新型冠狀病毒肺炎相關(guān)治療藥物應用進展

李祥鵬 秦賢 韓冰 梁瑜 趙俊 倪倍倍 李靜

(1 青島大學附屬醫(yī)院藥學部，山東 青島 266003； 2 青島市市立醫(yī)院ICU)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)在全球肆虐，給各國公共衛(wèi)生體系造成了巨大沖擊。我國國家衛(wèi)健委連續(xù)下發(fā)了8版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(簡稱“方案”)，“方案”中的抗病毒藥物為救治患者提供了幫助。但是臨床治療過程中也存在著一定的用藥風險，如臨床中存在注射劑霧化使用、劑量過大、治療窗窄、相互作用多等問題。為了幫助臨床更加安全地使用這些藥物，現(xiàn)對相關(guān)藥物進行梳理并綜述如下。

1 干擾素α(IFN-α)

根據(jù)基因和蛋白結(jié)構(gòu)差異，IFN分為IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ、IFN-ω。已經(jīng)有3個IFN-α亞型作為藥物用于臨床，分別為IFN-α1b、IFN-α2a和IFN-α2b，均為基因重組產(chǎn)品。國外主要是IFN-α2a和IFN-α2b，其基因源自西方白種人[1]。國內(nèi)主要是IFN-α1b，1982年由中國工程院院士侯云德等[2]從中國人臍帶血細胞中獲得基因，并在大腸桿菌中成功表達后獲得。

IFN-α可激活細胞毒性T淋巴細胞，進而攻擊被病毒感染的肺泡細胞，可導致患者出現(xiàn)肺功能衰竭[3]。為了避免這種情況，治療病毒性肺炎采用的方案為霧化吸入，而不是肌內(nèi)注射。我國尚無霧化專用劑型，臨床實踐中采用注射劑替代。

IFN-α作為廣譜抗病毒藥物，主要作用于細胞受體，使細胞內(nèi)產(chǎn)生抗病毒蛋白，以阻斷病毒在細胞內(nèi)的復制，但對病毒無直接滅活作用。

目前尚無病人霧化給藥后的藥代動力學數(shù)據(jù)。動物實驗結(jié)果顯示，兔肌內(nèi)注射后1 h血藥濃度達峰值，霧化給吸入IFN-α可以緩慢吸收入血，血藥濃度逐漸升高，8 h后血藥濃度達峰值，但清除緩慢，最終峰濃度與靜脈給藥大致相同[4]。

霧化吸入患者不良反應(ADR)較少，偶見低熱。霧化吸入若引起患者哮喘樣癥狀，應及時停藥，給予吸氧等對癥處理。IFN-α為蛋白質(zhì)類物質(zhì)，對熱不穩(wěn)定，不宜采用超聲霧化吸入。

2 洛匹那韋/利托那韋(LPV/RTV)

LPV/RTV是一種復方蛋白酶抑制劑，在既往對SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒的研究中發(fā)現(xiàn)，其具有抑制病毒復制的作用[5-6]。韓國的MERS治療指南[7]對該藥進行了推薦，其可能對COVID-19治療有效[8]。

LPV可阻止gag和gag-pol前體聚蛋白裂解為結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，從而產(chǎn)生不成熟的病毒粒子，阻斷新生病毒粒子的進一步感染[9]。HIV患者口服LPV/RTV 400/100 mg，每天2次后，LPV的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度是RTV的15～20倍，RTV血漿濃度非常低，LPV的體外抗病毒半數(shù)有效量(EC50)約比RTV低10倍[10]，因此推斷LPV/RTV的抗病毒活性取決于LPV。

