兒童過敏性紫癜復(fù)發(fā)危險因素的研究進展

朱凱莉，黃燕萍

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，陜西 西安 710061)

過敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura，HSP)是兒童時期最常見的血管炎之一，以非血小板減少性紫癜、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、腹痛、胃腸道出血及腎炎為主要臨床表現(xiàn)。在病理學(xué)上以IgA免疫沉積物、補體因子和中性粒細(xì)胞浸潤為特征，并伴有血管炎癥[1]。盡管HSP是自限性疾病，多數(shù)預(yù)后較好，但其復(fù)發(fā)率較高，約2.5%的患兒在3～6個月內(nèi)復(fù)發(fā)，最高復(fù)發(fā)率可達66.2%[2-3]。HSP的復(fù)發(fā)，將會嚴(yán)重影響患兒的預(yù)后，導(dǎo)致腎臟慢性損傷[4]。本文旨在通過對當(dāng)前有關(guān)HSP復(fù)發(fā)相關(guān)文獻的閱讀，總結(jié)HSP復(fù)發(fā)的相關(guān)危險因素，為臨床醫(yī)生早期識別復(fù)發(fā)病例及早期干預(yù)提供理論基礎(chǔ)，從而改善患兒的預(yù)后，減輕家庭及社會負(fù)擔(dān)。

1兒童HSP的復(fù)發(fā)

1.1 HSP的復(fù)發(fā)率

目前關(guān)于兒童HSP的復(fù)發(fā)率問題文獻報道尚無統(tǒng)一定論，與既往研究中兒童HSP發(fā)病率(2.7%～30%)相比，近年來HSP復(fù)發(fā)率有所增加。Calvo-Río等[2]對417例HSP患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)，將近1/3的患者最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)。Lei等[3]發(fā)現(xiàn)，在1 002例HSP患兒中有164例出現(xiàn)≥2次復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為16.4%，與Gómez等[5]研究中15.0%的復(fù)發(fā)率類似。趙亞斌等(2019年)的研究中則顯示HSP患兒病情發(fā)生復(fù)發(fā)的比例明顯較高，占71.8%。綜合以上各研究結(jié)果可以得出，目前HSP的復(fù)發(fā)率為15.0%～71.8%，結(jié)果偏差較大的原因考慮為各研究樣本量大小、研究對象個體特征、對復(fù)發(fā)的定義、隨訪時間長短等因素不同。

1.2 HSP的復(fù)發(fā)時間

以往文獻報道，HSP復(fù)發(fā)的中位時間為1.5年(0.5～2.0)年[6]。柴鳴榮等(2015年)的研究顯示，HSP患兒初次治愈到復(fù)發(fā)的時間間隔為1周至2.5年，中位時間為2.3個月。而Calvo-Río等[2]所發(fā)現(xiàn)的HSP復(fù)發(fā)時間則相對較短，從診斷到第1次復(fù)發(fā)的中位時間為1個月。了解HSP的復(fù)發(fā)時間，有利于臨床上制定適當(dāng)?shù)碾S訪時間，避免因失訪而隱匿病情發(fā)展，也避免過度隨訪浪費醫(yī)療資源。

1.3 HSP的復(fù)發(fā)癥狀

以往認(rèn)為HSP復(fù)發(fā)多以皮疹及腎臟損害多見，其次還有腹痛、關(guān)節(jié)腫痛等癥狀。如戴本啟等(2018年)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)癥狀以皮疹最為常見(74.0%)，其次為腎臟受累(23.0%)，其與同期馮燕梅等的研究結(jié)果類似。林麗丹等(2016年)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)患者中單純皮疹及合并消化道受累和(或)關(guān)節(jié)受累的比例較高，與Calvo-Río等[2]的結(jié)果一致。

2兒童HSP復(fù)發(fā)的相關(guān)危險因素

2.1發(fā)病年齡

盡管少數(shù)研究如關(guān)宇等(2018年)報道表明，HSP復(fù)發(fā)與發(fā)病年齡之間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，但多數(shù)研究均提示發(fā)病年齡是HSP復(fù)發(fā)的危險因素。馮燕梅等(2018年)提出發(fā)病年齡≥10歲與HSP復(fù)發(fā)密切相關(guān)；Lei等[3]的研究則表示7～12歲的患者更容易發(fā)生第2次HSP發(fā)作。不管年齡界限是多少，諸多研究均表示發(fā)病年齡越晚，其復(fù)發(fā)幾率越高。而關(guān)于發(fā)病年齡影響HSP復(fù)發(fā)率的機制，在林麗丹等(2016年)的研究中做了簡單的闡述，考慮年長患兒的免疫功能已建立完善，其免疫反應(yīng)表現(xiàn)更為突出，更易導(dǎo)致復(fù)發(fā)。

