銀翹散聯(lián)合維生素AD滴劑治療手足口病的臨床療效及對(duì)患兒臨床癥狀和免疫球蛋白的影響※

唐?？?陳小娟 謝榮丹 王克成 張晶晶 陳亞云

(江蘇省如皋博愛(ài)醫(yī)院兒科，江蘇 如皋 226500)

手足口病是全球流行性疾病，尤其以學(xué)齡前兒童最為多發(fā)，在越南一項(xiàng)研究中指出，在2011—2012年期間就達(dá)到了20萬(wàn)以上的患病率，通過(guò)對(duì)其致病菌進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，腸道病毒A71(EV-A71)、柯薩奇病毒A6 (CV-A6)、CV-A10和CV-A16等是引起該病的主要病因，其中以EV-A71感染占比最高[1]。目前，臨床對(duì)手足口病的治療主要以對(duì)癥支持為主，尚無(wú)高效或特異性治療手段。注射用重組人干擾素α2b具有廣譜抗病毒、抑制腫瘤細(xì)胞增殖及提高免疫功能等作用，是臨床常用的抗病毒藥物。銀翹散作為一種中成藥，近年來(lái)在諸多疾病輔助治療中獲得較為理想的治療效果[2]。手足口病患兒多伴有口痛、咽痛、口腔炎癥及不同程度口腔潰瘍，造成患兒哭鬧、進(jìn)食依從性差，繼而造成機(jī)體免疫力降低，病程延長(zhǎng)[3]。2019年3月—2021年3月，我們?cè)谧⑸溆弥亟M人干擾素α2b治療基礎(chǔ)上應(yīng)用銀翹散聯(lián)合維生素AD滴劑治療手足口病36例，并與單純應(yīng)用注射用重組人干擾素α2b治療36例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)患兒臨床癥狀和免疫球蛋白的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《手足口病診療指南(2018年版)》[4]中手足口病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡6個(gè)月～12歲；臨床表現(xiàn)為不同程度手、足、口斑丘疹或皰疹，發(fā)熱，口腔可見(jiàn)潰瘍；普通型；患兒家屬或監(jiān)護(hù)人對(duì)研究知情、同意。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并腦損傷、遺傳代謝性疾??；重癥；伴風(fēng)疹、麻疹或水痘；對(duì)研究藥物過(guò)敏；開(kāi)展研究前7 d曾服用過(guò)可能對(duì)研究有影響藥物；存在心、肝、腎等臟器嚴(yán)重功能障礙。

1.2 一般資料 全部72例均為我院兒科門(mén)診患兒，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組36例，男20例，女16例；年齡3～5歲，平均(4.25±0.41)歲；體質(zhì)量10.5～20.6 kg，平均(14.58±2.06) kg；病程3～12 d，平均(5.03±2.06) d。對(duì)照組36例，男19例，女17例；年齡3～6歲，平均(4.36±0.45)歲；體質(zhì)量10.2～20.5 kg，平均(14.50±2.09) kg；病程2～11 d，平均(4.95±1.87) d。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組患兒入院后均予常規(guī)補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)平衡等基礎(chǔ)治療。

1.3.1 對(duì)照組 予注射用重組人干擾素α2b(北京瑞得合通藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050007)8萬(wàn)U/kg，每日1次肌內(nèi)注射。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用銀翹散聯(lián)合維生素AD滴劑治療。銀翹散(貴陽(yáng)德昌祥藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z52020075)6 g，每日3次溫開(kāi)水吞服或開(kāi)水沖服；維生素AD滴劑(南京海鯨藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020132)1粒，將滴劑剪開(kāi)后，用棉簽蘸取滴劑均勻涂抹于患兒口腔表面，涂抹后30 min內(nèi)禁食、禁飲，每日3次。

1.3.3 療程 2組均治療1周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組療效；②觀察2組退熱、皮疹消失、咽痛消失、口腔潰瘍愈合時(shí)間；③治療前后抽取患兒晨起靜脈血3 mL，3000 r/min離心15 min后獲得血清樣本。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)免疫球蛋白(Ig)A、IgM、IgG，試劑盒由上海捷門(mén)生物技術(shù)合作公司生產(chǎn)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：患兒斑丘疹、皰疹等典型癥狀消失，各項(xiàng)體征恢復(fù)正常，同時(shí)經(jīng)檢查口腔潰瘍消失；有效：患兒斑丘疹、皰疹較之前減少80%以上，但未完全消失，體征基本恢復(fù)正常，經(jīng)檢查口腔潰瘍消失或基本愈合；無(wú)效：患兒斑丘疹、皰疹等減少不明顯，體征及口腔情況無(wú)明顯變化，或出現(xiàn)加重情況[4]?？傆行?(痊愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較 例(%)

由表1可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組臨床癥狀改善時(shí)間情況比較 見(jiàn)表2。

