基于“知肝傳脾，脾反侮肝”脾切除序貫中藥治療門靜脈高壓癥并脾功能亢進(jìn)

潘剛，于慶生，黃龍 ，彭輝

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230031

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

致病因素長(zhǎng)期反復(fù)損害肝臟可導(dǎo)致肝臟纖維組織彌漫性增生而形成肝硬化[1]，進(jìn)而破壞肝臟的正常結(jié)構(gòu)和血供而形成門靜脈高壓，進(jìn)一步加重可致門靜脈分布范圍的血液回流障礙，交換減少導(dǎo)致脾臟淤血腫大、脾功能亢進(jìn)。此過程即《素問·玉機(jī)真臟論》所言“肝受氣于心，傳之于脾”。

中醫(yī)五行理論中曾明確表述，脾土本受肝木克制，但脾土過盛時(shí)，不僅不受肝木的克制，反而對(duì)肝木進(jìn)行反侮，即“脾反侮肝”?，F(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)，脾臟瘀血腫大后可繼發(fā)脾髓增生和脾臟動(dòng)靜脈短路開放，肝動(dòng)脈血流相應(yīng)減少，導(dǎo)致肝功能損害加重[2]。

肝脾之間既相互聯(lián)系又相互制約，即“知肝傳脾，脾反侮肝”。基于上述理論，當(dāng)“脾土亢盛”解除后，“肝木反侮”現(xiàn)狀是否會(huì)隨之改善？即解除脾亢后，肝功能是否隨之改善？這引起了我們很大的研究興趣。我們既往研究表明[3]，脾切除后肝功能的變化與血常規(guī)、D-二聚體、血液流變學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)、門靜脈系統(tǒng)血栓形成情況等指標(biāo)有關(guān)。本研究即在此基礎(chǔ)上研究80例門靜脈高壓合并脾功能亢進(jìn)脾切除病人，觀察脾切除術(shù)后肝功能情況并探討上述指標(biāo)與肝功能變化之間的規(guī)律。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝硬化合并脾功能亢進(jìn)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：患者肝穿刺活檢及影像學(xué)檢查提示肝硬化及脾臟淤血腫大，骨髓穿刺提示存在脾功能亢進(jìn)。

肝功能Child-pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]：選擇肝性腦病、腹水、血清總膽紅素水平、血清白蛋白、凝血酶原時(shí)間等五項(xiàng)指標(biāo)的異常程度，按照輕中重1，2，3計(jì)分。得分 5～6分為A級(jí)；得分7～9分為B級(jí)；得分10～15分為C級(jí)。

脾亢分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]：按照白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板數(shù)值分級(jí)，具體如下：①輕度脾亢：白細(xì)胞（3.0-4.0）×109/L，紅 細(xì) 胞（2.5～3.5）×1012/L，血 小 板（7.0～10.0）×109/L；②中度脾亢：白細(xì)胞（2.0～3.0）×109/L，紅 細(xì) 胞（1.5～2.5）×1012/L，血 小 板（5.0～7.0）×109/L。③重度脾亢：白細(xì)胞2.0×109/L以下，紅細(xì)胞1.5×1012/L以下，血小板5.0×109/L以下。

脾虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：食少納呆、體倦、乏力，食后或午后腹脹，大便溏泄，神疲懶言，面色萎黃、浮腫，排便無力，舌質(zhì)淡，舌體胖或有齒印，苔薄白，脈細(xì)弱。

血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：疼痛如針刺，體表腫塊顏色青紫，出血紫暗，面色黯黑，指端口唇青紫，舌質(zhì)可見瘀點(diǎn)或瘀斑，舌下絡(luò)脈可見曲張，脈澀或弦澀。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①確診為肝硬化門靜脈高壓癥并脾功能亢進(jìn)；②所有患者均行脾切除術(shù)，患者知情并簽署知情同意書；③Child-Pugh分級(jí)A、B級(jí)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有嚴(yán)重心、肺、肝腎功能異?；蚓裾系K，不能耐受手術(shù)者；②Child-Pugh分級(jí)為C的患者；③術(shù)后要求提前出院，治療療程不足的患者。