2.2過敏性疾病及食物不耐受

食物、花粉、蟲咬等都可能成為HSP發(fā)病的致敏因素，其可能也與HSP復(fù)發(fā)相關(guān)。戴本啟等(2018年)和林麗丹等(2016年)的研究均發(fā)現(xiàn)過敏源陽性在HSP復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組間存在統(tǒng)計學(xué)差異；Chen等[7]的研究表明，患有過敏性疾病的兒童發(fā)生HSP的風(fēng)險增加。關(guān)宇等(2018年)的研究通過Logistic回歸分析顯示，食物不耐受是引起兒童HSP復(fù)發(fā)的獨立危險因素，考慮可能的機制為過敏源刺激機體產(chǎn)生特異性IgE，使機體致敏，當(dāng)機體再次接觸同種過敏源時，與體內(nèi)相應(yīng)的抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，沉積于微小血管壁，使血管通透性增加，從而導(dǎo)致炎癥發(fā)生。針對過敏體質(zhì)及食物不耐受的患兒，臨床上可指導(dǎo)其規(guī)避過敏飲食及常見過敏源，從而減少復(fù)發(fā)的可能。

2.3感染

目前已知感染是導(dǎo)致HSP發(fā)病的原因之一。王慶誼等(2019年)的研究顯示，鏈球菌、幽門螺桿菌、結(jié)核桿菌、肺炎支原體等均可能與HSP發(fā)病有關(guān)。還有研究表明，感染與HSP復(fù)發(fā)密切相關(guān)，如戴本啟等(2018年)在研究中發(fā)現(xiàn)，感染是HSP復(fù)發(fā)的危險因素。與之相反的是，在Calvo-Río等[2]的研究中發(fā)現(xiàn)，在疾病診斷時，后來出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者首次發(fā)病時的感染率要低于未復(fù)發(fā)者，提示呼吸道感染是HSP復(fù)發(fā)的保護性因素。對于感染誘導(dǎo)HSP復(fù)發(fā)的不同研究結(jié)果，可能與感染史提供不詳、所選樣本量及研究人群不同等有關(guān)。

2.4早期皮疹反復(fù)及皮疹持續(xù)時間

HSP發(fā)病初期皮疹頻繁反復(fù)及皮疹持續(xù)時間長是后期復(fù)發(fā)的易感因素。馮艷梅等(2018年)及趙亞斌等(2019年)的研究中均提出，HSP發(fā)病初期皮疹反復(fù)出現(xiàn)>3次是復(fù)發(fā)的獨立危險因素。Calvo-Río等[2]研究則發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)患者第1次出現(xiàn)可觸性紫癜的持續(xù)時間比沒有復(fù)發(fā)的患者長(持續(xù)時間>7天)。其可能的原因為皮疹反復(fù)發(fā)生或皮疹持續(xù)時間長的患兒變態(tài)反應(yīng)性血管炎持續(xù)時間長，免疫復(fù)合物在體內(nèi)大量積聚，從而容易復(fù)發(fā)。

2.5胃腸道并發(fā)癥

Calvo-Río等[2]研究發(fā)現(xiàn)，HSP復(fù)發(fā)最佳的預(yù)測因素是關(guān)節(jié)和胃腸道的表現(xiàn)。與其類似，馮艷梅等(2018年)和趙亞斌等(2019年)的研究均顯示，消化道出血與HSP復(fù)發(fā)密切相關(guān)。目前關(guān)于消化道癥狀與HSP復(fù)發(fā)兩者間的關(guān)聯(lián)機制尚不清楚。

2.6腎損害

林麗丹等(2016年)的研究提示，HSP復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組兒童在發(fā)病1周內(nèi)尿檢異常的發(fā)生率方面存在統(tǒng)計學(xué)差異；同樣，韋祝等(2017年)的研究中亦提出，病理性蛋白尿為兒童HSP復(fù)發(fā)的獨立危險因素。分析可能的原因為，越早出現(xiàn)腎功能損害提示免疫損傷較嚴(yán)重，炎癥反應(yīng)更劇烈，因而有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。但Calvo-Río等[2]則發(fā)現(xiàn)，腎炎在HSP復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異?？紤]目前關(guān)于腎臟損害對HSP復(fù)發(fā)影響的報道尚不充分，仍需后續(xù)大量研究進一步證實。

2.7實驗室指標(biāo)

2.7.1抗鏈球菌溶血素O陽性

葉小絨等(2018年)的研究中指出，HSP復(fù)發(fā)組患兒抗鏈球菌溶血素O的陽性率顯著高于未復(fù)發(fā)組；同時，對于抗鏈球菌溶血素O陽性的患兒，未接受抗鏈球菌治療者的復(fù)發(fā)率顯著高于接受抗鏈球菌治療的患兒。猜測鏈球菌感染患兒炎癥反應(yīng)較未感染患兒嚴(yán)重且復(fù)雜，HSP復(fù)發(fā)率增高。