表2 2組臨床癥狀改善時(shí)間情況比較

由表2可見(jiàn)，治療組退熱、皮疹消失、咽痛消失及口腔潰瘍愈合時(shí)間均較對(duì)照組縮短(P<0.05)。

2.3 2組治療前后免疫球蛋白水平比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后免疫球蛋白水平比較

由表3可見(jiàn)，2組治療后IgA、IgM、IgG水平均較本組治療前升高(P<0.05)，治療組治療后IgA、IgM、IgG水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療組36例，出現(xiàn)乏力1例；對(duì)照組36例，出現(xiàn)貧血1例。未予特殊處理，停藥后上述不良反應(yīng)均自行消失。

3 討論

手足口病是由多種腸道病毒引起的一種傳染病,被列入我國(guó)丙類(lèi)傳染病中,多見(jiàn)于5歲以下兒童。手足口病主要表現(xiàn)為發(fā)熱，手、足、臀、口處出現(xiàn)皰疹、斑丘疹，同時(shí)伴咽喉疼痛、流涕、口腔潰瘍等癥狀。手足口病分為輕型和重型2種，輕型表現(xiàn)為急性發(fā)病，在口腔、手足處出現(xiàn)皰疹和斑丘疹，在出疹同時(shí)或出疹前可能會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱，大部分是低熱，小于38.3 ℃，口腔皰疹多見(jiàn)于舌和頰黏膜，其次是唇齒側(cè)、硬腭、口周，手足處表現(xiàn)為數(shù)個(gè)或數(shù)十個(gè)斑丘疹或皰疹，表現(xiàn)為不痛、不癢、不結(jié)痂、不結(jié)疤“四不”特點(diǎn)，5 d左右消失，7～10 d完全消失。重型則出現(xiàn)一些典型癥狀，如呼吸和心率增快、四肢發(fā)涼、出冷汗、皮膚濕冷、嗜睡、嘔吐、頭痛、驚厥等。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制為病毒和受體結(jié)合后經(jīng)細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，病毒基因組在細(xì)胞漿內(nèi)脫衣殼、轉(zhuǎn)錄、組裝成病毒顆粒。腸道病毒主要在扁桃體、咽部和腸道的淋巴結(jié)大量復(fù)制后釋放入血液，可進(jìn)一步播散到皮膚及黏膜、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心臟、肝臟、胰臟、腎上腺等，引起相應(yīng)組織和器官發(fā)生一系列炎性反應(yīng)，導(dǎo)致相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。武漢地區(qū)近2年的流行病學(xué)調(diào)查顯示[5]，1～3歲學(xué)齡前兒童是手足口病的高發(fā)群體，并且該病具有季節(jié)性，以5、6月份為高發(fā)季節(jié)；通過(guò)病原體檢查顯示，EV-A71、CV-A6、CV-A10和CV-A16為主要感染因素。而在一項(xiàng)近10年的流行病學(xué)研究中顯示[6]，在湖南地區(qū)，手足口病年發(fā)病率達(dá)190.38/10萬(wàn)，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，在致病因素調(diào)查與分析中發(fā)現(xiàn)，2013年以后病原體主要表現(xiàn)為非EV-A71、CV-A16等其他腸道病毒。新加坡的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[7]，衛(wèi)生習(xí)慣是影響學(xué)齡前兒童患手足口病的主要因素，這為手足口病的預(yù)防提供了方向。雖然隨著醫(yī)療水平的提高及臨床對(duì)手足口病的了解不斷深入，該病的重癥情況及死亡情況逐漸降低，但仍是影響兒童健康與生命安全的主要疾病之一。目前，臨床對(duì)手足口病尚無(wú)特效藥，只能采用抗病毒藥物進(jìn)行對(duì)癥治療，注射用重組人干擾素α2b作為水溶性蛋白質(zhì)，是目前臨床治療手足口病的常用藥物。該藥物能使細(xì)胞表面與特殊膜受體結(jié)合，繼而起到抵抗RNA、DNA病毒的效果，并有效阻斷感染病毒細(xì)胞的復(fù)制；同時(shí)該藥物還能對(duì)K細(xì)胞與T細(xì)胞活性起到增強(qiáng)效果，有助于促進(jìn)淋巴細(xì)胞形成，提高抗病毒效果[8-9]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，手足口病屬于溫濕病范疇，具有“衛(wèi)氣營(yíng)血”的傳變規(guī)律。