2 一般資料

所有病例均來自安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018年1月-2019年12月期間因肝硬化門靜脈高壓癥并脾功能亢進(jìn)需要行脾切除的患者，采用隨機(jī)數(shù)字表結(jié)合信封法按1：1平行隨機(jī)分配，密封信封專人看管，在手術(shù)開始時(shí)打開，告知床位醫(yī)師分組，分為觀察組（40例）和對(duì)照組（40例）。觀察組40例（男18例，女22例），平均（39.63±13.35）歲；對(duì)照組40例（男21例，女19例），平均（42.20±14.43）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論，研究目的、方法、方案、內(nèi)容均符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的基本要求，全體委員一致同意該研究的開展[批號(hào)：2019AH-31]。所有參與者術(shù)前均已被充分告知該研究的概況、目的、實(shí)驗(yàn)方法、受試者的受益和風(fēng)險(xiǎn)，參與者均表示理解并簽署書面知情同意書。

3 治療方法

3.1 對(duì)照組 術(shù)前常規(guī)進(jìn)行保肝、營養(yǎng)支持等綜合治療，調(diào)節(jié)凝血功能至正?；蜉p度異常；術(shù)前依據(jù)患者病情適當(dāng)輸注血漿、白蛋白，整體將肝功能調(diào)整至Child A級(jí)或Child B級(jí)。術(shù)中所有患者均采用精準(zhǔn)脾切除，即常規(guī)進(jìn)腹后首先分離胃結(jié)腸韌帶和下極胃脾韌帶，顯露和結(jié)扎脾動(dòng)脈，使脾血充分回輸。將脾臟拖出切口，在近乎無血狀態(tài)下逐一解剖、結(jié)扎脾臟的2、3級(jí)血管，銳性游離脾腎韌帶，完整切除脾臟。術(shù)后予以抗感染、補(bǔ)液、營養(yǎng)支持、護(hù)肝等常規(guī)支持治療。

3.2 觀察組 術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后治療方法同上述對(duì)照組，于術(shù)后第2日即開始口服益氣健脾、活血化瘀中藥，方選黃芪30g，黨參20g，白術(shù)30g，茯苓20g，桃仁15g，紅花10g，赤芍20g，白芍20g，川芎15g，當(dāng)歸20g，熟地15g。以上藥物水煎服，1劑/d，早晚分服。

4 觀察指標(biāo)

4.1 血常規(guī) 采用全自動(dòng)血球儀（XN-9000型，Sysmex公司）檢測(cè)，觀察術(shù)前、術(shù)后第1、5、7、14天白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)變化。

4.2 肝功能 采用全自動(dòng)生化分析儀（日本產(chǎn)HⅠ-TACHⅠ7600型）檢測(cè)，觀察術(shù)前、術(shù)后第1、5、7、14天谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBⅠL）、直接膽紅素（DBⅠL）、前白蛋白（PA）、血清白蛋白（ALB）變化。

4.3 D-二聚體 采用血凝分析儀免疫比濁法檢測(cè)（CS5100，Sysmex公司），觀察術(shù)前、術(shù)后1d、5d、7d、14d指標(biāo)變化。

4.4 血液流變學(xué) 采用全自動(dòng)血流變分析儀行血液流變學(xué)檢查，觀察術(shù)前、術(shù)后1d、5d、7d、14d血液高、中、低切粘度和血漿粘度。

4.5 血流動(dòng)力學(xué) 使用德國西門子彩色多普勒超聲診斷儀（ACUSON S2000）進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，檢測(cè)以下指標(biāo)：①肝動(dòng)脈：分別于手術(shù)前、術(shù)后7天測(cè)量肝動(dòng)脈血管內(nèi)徑及每分鐘血流量，同時(shí)測(cè)量肝動(dòng)脈收縮期峰值流速。②門靜脈系統(tǒng)血栓監(jiān)測(cè)：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者術(shù)后每隔7天常規(guī)行門靜脈彩超監(jiān)測(cè)門靜脈系統(tǒng)血栓形成情況。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料采用（±s）表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布則采用t檢驗(yàn)，不符合則采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。設(shè)定當(dāng)P＜0.05時(shí)，表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 2組基線資料比較

2組患者在性別構(gòu)成、年齡分布、Child分級(jí)、脾亢程度分布上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見表1。

