基于CT影像組學數(shù)據(jù)構(gòu)建的綜合模型預測乳腺癌新輔助化療療效價值的研究

段艷莉 楊光杰 王洋洋 毛艷 苗文杰 顏蕾 左盼莉 金萌 麻杰 李曉旭 王振光

(1 青島大學附屬醫(yī)院PET-CT中心，山東 青島 266061； 2 青島大學附屬醫(yī)院乳腺病診療中心； 3 慧影醫(yī)療科技(北京)有限公司)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率逐年上升[1-2]。目前的治療方法主要是外科手術(shù)，但分期較晚的乳腺癌術(shù)后預后明顯變差[1]。新輔助化療(NAC)是指對非轉(zhuǎn)移性的腫瘤在手術(shù)及應用局部治療前進行系統(tǒng)性的輔助性的細胞毒性藥物治療,亦稱術(shù)前化療、誘導化療或初始化療，可使進展期腫瘤“降級降期”，使更多患者獲得手術(shù)治療機會，還可降低復發(fā)轉(zhuǎn)移風險，改善預后[3-5]。NAC目前已經(jīng)成為大多數(shù)乳腺癌，尤其是局部進展期乳腺癌的標準治療方法[3,6]。但是乳腺癌是一種高度異質(zhì)性腫瘤，雖然大多數(shù)患者可以從NAC中獲益，但是仍然有少數(shù)患者因?qū)AC治療反應較差而影響預后[7]。所以有效預測乳腺癌NAC臨床療效，準確篩選乳腺癌NAC的潛在獲益人群是臨床面臨的重要問題。

目前尚無公認的可以有效預測乳腺癌NAC療效的臨床因素，越來越多的研究表明影像組學數(shù)據(jù)聯(lián)合臨床特征等多種因素的綜合模型對預測乳腺癌NAC療效有較好的效能[8]。影像組學可從醫(yī)學影像圖像中高通量提取圖像參數(shù)，對腫瘤的異質(zhì)性進行表征，在腫瘤診斷、療效評價和預后評估中具有重要價值[9-10]。研究證實通過MR和PET影像組學分別從腫瘤組織的弛豫時間、糖代謝的異質(zhì)性進行表征，預測乳腺癌NAC療效準確性較高[2,11]，也表明了影像組學在預測乳腺癌NAC中具有重要價值。盡管目前乳腺超聲、鉬靶、MR是乳腺癌推薦的首要檢查方式，但是CT檢查的作用也不能忽視，例如在評估乳腺癌臨床分期中占據(jù)重要位置，尤其是對胸骨、肺甚至內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)等乳腺癌常累及部位能進行更好的診斷。目前研究表明基于CT的影像組學可對腫瘤組織密度的異質(zhì)性進行表征，進而實現(xiàn)對腫瘤放化療療效做出精準預測，篩選放化療的潛在獲益人群[9-10,12]。所以CT影像組學有望對乳腺癌NAC療效進行有效預測，甚至可以聯(lián)合MR以及PET影像組學構(gòu)建更為精準的預測模型。但是目前CT影像組學預測乳腺癌NAC的價值尚未見研究報道。本研究擬基于CT影像組學聯(lián)合臨床特征數(shù)據(jù)建立綜合模型，并驗證其預測乳腺癌NAC療效的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1—12月于我院行NAC的109例乳腺癌患者的臨床資料并進行回顧性分析?；颊吣挲g32～74歲，平均(51.6±10.1)歲。納入標準：①病理確診為單側(cè)原發(fā)浸潤性乳腺癌并且無遠處轉(zhuǎn)移的女性患者；②在NAC開始前2周內(nèi)進行了胸部CT檢查，并接受了完整的NAC治療者；③NAC治療之后并進行了術(shù)后Miller-Payne(MP)病理分級者[13]；④臨床資料完整者。排除標準：①同時患有影響乳腺癌影像的其他乳腺疾病者，如乳腺炎癥性疾病、乳腺良性病變等；②經(jīng)2名影像醫(yī)師一致確認因腫瘤邊界不清難以確定腫瘤三維感興趣區(qū)(ROI)者；③CT圖像質(zhì)量較差者。收集患者的臨床基本資料，包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腫瘤直徑、絕經(jīng)狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)(淋巴結(jié)短徑>1 cm定義為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2(HER-2)、腫瘤增殖細胞核抗原67(Ki-67)、乳腺癌分子分型、NAC療效MP病理分級結(jié)果。其中，腫瘤直徑測量的是CT圖像橫斷面/冠狀面/矢狀面上腫瘤的最長徑，多發(fā)腫瘤者只測量最大病灶的直徑，并選取最大病灶勾畫腫瘤ROI；ER、PR、HER-2、Ki-67、乳腺癌分子分型為患者接受NAC前信息；ER/PR陽性的定義為核染色≥1%的腫瘤細胞，ER/PR陰性的定義為核染色<1%的腫瘤細胞；HER-2陽性的標準為IHC染色評分3+或FISH檢測陽性[14]；乳腺癌分子分型分類為luminal A型(ER/PR+、HER-2-、Ki67低表達)、luminal B1型(ER/PR+、HER-2-、Ki67高表達)、luminal B2型(ER/PR+、HER-2+)、HER-2陽性(ER/PR-、HER-2+)及三陰性(ER-、PR-、HER-2-)[2]。MP病理分級總共分為G1～G55級[13]。