2.7.2中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)是反應(yīng)全身炎癥嚴(yán)重程度的參數(shù)，它首先由Zahorec[8]在成人癌癥患者中提出并定義；其較單獨的中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞計數(shù)更具有臨床價值，能夠反映病情及評估預(yù)后[9-10]。羅卓夫等(2020年)的研究中，通過Logistics回歸分析顯示，高NLR是患者HSP復(fù)發(fā)的危險因素。

2.7.3嗜酸性粒細(xì)胞升高

嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)增高常見于某些變態(tài)反應(yīng)性疾病及寄生蟲病等，EOS增高與HSP復(fù)發(fā)也有相關(guān)性。包淑貞等(2019年)研究顯示，HSP復(fù)發(fā)患兒的EOS升高的比例較未復(fù)發(fā)者顯著上升，進一步經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，EOS升高是兒童HSP復(fù)發(fā)的影響因素。

2.7.4血小板參數(shù)

平均血小板體積(MPV)是主要反映細(xì)胞增生及血小板生成的參數(shù)。有研究表明，MPV被認(rèn)為是血小板活化和炎癥活動的可靠標(biāo)志物[11]。Ekinci等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，血小板計數(shù)和MPV是唯一與HSP復(fù)發(fā)相關(guān)的實驗室參數(shù)。目前有關(guān)血小板參數(shù)異常與HSP復(fù)發(fā)間的具體機制尚無明確報道，但有研究提出，診斷時有MEFV基因第10外顯子變異的HSP患者的血清血小板計數(shù)高于無MEFV基因變異的HSP患者[13]，推測這部分患者發(fā)生HSP復(fù)發(fā)的可能性亦較大。

2.7.5免疫學(xué)指標(biāo)

HSP患兒免疫功能改變多表現(xiàn)為免疫功能紊亂，在體液免疫中，B淋巴細(xì)胞活化導(dǎo)致IgA過度產(chǎn)生，并形成免疫復(fù)合物，沉積于小血管上，引起炎癥反應(yīng)；在細(xì)胞免疫中，通常表現(xiàn)為T細(xì)胞亞群功能低下、T細(xì)胞過度活化和Th1/Th2失衡[14]。在關(guān)宇等(2018年)和韋祝等(2017年)的研究中均顯示，免疫學(xué)指標(biāo)(如IgG、IgA、IgM、C3、C4)的水平在復(fù)發(fā)組及非復(fù)發(fā)組間具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2.7.6 25-羥維生素D水平

有研究發(fā)現(xiàn)，25-羥維生素D在免疫調(diào)節(jié)方面有新的重要功能，其可促進外周血單個核細(xì)胞(PBMC)向巨噬細(xì)胞分化，使T淋巴細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，并產(chǎn)生細(xì)胞因子，抑制T淋巴細(xì)胞凋亡[15]。黃樹平等(2017年)的研究指出，在出院后1、3、5個月時，HSP復(fù)發(fā)組的25-羥維生素D水平均低于無復(fù)發(fā)組，提示血清25-羥維生素D水平與HSP復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

2.7.7糖皮質(zhì)激素及血液灌流治療

此外，在HSP治療中常應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及血液灌流，雖然糖皮質(zhì)激素有強大的抗炎作用，但并未發(fā)現(xiàn)其有降低HSP復(fù)發(fā)率的作用[16]。李莎等(2018年)的研究顯示，血液灌流治療可緩解重癥HSP患兒的臨床癥狀，但尚未發(fā)現(xiàn)對輕癥或重癥HSP患兒皮疹復(fù)發(fā)及腎臟損傷有預(yù)防作用，因此建議血液灌流僅用于重癥HSP的輔助治療。

3小結(jié)

綜上所述，HSP的復(fù)發(fā)率近年來有所增長，其發(fā)病率在15.0%～71.8%之間，首次復(fù)發(fā)時間最短為1周，最長可為2.5年，復(fù)發(fā)癥狀以皮疹、腎臟受累最常見。通過對既往文獻的學(xué)習(xí)，本文主要發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡、過敏性疾病、食物不耐受、早期皮疹反復(fù)及持續(xù)時間長、胃腸道并發(fā)癥、腎損害、抗鏈球菌溶血素O陽性、嗜酸性粒細(xì)胞升高、血小板參數(shù)異常、免疫學(xué)指標(biāo)異常、25-羥維生素D水平降低均可能與HSP復(fù)發(fā)相關(guān)，這些因素均可能通過影響HSP的免疫機制或炎癥機制而導(dǎo)致發(fā)病。因此，通過對這些HSP復(fù)發(fā)相關(guān)因素的早期識別，提前干預(yù)，如預(yù)防感染、避免劇烈活動、控制飲食、口服免疫調(diào)節(jié)劑等，避免可能進展為慢性腎損傷，從而改善患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后。此外，關(guān)于這些相關(guān)因素導(dǎo)致HSP復(fù)發(fā)的機制仍需進一步研究驗證。