病因?yàn)楦惺苁肿憧诓r(shí)邪，此邪具有濕熱、風(fēng)熱特點(diǎn)。病位主要在肺、脾，常累及心、肝。小兒脾常不足，肺臟嬌嫩，易于感受外邪，罹患本病。手足口病時(shí)邪由口鼻而入，內(nèi)侵肺脾，衛(wèi)表被遏，肺氣失宣，則見(jiàn)發(fā)熱、頭痛、咳嗽、流涕等；邪毒循經(jīng)，熏蒸口舌，則口腔皰疹、口痛、拒食、流涎；濕熱熏蒸四肢，則手足皰疹；若毒熱內(nèi)盛，氣營(yíng)兩燔，則四肢臀部皰疹分布稠密，全身癥狀深重；若邪熱閉肺，肺氣郁閉上逆，則氣促、咳嗽、痰壅、鼻煽，氣機(jī)不利，血行瘀滯，則顏面蒼白，唇甲發(fā)紺；若邪毒逆?zhèn)餍陌瑑?nèi)陷厥陰，可出現(xiàn)壯熱、神昏、抽搐等毒熱動(dòng)風(fēng)之危象；甚或邪毒熾盛，正氣不支，出現(xiàn)四肢厥冷，脈微欲絕等陰竭陽(yáng)脫之危候。該病多為外感濕熱邪毒致脾胃濕熱，故以清熱解毒為治療原則。銀翹散記載于《溫病條辨》，主要由連翹、蘆根、金銀花、荊芥、生甘草、紫草、薄荷、桔梗8味藥組成，方中連翹性涼味苦，為丹毒、斑疹、癰瘍腫毒常用藥，具有清熱解毒、散結(jié)消腫功效；蘆根性寒味甘，主治發(fā)熱嘔吐、肺癰吐膿等，具有清熱生津之效；金銀花性味甘寒，是治療溫病發(fā)熱、熱毒癰瘍常用藥，具有清熱解毒、疏風(fēng)解表功效，與連翹、薄荷合用治療溫病初期，能增強(qiáng)清熱解毒效果；荊芥味辛、微苦，性微溫，有祛風(fēng)、解表、透疹功效，在蕁麻疹、風(fēng)疹及瘡瘍初起有良好效果；紫草性味甘、咸，性寒，有涼血、活血、解毒透疹作用，對(duì)血熱毒盛、斑疹透發(fā)具有較好功效；桔梗宣肺、利咽；甘草主治五臟六腑寒熱邪氣，有散表寒、去咽痛、除邪熱功效，同時(shí)還能調(diào)和諸藥。將上述藥物組成銀翹散用于手足口病治療中，能起到疏風(fēng)清熱、解毒涼血之效。張澤淵等[10]研究發(fā)現(xiàn)，銀翹散能減輕炎性反應(yīng)。銀翹散同時(shí)配合維生素AD治療，旨在進(jìn)一步控制手足口病患兒臨床癥狀，縮短病程。維生素AD屬于一種復(fù)方制劑，其中維生素A能參與糖蛋白合成，其作為組織發(fā)育和分化的必需品，對(duì)維持上皮組織完整性具有重要作用，還有調(diào)節(jié)鐵代謝和免疫功能的作用；維生素D則起到調(diào)節(jié)鈣磷代謝、加速腸道對(duì)鈣的吸收作用，在手足口病治療中，通過(guò)涂抹的方式用于口腔潰瘍創(chuàng)面治療中，一方面能促進(jìn)創(chuàng)面愈合，減輕患兒由于潰瘍疼痛造成的飲食抵抗問(wèn)題；另一方面則起到調(diào)節(jié)患兒機(jī)體免疫的作用[11-12]。本研究結(jié)果顯示，治療組退熱、皮疹消失、咽痛消失及口腔潰瘍愈合時(shí)間均較對(duì)照組縮短(P<0.05)。說(shuō)明輔以銀翹散聯(lián)合維生素AD滴劑治療的手足口病患兒，其退熱、皮疹消失、咽痛消失及口腔潰瘍愈合時(shí)間均短于單純注射用重組人干擾素α-2b治療的患兒，說(shuō)明應(yīng)用該方案在促進(jìn)患兒癥狀改善中具有一定優(yōu)勢(shì)。

IgA、IgM、IgG為漿細(xì)胞分泌的一類(lèi)球蛋白，在機(jī)體中能發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫、抗體活性和預(yù)防感染的作用，當(dāng)出現(xiàn)病毒感染時(shí)，機(jī)體免疫功能被破壞，造成患兒機(jī)體免疫功能下降[13]。因此，調(diào)節(jié)免疫功能對(duì)抗病毒具有積極意義。本研究通過(guò)對(duì)患兒Ig水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，2組治療后IgA、IgM、IgG水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后IgA、IgM、IgG水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，表明銀翹散聯(lián)合維生素AD滴劑在調(diào)節(jié)手足口病免疫功能中能夠發(fā)揮較好效果?，F(xiàn)代藥理研究表明，金銀花有抗炎、抗病毒、抑菌及加強(qiáng)免疫功能的作用，連翹則能增加抗炎、抗菌效果[14-15]。

綜上所述，臨床治療手足口病，在注射用重組人干擾素α2b抗病毒及提高免疫功能同時(shí)，輔以銀翹散聯(lián)合維生素AD滴劑治療，能更好、更快地控制臨床癥狀，改善患兒機(jī)體免疫功能，值得臨床推廣應(yīng)用。