根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南[15]，所有的患者在手術(shù)前接受4、6或8個周期的NAC，治療方案以紫杉烷/蒽環(huán)類/紫杉烷和蒽環(huán)類為基礎(chǔ)，HER2陽性患者還接受了曲妥珠單抗(負荷劑量8 mg/kg，維持劑量6 mg/kg)治療。所有患者依據(jù)NAC后MP病理分級結(jié)果進行分組，MP病理分級G3～G5者為有效組，G1～G2者為無效組。同時再依據(jù)CT檢查時間將患者分為2組，檢查時間為2017年1—9月的77例患者為訓練集，檢查時間為2017年10—12月的32例患者為驗證集。其中，訓練集中MP病理分級G3～G5者為A1組，G1～G2者為A2組，驗證集中MP病理分級G3～G5者為B1組，G1～G2者為B2組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(倫審批件號：QYFYWZLL26303)。

1.2 儀器與方法

患者均采用SIEMENS 64排螺旋CT行胸部掃描，掃描范圍為胸廓入口至膈頂。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流220～250 mA，掃描層厚5 mm，層間距5 mm。

1.3 影像組學分析

1.3.1腫瘤分割 將CT圖像從圖像存儲與傳輸系統(tǒng)(PACS)以DICOM格式導出，采用ITK-SNAP軟件(version3.8.0，www.itksnap.org)對腫瘤病灶進行手動勾畫ROI(圖1)。先隨機選取出30例患者，由2名具有3年(醫(yī)師1)和8年(醫(yī)師2)以上胸部CT診斷經(jīng)驗的醫(yī)師逐層手動勾畫腫瘤ROI，提取影像組學特征，計算醫(yī)師1與醫(yī)師2兩者之間的相關(guān)系數(shù)(ICC1)；2周后由醫(yī)師1再次對上述30例患者進行ROI勾畫，計算醫(yī)師1前后2周的ICC2。剩余79例患者由醫(yī)師1獨立完成腫瘤ROI勾畫。

1.3.2影像組學特征提取 通過radiomics cloud platform V3.1.0(慧影醫(yī)療科技(北京)有限公司)進行圖像預處理及影像組學特征提取。影像組學特征包括強度特征、形狀特征、紋理特征以及圖像濾波特征4個方面，其中圖像濾波特征使用了包括指數(shù)、平方、平方根以及對數(shù)4種類型的濾波器，及wavelet-LLL、wavelet-HHH、wavelet-HLL、wavelet-HHL、wavelet-LLH、wavelet-HLH、wavelet-LHL、wavelet-LHH 8種小波變換濾波器組合方式。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用R軟件(Version:3.3.3，https://www.r-project.org)對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。

1.4.1臨床特征分析及臨床特征模型構(gòu)建 對A1組、A2組間臨床特征進行單因素比較，篩選有統(tǒng)計學差異的臨床特征構(gòu)建臨床特征模型。其中，計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。以P<0.1為檢驗標準。

1.4.2影像組學特征的篩選與影像組學模型構(gòu)建通過最大相關(guān)最小冗余(mRMR)算法、最小絕對收縮和選擇算子(LASSO)回歸分析對影像組學特征進行降維，選擇出具有最佳鑒別價值的影像組學特征構(gòu)建影像組學模型，并計算影像組學得分。

1.4.3綜合模型構(gòu)建及效能評價 將單因素分析獲得的有差異的臨床特征和最佳影像組學特征，通過Logistic多元回歸分析構(gòu)建聯(lián)合臨床特征和影像組學得分的綜合模型，并繪制包含臨床特征和影像組學得分的列線圖。通過ROC曲線分析評價臨床特征模型、影像組學模型、綜合模型這3個模型在訓練集和驗證集中預測乳腺癌NAC療效的效能，計算相應曲線下面積(AUC)以及95%CI、診斷靈敏度、診斷特異度。再以Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗評價列線圖的擬合度，繪制校正曲線。通過Delong檢驗比較臨床特征模型與綜合模型之間效能差異是否具有統(tǒng)計學意義。通過決策曲線評價綜合模型預測乳腺癌NAC臨床療效凈獲益的價值。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特征模型的建立