患者在正常飲食情況下，每次服用LPV/RTV 400/100 mg，每天2次，持續(xù)服藥2周后，LPV血藥濃度約在給藥后4 h達峰值。穩(wěn)態(tài)時，LPV血漿蛋白結(jié)合率約為98%～99%[11]?；颊甙l(fā)生低蛋白血癥時，藥物的分布將受到影響。LPV幾乎全部由肝細胞色素P450系統(tǒng)(CYP450)亞家族CYP3A代謝[12]，RTV可通過抑制肝臟CYP3A的活性減少LPV的代謝，從而提高其血漿濃度[11,13]。單劑量給予14C標記的LPV/RTV 400/100 mg后，在尿液和糞便中檢測到14C標記的LPV分別占給藥劑量的(10.4±2.3)%和(82.6±2.5)%。從尿液和糞便中檢測到的原型LPV分別約占給藥劑量的2.2%和19.8%。多劑量給藥后，只有少量藥物(<3%)以原型隨尿液排出體外，給藥間隔超過12 h時，LPV半衰期平均為5～6 h，表觀清除率為6～7 L/h。

食物對片劑影響小，可飯后或飯前整片吞服，不可以咀嚼、切開、研磨服用，不推薦2歲以下兒童服用片劑?？诜芤簞┟亢辽蠰PV、RTV分別為80、20 mg，可用于6個月以上的兒童。6個月到12歲、體質(zhì)量7～15 kg者推薦每次服用LPV/RTV 12.0/3.0 mg/kg，體質(zhì)量15～40 kg者推薦每次服用LPV/RTV 10.0/2.5 mg/kg[12]，對于體質(zhì)量大于40 kg者每次服用的最大劑量為5.0 mL，均為每天2次。口服溶液劑應與食物同服以提高生物利用度[14]，含脂類食物可以提高膠囊劑和口服溶液劑的生物利用度[11]。

患者最常見ADR為腹瀉、惡心、嘔吐、高膽固醇血癥、心電圖異常(PR和QRS間期延長)、高三酰甘油血癥、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速[11,14]。伴有心臟傳導系統(tǒng)疾病、使用其他導致心電圖出現(xiàn)長PR或QRS間期的藥物、先天性長QT間期綜合征、低鉀血癥者應謹慎使用。LPV/RTV也可引起患者胰腺炎。

Morsyleide等[29]使用淹沒方式的好氧生物濾池，在鹽度為50 g/L的廢水硝化中，觀察了生物膜的生長狀況以及它的控制參數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在無鹽的情況下對氨氮的去除效率可以達到94%，而當在有鹽分的條件下，鹽分的存在嚴重影響到了生物的活性。

LPV/RTV口服溶液劑中含有乙醇和丙二醇，可蓄積中毒，應該禁用于新生兒。LPV/RTV用于COVID-19為短期治療，如果臨床需要，可在妊娠期間謹慎使用，不會增加胎兒畸形的風險。美國CDC推薦婦女使用LPV/RTV期間，應避免哺乳；LPV/RTV脂溶性高，患者采用ECMO治療時膜肺可能會對藥物產(chǎn)生較高吸附，治療劑量可能要提高[15-16]。

3 利巴韋林

利巴韋林體外可抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒、甲肝病毒等，具有廣譜抗病毒作用。基于SARS和MERS的治療經(jīng)驗，利巴韋林可試用于冠狀病毒的治療[17-18]。

利巴韋林的作用機制尚未完全清楚[17]，其不改變病毒吸附、侵入、脫殼過程，也不誘導產(chǎn)生干擾素。

該藥口服吸收迅速，1～2 h血藥濃度達峰值(Cmax)，Cmax約1～2 mg/L，生物利用度45%～65%(不同劑型存在差異)，每天2次口服，約4周達穩(wěn)態(tài)。靜脈滴注0.8 g約5 min以后血藥濃度為(17.8±5.5) mmol/L，30 min后為(42.3±10.4) mmol/L。該藥幾乎不與血漿蛋白結(jié)合，表觀分布容積為2 825 L[19]，在肺組織中的濃度高于血藥濃度，在紅細胞內(nèi)蓄積時間可以達數(shù)周，穩(wěn)態(tài)時腦脊液濃度相當于血藥濃度的70%，可透過胎盤。利巴韋林通過肝臟代謝，但不是CYP450底物，血漿半衰期為0.5～2.0 h。主要經(jīng)腎臟排泄。常見的ADR有貧血、乏力等，停藥后可消失，頭痛、失眠、食欲減退、惡心、嘔吐及紅細胞、白細胞、血紅蛋白降低等情況比較少見。

