǔ)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①意識(shí)清楚且能配合治療者；②對(duì)實(shí)驗(yàn)用藥適應(yīng)性良好；③既往血小板正常。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①肝腎功能不全；②合并其他類(lèi)型感染；③長(zhǎng)期應(yīng)用免疫制劑；④近期內(nèi)應(yīng)用IFNα-1b；⑤免疫系統(tǒng)疾病。

1.1.3 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) ①因藥物不良反應(yīng)中途要求退出研究者；②病情急劇變化需更換治療方案者。

1.2 方法

90 例患兒入院后均給予常規(guī)對(duì)癥治療，對(duì)照組患兒予以更昔洛韋注射液?jiǎn)未? mg/kg 靜脈滴注，頻次每日2 次，注意控制滴速，用藥時(shí)間為7 d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合IFNα-1b，根據(jù)患兒病情、體重個(gè)體化確定IFNα-1b 劑量，單次用藥保持在2～4 μg/kg，藥液溶入2 mL 生理鹽水，進(jìn)行每日2 次的氧氣霧化吸入，IFNα-1b 用藥時(shí)間為5 d，更昔洛韋繼續(xù)用藥至第7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療前后采集患兒靜脈血以熒光定量PCR法測(cè)量EBV-DNA 水平，計(jì)算轉(zhuǎn)陰率；并以流失細(xì)胞儀檢測(cè)T 淋巴細(xì)胞亞群（包括CD3+、CD4+、CD8+）水平，計(jì)算CD4+/CD8+比值。統(tǒng)計(jì)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：用藥3 d 后體溫降至37.3℃以下，既往腫大的肝、脾、淋巴結(jié)縮小為原來(lái)一半以上；好轉(zhuǎn)：用藥5 d 后體溫降至正常范圍，腫大肝、脾、淋巴結(jié)縮小為原來(lái)1/3；無(wú)效：用藥5 d 后體溫仍高于37.5℃，且肝脾淋巴結(jié)未見(jiàn)明顯縮小。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均錄入SPSS 22.0 軟件處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示。T 淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析，進(jìn)行F檢驗(yàn)；同時(shí)進(jìn)行組間單因素方差分析，組內(nèi)配對(duì)t檢驗(yàn)；治療效果及EBV-DNA 轉(zhuǎn)陰情況均進(jìn)行卡方檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果及EBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率的比較

觀察組傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒治療效果優(yōu)于對(duì)照組，EBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療效果及EBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率比較 （n=45）

2.2 兩組T 淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較

治療干預(yù)前，兩組患兒T 淋巴細(xì)胞亞群各指標(biāo)結(jié)果比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；療程結(jié)束后兩組CD3+、CD8+水平均有明顯下降，CD4+、CD4+/CD8+結(jié)果則顯著上升，前后對(duì)比差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；且觀察組CD3+、CD8+低于對(duì)照組（P<0.05），CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組T 淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較 （n=45,%）

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

兩組患兒均未出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至正常值以下、血小板減少、肌酐升高病例，亦未發(fā)生皮疹病例，對(duì)照組1 例粒細(xì)胞減少、4 例惡心嘔吐、2 例腹瀉，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.56%（7/45）；觀察組3 例一過(guò)性體溫升高、3 例惡心嘔吐、3 例腹瀉，不良反應(yīng)發(fā)生率20.00%（9/45）。兩組用藥不良反應(yīng)發(fā)生率比較結(jié)果基本相當(dāng)（χ2=0.304,P=0.581）。

3 討論

因EB 病毒感染后致使免疫系統(tǒng)異常、機(jī)體免疫系統(tǒng)激活，異型淋巴細(xì)胞急劇增多損害肝功能，部分患兒因暴發(fā)性肝壞死等相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)死亡；且渡過(guò)疾病急性期后，EB 病毒潛伏于記憶B 細(xì)胞內(nèi)并終身攜帶，當(dāng)患兒免疫功能下降時(shí)再次激活，致使細(xì)胞轉(zhuǎn)化及惡性變，長(zhǎng)期反復(fù)感染可能導(dǎo)致EB 病毒相關(guān)性腫瘤性疾病［3］。EB 病毒對(duì)B 細(xì)胞有高親和性，B 細(xì)胞參與傳染性單核細(xì)胞增多癥發(fā)生、發(fā)展全程，因此疾病可造成患兒機(jī)體多系統(tǒng)損傷，免疫力下降甚至紊亂，目前臨床以對(duì)癥處理為主的治療方案不能改變病情遷延、預(yù)后不佳的現(xiàn)狀。因此有學(xué)者［4］建議在疾病早期即開(kāi)始進(jìn)行積極的抗EB 病毒治療；除此之外，患兒免疫功能狀態(tài)與EB 病毒感染之間有密切因果關(guān)聯(lián)。