訓練集中A1組42例，A2組35例；驗證集中B1組17例，B2組15例。單因素分析結(jié)果顯示，A1組和A2組間腫瘤直徑與絕經(jīng)狀態(tài)比較差異有顯著性(P=0.057和0.076)，而年齡、BMI、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、ER、PR、HER-2、Ki-67、乳腺癌分子分型比較差異無顯著性(P>0.1)。B1組和B2組間PR比較差異有顯著性(P=0.072)，而年齡、BMI、腫瘤直徑、絕經(jīng)狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、ER、HER-2、Ki-67、乳腺癌分子分型比較差異無顯著意義(P>0.1)。見表1。將訓練集中有差異的臨床特征進行Logistic多元回歸分析后構(gòu)建臨床特征模型，模型方程為：Ln(π/1-π)=(-0.097)×腫瘤直徑+1.141×絕經(jīng)狀態(tài)。

表1 訓練集和驗證集中患者臨床特征比較

2.2 影像組學特征提取、篩選及影像組學特征模型的構(gòu)建

通過radiomics cloud platform V3.1.0，共提取到1 409個影像組學特征，為了排除兩名醫(yī)師勾畫ROI的差異，選取ICC1和ICC2均大于0.75的影像組學特征，得到931個影像組學特征。再通過mRMR算法和LASSO回歸分析后，最終得到12個最佳的影像組學特征(圖1)。利用所得到的影像組學特征與LASSO回歸系數(shù)進行線性擬合計算影像組學得分，以Radscore表示，并根據(jù)影像組學得分繪制影像組學得分圖(圖2)。結(jié)果顯示，訓練集和驗證集Radscore差異具有顯著統(tǒng)計學意義(t=-4.844、-1.443，P<0.05)。影像組學得分計算公式：Radscore=0.192×lbp_2D.firstorder.10Percentile+0.768×wavelet_HHH.glcm.SumSquares-0.314×wavelet_HLH.glszm.HighGrayLevelZoneEmphasis-0.117×wavelet_LLH.firstorder.Skewness+0.062×wavelet_LHL.glszm.LargeAreaLowGrayLevelEmphasis+0.225×wavelet_HHH.glcm.JointAverage+0.211×lbp_2D.firstorder.Median+0.391×wavelet_LHL.firstorder.Maximum+0.023×wavelet_HLH.firstorder.RootMeanSquared-0.094×square.firstorder.10Percen-tile+0.379×wavelet_HHH.firstorder.Variance+0.154×wavelet_LHL.glcm.DifferenceVariance-0.269

圖1 篩選獲得的12個影像組學特征及其所占權(quán)重

A：訓練集影像組學得分示意圖，B：驗證集影像組學得分示意圖

2.3 綜合模型的構(gòu)建及其效能評估

將訓練集中有顯著差異的臨床特征(腫瘤直徑與絕經(jīng)狀態(tài))與影像組學得分通過Logistics多元回歸分析構(gòu)建綜合模型，回歸方程為：Ln(π/1-π)=(Intercept)×2.014+腫瘤直徑×(-0.199)+絕經(jīng)狀態(tài)×(-1.964)+影像組學得分×2.769，并繪制列線圖(圖3)。繪制的ROC曲線顯示，綜合模型具有較好的預測效能(圖4)，其預測NAC臨床療效的AUC高于臨床特征模型(表2)。繪制的校正曲線(圖5)顯示綜合模型預測乳腺癌NAC療效具有良好的擬合性。

圖3 基于臨床特征聯(lián)合影像組學得分的綜合模型的列線圖

A：訓練集各模型ROC曲線分析，B：驗證集各模型ROC曲線分析

A：訓練集校正曲線，B：驗證集校正曲線

表2 訓練集和驗證集中各模型預測療效的ROC曲線分析

Delong檢驗結(jié)果表明，臨床特征模型與綜合模型間的AUC有顯著統(tǒng)計學差異(訓練集Z=2.922，P<0.05，驗證集Z=2.318,P<0.05)，說明影像組學得分對臨床特征預測乳腺癌NAC療效具有重要增益價值。繪制的決策曲線示綜合模型較臨床模型預測乳腺癌NAC療效具有較高的凈獲益(圖6)。

圖6 綜合模型和臨床特征模型預測乳腺癌NAC療效的決策曲線

3 討 論

目前，通過NAC可以使腫瘤“降級降期”，增加了患者手術(shù)的機會，提高了患者的生存質(zhì)量，已成為局部進展期乳腺癌的標準治療方法[3,6]。但目前臨床上缺乏可以有效預測乳腺癌NAC療效的方法。