利巴韋林一般采用濃度為1 g/L的溶液緩慢靜脈滴注給藥，溶媒常選擇生理鹽水或50 g/L葡萄糖注射液；利巴韋林有較強的致畸作用，在用藥期間及停藥以后至少6個月，男女性患者均應嚴格避孕。利巴韋林還可經(jīng)乳汁分泌，需停止哺乳；多次給藥后利巴韋林藥代參數(shù)難以預測，透析不能有效清除，肌酐清除率<50 mL/min的患者禁用。

4 氯喹

氯喹是一種奎寧衍生物，1944年開始作為抗瘧疾藥物應用于臨床。體外試驗結(jié)果表明，氯喹對于SARS[20-21]、SARS-CoV-2具有抑制活性。在Vero E6細胞中，氯喹對SARS-CoV-2的抗病毒EC90值為6.90 μmol/L。

氯喹抑制SARS-CoV-2的機制尚不明確，根據(jù)既往的研究認為：①氯喹可以升高細胞膜表面的pH值，從而抑制病毒與細胞膜的融合[22]；②減少細胞表面血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)受體的末端糖基化，使病毒與ACE2受體結(jié)合受到干擾，從而達到抑制病毒復制的作用[20]。而研究發(fā)現(xiàn) SARS-CoV-2與SARS-CoV具有相似結(jié)構(gòu)的S蛋白[23]，對于宿主細胞的感染均是通過S蛋白與細胞表面ACE2受體結(jié)合來實現(xiàn)的[24]。

氯喹口服后能很快被腸道充分吸收，達峰值時間為1～2 h。血漿蛋白結(jié)合率約為55%，半衰期為2.5～10.0 d。紅細胞中藥物濃度比血漿中高10～20倍，在肝臟、脾臟、腎臟、肺臟中的濃度比血漿高200～700倍。在腦、脊髓中的濃度比血漿中高10～30倍。氯喹主要經(jīng)肝臟代謝為仍具抗瘧活性的去乙基氯喹。約10%～15%的氯喹經(jīng)腎臟以原型排泄，酸化尿液可加速其排泄；約8%的氯喹可隨糞便排泄；還可分泌入乳汁。

患者的ADR有：①頭暈、頭痛、惡心、食欲下降、腹痛、腹瀉、皮疹(嚴重可致剝脫性皮炎)、耳鳴、煩躁等。一般較輕，停藥后可消失；②角膜和視網(wǎng)膜病變，可出現(xiàn)眼毒性，出現(xiàn)角膜混濁或不可逆的暗點，長期服用可導致視網(wǎng)膜輕度水腫和色素沉著，影響視力；③竇房結(jié)抑制，引起心律失常、休克，甚至發(fā)生阿-斯綜合征，致患者死亡；④藥源性精神病、白細胞降低、紫癜、銀屑病、毛發(fā)變白、脫毛、神經(jīng)肌肉痛等；⑤罕見的為溶血、再障、粒細胞缺乏(可逆)、血小板減少等；⑥嚴重的低血糖反應，致意識喪失。