表1 2組基線資料比較，計(jì)數(shù)資料（±s），計(jì)量資料

表1 2組基線資料比較，計(jì)數(shù)資料（±s），計(jì)量資料

注：2組患者在性別、年齡、Child分級(jí)、脾亢程度方面P值＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

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2 2組治療前后血常規(guī)變化比較。

與術(shù)前相比較，2組患者術(shù)后白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板均有所改善。術(shù)后與術(shù)前相比，2組各項(xiàng)指標(biāo)均具有顯著差異性。組間比較，2組術(shù)前及術(shù)后白細(xì)胞、紅細(xì)胞無顯著差異性，2組血小板術(shù)前及術(shù)后第1天無顯著差異性，術(shù)后5d、7d、14d，2組指標(biāo)有差異性，觀察組優(yōu)于對(duì)照組。見表2。

表2 2組手術(shù)前后血常規(guī)變化比較（±s）

表2 2組手術(shù)前后血常規(guī)變化比較（±s）

注： 表示2組間比較#P＜0.05；表示與術(shù)前比較*P＜0.05

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3 2組治療前后肝功能變化比較。

術(shù) 前2組ALT、AST、TBⅠL、DBⅠL、PA、ALB指標(biāo)相比較無顯著性差異（P＞0.05），術(shù)后第1天2組ALT、AST、TBⅠL、DBⅠL均有所增高，PA、ALB降低。術(shù)后第5天開始2組肝功能指標(biāo)均有所改善。2組術(shù)后AST、TBⅠL、DBⅠL、PA指標(biāo)與術(shù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），ALT、ALB標(biāo)與術(shù)前相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3、圖1。組間比較，術(shù)后觀察組肝功能改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 2組術(shù)后肝功能分級(jí)改善情況

注：①2組術(shù)后肝功能改善情況P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②肝功能好轉(zhuǎn)：肝功能從child B轉(zhuǎn)為child A或肝功能部分指標(biāo)有所改善；肝功能未改善：肝功能無任何改善停留在child B；肝功能惡化：肝功能從child B轉(zhuǎn)化為child C。

圖1 觀察組肝功能六項(xiàng)指標(biāo)變化折線圖

表3 2組手術(shù)前后肝功能變化比較（±s）

表3 2組手術(shù)前后肝功能變化比較（±s）

注： 表示2組間比較#P＜0.05；表示與術(shù)前比較*P＜0.05

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4 2組術(shù)后D-二聚體變化比較

術(shù)前2組D-二聚體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組D-二聚體術(shù)后1天、5天D-二聚體顯著升高，與術(shù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組間比較2組D-二聚體在術(shù)后7天、14天相比，觀察組術(shù)后D-二聚體明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 2組治療前后D-二聚體比較（±s）

表5 2組治療前后D-二聚體比較（±s）

注：表示2組間比較，#P＜0.05；表示與術(shù)前比較，*P＜0.05

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5 2組手術(shù)前后血液流變學(xué)比較

術(shù)前2組指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后除血漿粘度外，2組各項(xiàng)指標(biāo)均較術(shù)前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組間比較表明，自術(shù)后第5天起，觀察組患者各項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表6 2組手術(shù)前后血液流變學(xué)比較（±s）

表6 2組手術(shù)前后血液流變學(xué)比較（±s）

注： 表示2組間比較#P＜0.05；表示與術(shù)前比較*P＜0.05

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6 2組手術(shù)前后血液動(dòng)力學(xué)比較

研究數(shù)據(jù)表明：觀察組及對(duì)照組術(shù)前肝固有動(dòng)脈內(nèi)徑、肝動(dòng)脈峰值血流速度、肝動(dòng)脈血流量三項(xiàng)指標(biāo)比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。2組術(shù)后肝動(dòng)脈峰值血流速度、肝動(dòng)脈血流量?jī)身?xiàng)指標(biāo)均較術(shù)前改善，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），2組肝動(dòng)脈內(nèi)徑術(shù)前與術(shù)后無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。組間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組術(shù)后肝動(dòng)脈內(nèi)徑與對(duì)照組比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），觀察組術(shù)后肝動(dòng)脈峰值血流速度、肝動(dòng)脈血流量顯著高于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見表7。