本研究基于CT影像組學建立了預測乳腺癌NAC療效的綜合模型，并通過驗證集進行了效能驗證，結(jié)果證實基于影像組學聯(lián)合臨床特征的綜合模型具有較好的預測效能。綜合模型預測效能明顯優(yōu)于臨床特征模型，說明影像組學對臨床模型具有重要的增益價值，而且綜合模型較臨床特征模型具有更高的臨床凈獲益。

在既往關(guān)于臨床特征與乳腺癌NAC療效關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，乳腺癌NAC療效與腫瘤直徑、ER、PR、HER-2有關(guān)[8,16]。在本研究臨床特征分析中，訓練集中僅直徑和絕經(jīng)狀態(tài)在A1組和A2組間具有一定差異，然而，在驗證集中僅PR在B1組和B2組間具有一定差異，這可能與樣本量有一定關(guān)系。在訓練集中，建立的臨床特征模型AUC為0.70，然而這兩個指標在驗證集中顯示出較差的預測效能(AUC為0.49)。聯(lián)合影像組學特征之后，綜合模型的鑒別效能明顯提高(訓練集AUC為0.88，驗證集AUC為0.78)。Delong檢驗證實綜合模型明顯優(yōu)于臨床特征模型，差異有統(tǒng)計學意義，表明CT影像組學對臨床特征模型有重要的增益價值。

目前，國內(nèi)外已有研究報道了基于影像組學的預測模型評估乳腺癌NAC療效的應用價值。如LI等[2]通過FDG PET/CT影像組學預測乳腺癌NAC病理完全緩解(pCR)，回顧性分析了100例接受過NAC的乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合臨床特征和PET/CT影像組學的綜合模型的AUC達到0.958(訓練集)和0.730(驗證集)，均優(yōu)于臨床預測模型。楊志企等[8]分析了91例乳腺癌動態(tài)對比增強MRI(DCE-MRI)圖像，通過建立影像組學特征預測乳腺癌NAC pCR的價值，結(jié)果顯示通過聯(lián)合基于治療前DCE-MRI影像組學特征和ER、PR建立的聯(lián)合診斷模型對于預測NAC pCR具有較高的價值。此外，LIU等[11]通過多中心研究對586例乳腺癌進行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，結(jié)合了臨床特征與影像組學特征的綜合模型預測乳腺癌NAC pCR的AUC顯著高于臨床模型。以上研究均證實了基于影像組學的綜合模型預測乳腺癌NAC療效具有較高的準確性，影像組學在預測乳腺癌NAC療效中具有重要價值。本研究通過對109例行NAC的乳腺癌患者進行回顧性分析，證實基于CT影像組學的綜合模型同樣對預測乳腺癌NAC 療效具有較高的預測效能，明顯優(yōu)于臨床模型，而且具有更高的凈獲益。

此外，本研究的統(tǒng)計學檢驗水準為P<0.1，臨床特征統(tǒng)計學分析中顯示腫瘤直徑與絕經(jīng)狀態(tài)在兩組中具有一定差異(P=0.057和0.076)，與傳統(tǒng)統(tǒng)計學檢驗水準(P<0.05)不相符。但我們?nèi)园堰@兩個因素納入模型中，因為一般在臨床預測模型的研究中，具有統(tǒng)計學差異很多時候并不是納入模型的標準，只是其中一個參考，入選模型的標準依次是指南推薦、高循證水平的Meta分析、綜述、現(xiàn)有模型、文獻報道有差異因素、單樣本統(tǒng)計學差異等。有文獻證實這兩個因素和NAC的療效相關(guān)，本研究中兩者P均稍大于0.05可能與樣本量有關(guān)。結(jié)果表明腫瘤直徑聯(lián)合絕經(jīng)狀態(tài)診斷NAC效能AUC為0.70，但在驗證集中較差。我們后續(xù)將擴大樣本量進一步改善模型。

另外，本研究也存在一定的局限性，第一，患者病例數(shù)較少，有待擴大樣本量進一步研究；第二，未將乳腺癌NAC方案及療程納入研究，有待進一步細化；第三，對腫瘤范圍ROI的確定為手動勾畫，不同操作者對影像組學特征的測量有一定的誤差和偏倚；第四，本研究為單中心研究，缺乏對影像組學特征的獨立外部驗證，為了得到更準確的研究結(jié)果，后續(xù)研究有待加入更大樣本量的多中心研究。

綜上，本研究通過建立預測乳腺癌NAC療效的綜合模型，進一步說明了影像組學對臨床特征模型具有重要的增益價值，也表明了基于CT影像組學聯(lián)合臨床特征構(gòu)建的綜合模型對乳腺癌NAC療效具有較高的預測效能，有助于指導乳腺癌患者個體化診療。