氯喹慎用于肝腎功能不全、卟啉病、重型多形性紅斑、心臟病、銀屑病(可造成銀屑病患者病情加重)、遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏(可引起溶血性貧血)、癲癇及精神病的患者；氯喹急性中毒具有致死性，氯喹的安全界限值很低，20 mg/kg的劑量即被認為有毒，30 mg/kg的劑量即可導致患者死亡[25]，劑量到達50 mg/kg時，患者可迅速出現(xiàn)惡心、嘔吐，因肺水腫引發(fā)呼吸困難或停止，甚至抽搐及昏迷。此時應立即停藥，對癥處理，維持心肺功能，而透析等清除手段基本無效。氯喹不宜采用肌內(nèi)注射，尤其是兒童，慎用靜脈注射；氯喹與其他藥物相互作用較多，用藥前應仔細鑒別；氯喹可損傷聽力，婦女妊娠期大量使用可導致胎兒先天性耳聾、智力遲鈍、腦積水、四肢缺陷等，故妊娠婦女禁止使用氯喹[26]；特殊病人無法口服用藥時可采用靜脈給藥，但輸注速度須緩慢，快速輸注可致心臟驟停等嚴重事件，推薦輸注速度為0.8～1.25 mg/(kg·h)，患者狀況改善后應盡快轉(zhuǎn)為口服用藥。

5 阿比多爾

阿比多爾為一種廣譜的非核苷類抗病毒藥物?？梢种屏鞲胁《局づc宿主細胞的融合，進而阻斷病毒的復制。體內(nèi)試驗和體外實驗證實，阿比多爾對甲、乙及丙型流感病毒、鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、柯薩奇病毒和乙、丙型肝炎病毒等有抑制作用[27]。近期的研究表明，阿比多爾對引起人類胎兒小頭癥的寨卡病毒也有抑制作用[28]。

阿比多爾可激活體內(nèi)抗病毒蛋白，使病毒脂質(zhì)囊膜與宿主細胞膜的接觸、黏附及融合受到特異性抑制，可阻斷病毒基因進入細胞核，抑制病毒DNA和RNA合成；同時，巨噬細胞吞噬功能可被阿比多爾激活，從而使機體的體液免疫和細胞免疫功能得到加強[29]。

阿比多爾口服后吸收迅速。上海藥物研究所的研究顯示，健康受試者單劑量口服200 mg，1.38 h后達到峰濃度，半衰期約為15.7 h[30-31]。藥物吸收后，迅速分布于全身各組織器官，血漿蛋白結(jié)合率為89.2%～91.6%；阿比多爾組織親和性強，相同時刻組織中的藥物濃度普遍高于血藥濃度。主要經(jīng)肝臟中的CYP3A4代謝，在糞便和尿液中分離出33種代謝產(chǎn)物[30]。阿比多爾主要經(jīng)膽汁隨糞便排出體外，給藥48 h內(nèi)，總量的40%以原型排出(其中糞便占38.90%，尿液占0.12%)。

患者常見ADR為惡心、腹瀉、頭暈和轉(zhuǎn)氨酶增高。在俄羅斯，阿比多爾被批準用于2歲以上兒童流感的治療，但在我國還缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，在特殊緊急情況下如需使用，患者家屬應充分知情。國內(nèi)該藥說明書對于18歲以下及65歲以上患者沒有推薦劑量，俄羅斯生產(chǎn)的阿比多爾說明書中兒童推薦劑量為2～6歲者每次50 mg，7～12歲者每次10 mg，≥13歲者每次200 mg，每天3次，療程3～5 d。

6 其他

6.1 羥氯喹

羥氯喹體外具有抗SARS-CoV-2活性[22]，同時可能具有免疫調(diào)節(jié)作用[32]，其抗病毒作用與氯喹相似[33]，而且安全性更高，使用的劑量更低，藥物相互作用更少[34]。在體外實驗中，羥氯喹比氯喹對于SARS-CoV-2抑制作用更強(EC50分別為0.72、5.47 μmol/L)[22]。法國一項開放標簽、非隨機的臨床試驗對比了使用羥氯喹(n=22)與不使用的患者呼吸道病毒載量的差異，初步數(shù)據(jù)顯示，PCR結(jié)果陰性的患者比例在接受治療的患者和未接受治療的對照組之間存在顯著差異，在第6天，70.0%接受羥氯喹治療的患者達到了病毒學治愈，而對照組僅為12.5%[34]。武漢人民醫(yī)院的一項平行隨機對照試驗選取了住院的非重癥患者，對比了使用羥氯喹與標準治療兩組，結(jié)果顯示，羥氯喹組比對照組患者發(fā)熱時間明顯縮短，咳嗽時間也明顯縮短[35]。