針對(duì)傳染性單核細(xì)胞增多癥目前臨床并無(wú)統(tǒng)一的抗病毒治療方案及免疫治療方案，有研究［5］證明丙種球蛋白、IFNα-1b、更昔洛韋對(duì)EB 病毒感染均有一定的療效；T 淋巴細(xì)胞亞群維持著正常免疫功能，免疫功能狀態(tài)與T 淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量、功能密切相關(guān)［6］，因此筆者以CD3+、CD8+等T 淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)作為療效重點(diǎn)評(píng)價(jià)項(xiàng)目，依據(jù)指標(biāo)水平變化分析疾病發(fā)生發(fā)展情況，其中CD3+能反映T 淋巴細(xì)胞活化比例，CD4+細(xì)胞在機(jī)體發(fā)生感染后優(yōu)先分化并誘發(fā)由吞噬細(xì)胞介導(dǎo)下的機(jī)體防御機(jī)制，CD8+細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，CD4+/CD8+比值變化能提示細(xì)胞免疫功能狀態(tài)，結(jié)果下降則說(shuō)明細(xì)胞免疫功能紊亂［7］。兩組患兒均采用更昔洛韋作為傳染性單核細(xì)胞增多癥的抗病毒用藥，藥物進(jìn)入人體細(xì)胞后能抑制病毒DNA 合成，早期用藥能減少EB 病毒的拷貝數(shù)量，進(jìn)而緩解疾病癥狀，逐漸改善免疫狀態(tài)［8］，因此對(duì)照組患兒T 淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)均出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，EB 病毒逐漸轉(zhuǎn)陰。更昔洛韋主要依靠磷酸化感染細(xì)胞產(chǎn)生的胸腺嘧啶激酶產(chǎn)生抗病毒功效，隨著病情進(jìn)展，EB 病毒量增多且該病毒復(fù)制過(guò)程中并未合成特異性的胸腺嘧啶激酶［9］，因此導(dǎo)致抗病毒功效減弱，單獨(dú)用藥有明顯的局限性。觀察組在更昔洛韋基礎(chǔ)上應(yīng)用IFNα-1b，用藥效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，IFNα-1b 能誘導(dǎo)宿主細(xì)胞抗病毒蛋白的產(chǎn)生，對(duì)EB 病毒復(fù)制過(guò)程形成干擾，協(xié)助病毒擴(kuò)散的控制；同時(shí)能加強(qiáng)巨噬細(xì)胞、細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞、NK 細(xì)胞等對(duì)遭受病毒感染B 細(xì)胞的殺滅作用，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。IFNα-1b 與更昔洛韋聯(lián)合用藥后能推動(dòng)T 淋巴細(xì)胞分裂、分化進(jìn)程，調(diào)控各亞群占比［10］，對(duì)潛伏期EB 病毒亦可產(chǎn)生清除作用，提高EB 病毒轉(zhuǎn)陰率及治療總有效率。

在用藥安全方面，兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相差不大，其中粒細(xì)胞減少病例在停藥后即恢復(fù)正常，消化道癥狀病例在控制藥物滴速及對(duì)癥處理后明顯好轉(zhuǎn)。觀察組中3 例患兒在注射IFNα-1b后2 h 左右出現(xiàn)體溫快速升高，最高溫度達(dá)39.3℃，予以藥物降溫后恢復(fù)至正常。

綜上所述，IFNα-1b、更昔洛韋聯(lián)合用藥能有效抑制EB 病毒復(fù)制，促進(jìn)病毒轉(zhuǎn)陰，調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞亞群功能，加快機(jī)體免疫功能的恢復(fù)，且安全性高，適合推廣應(yīng)用。