由于發(fā)現(xiàn)羥氯喹可導致嚴重的心律失常，使患者病死率增高，2020年7月，WHO已經(jīng)停止了對羥氯喹治療的相關(guān)試驗[36]。

6.2 瑞德西韋

瑞德西韋具有廣譜抗病毒作用，結(jié)構(gòu)上屬于核苷類似物，原本為抗埃博拉病毒而開發(fā)，但療效不理想，目前研究發(fā)現(xiàn)瑞德西韋具有廣譜的抗冠狀病毒活性[37-38]。

瑞德西韋是一種前體藥物，在宿主細胞內(nèi)代謝為活性產(chǎn)物三磷酸鹽，競爭性抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶，干擾病毒RNA的合成，導致病毒復制失敗[39-40]。

COVID-19疫情暴發(fā)以后，體外實驗表明瑞德西韋具有抗SARS-CoV-2活性的作用[21,38,41]，一度使其成為該病最具潛力的治療藥物。來自clinicaltrial.org的數(shù)據(jù)顯示，全球開展了多項相關(guān)的臨床試驗，其中曹彬教授領導的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心的Ⅲ期臨床研究最受關(guān)注，但由于疫情得到了快速有效的控制，患者入組數(shù)不足而提前終止[42]。COVID-19的治療中，瑞德西韋治療的有效性和安全性仍存在爭議，在國外的臨床實踐中仍然被推薦使用，相信來自全球其他地區(qū)的試驗數(shù)據(jù)會逐漸出現(xiàn)。

6.3 法匹拉韋

法匹拉韋屬于核苷類廣譜抗病毒藥物，對多種RNA病毒如流感病毒、埃博拉病毒、布尼亞病毒等具有良好的活性。法匹拉韋是一種前體藥物，在宿主細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為法匹拉韋核酸三磷酸化物，作為嘌呤類似物摻入病毒RNA的合成中，競爭性抑制病毒RNA依賴的RNA聚合酶，阻斷病毒RNA的復制和轉(zhuǎn)錄，從而抑制病毒的復制[43]。中科院武漢病毒研究所和軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所檢測了法匹拉韋體外抗SARS-CoV-2的活性[21]，其EC50為61.88 μmol/L，高于體外抗流感病毒EC50(3～20 μmol/L)[43]。法匹拉韋對COVID-19的治療作用尚需更多臨床試驗支持。

7 小結(jié)

目前尚無針對COVID-19的特效藥物，上述藥物可用于抑制病毒的復制，改善臨床癥狀，減少并發(fā)癥，但仍需對作用機制進行深入研究。疫苗被譽為對抗SARS-CoV-2的終極武器，目前包括中國在內(nèi)的多個國家的多個產(chǎn)品已經(jīng)成功上市，并進行了大規(guī)模人群接種，給疫情的全面控制帶來了曙光。

祖國醫(yī)學在本次疫情抗擊過程中發(fā)揮了重要作用，成藥制劑如藿香正氣制劑、金花清感顆粒、連花清瘟膠囊(顆粒)、疏風解毒膠囊(顆粒)在輕癥患者中得到了廣泛的使用；清肺排毒湯及推薦方劑在中醫(yī)師辯證施治下用于各類患者；部分中藥注射劑也被推薦用于臨床，受專業(yè)限制，筆者未展開這部分內(nèi)容的分析。

疫情之下，試用這些藥物的首要目標是保證或挽回患者生命，由于實驗數(shù)據(jù)有限，部分藥物的使用劑量也存在一些爭議，但隨著研究的不斷深入，更加安全合理的治療方案也會不斷更新。