表7 2組手術(shù)前后血流動(dòng)力學(xué)變化比較（±s）

表7 2組手術(shù)前后血流動(dòng)力學(xué)變化比較（±s）

注： 表示2組間比較#P＜0.05；表示與術(shù)前比較*P＜0.05

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7 2組手術(shù)后門靜脈系統(tǒng)血栓形成情況比較

本次研究中，對(duì)照組術(shù)后PVST形成21例（52.50%），其中脾靜脈血栓4例（10.00%）；腸系膜靜脈血栓0例；門靜脈血栓17（42.50%），其中主干9例（22.50%），分支6例（15.00%），主干和分支均有血栓者2例（5.00%）。上述3個(gè)部位都有者0例。觀察組術(shù)后PVST形成7例（17.50%），其中脾靜脈血栓0例；腸系膜血栓0例；門靜脈血栓7（17.50%），其中主干5例（12.50%），分支1例（2.50%），主干和分支均有血栓者1例（2.50%）。見表8。

表8 2組術(shù)后門靜脈系統(tǒng)血栓發(fā)生率

討 論

《素問·玉機(jī)真臟論》曾首先提出：“肝受氣于心，傳之于脾”的觀點(diǎn)，上述經(jīng)典理論中所言之“肝病”包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫肝炎、HLD等引起的肝纖維化和肝硬變等，肝臟的纖維化如不積極治療往往會(huì)引起門靜脈回流障礙導(dǎo)致門靜脈高壓，門靜脈系統(tǒng)的血液回流障礙，最終導(dǎo)致脾淤血增大、腸系膜靜脈淤血、胰腺淤血、食管胃底靜脈曲張等并發(fā)癥，此病理過程即五行中所述“木克土”理論。根據(jù)五行理論，脾土本受肝木克制，但土氣過盛時(shí)，不僅不受木的克制，反而對(duì)木進(jìn)行反侮，即“土侮木”。《素問·氣厥論篇》云：“脾移寒於肝，癰腫筋攣”，“脾移熱於肝則為驚衄”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明：肝硬化和門靜脈高壓后會(huì)引起脾臟瘀血和脾臟腫大，繼發(fā)脾髓增生和脾臟動(dòng)靜脈短路開放，脾動(dòng)脈的血流增加，肝動(dòng)脈血流減少，肝功能損害加重[9]?！峨y經(jīng)·七十七難》提出：“所謂治未病者，見肝之病，則知肝當(dāng)傳之于脾，故先實(shí)脾氣，無令得受肝之邪”，醫(yī)圣張仲景在其經(jīng)典著作《金匱要略》書中曾引用這樣一段話：“問曰：上工治未病，何也？師曰：夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾，四季脾王不受邪，即勿補(bǔ)之。中工不曉相傳，見肝之病，不解實(shí)脾，惟治肝也”。根據(jù)上述“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”理論，在“肝病”的早期，可根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)“實(shí)脾”的方法治療，如四君子湯、補(bǔ)中益氣湯等益氣健脾之劑口服。但當(dāng)脾大脾亢、食管胃底靜脈破裂出血等嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)時(shí)，通過口服中藥湯劑健脾益氣的方法往往難以奏效。此時(shí)我們從“脾反侮肝”理論中得到啟發(fā)，通過外科手術(shù)結(jié)扎脾動(dòng)脈或切除脾臟達(dá)到“損其有余”的目的，解除脾土對(duì)肝木的“反侮”作用，促進(jìn)肝功能的恢復(fù)。本研究中，2組患者脾切除后血常規(guī)、肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均較術(shù)前明顯改善（見表2、表3、表4）。有研究表明[10-11]，脾切除后肝功能及血常規(guī)的改善能有效地抑制肝纖維化進(jìn)程，可顯著提高患者術(shù)后應(yīng)激能力及免疫功能的恢復(fù)，提高生存質(zhì)量，可見外科干預(yù)有重要的臨床意義。

在臨床實(shí)踐中，我們觀察發(fā)現(xiàn)，脾切除術(shù)后患者常常出現(xiàn)腹脹便溏、乏力等脾氣虛弱的表現(xiàn)，同時(shí)又存在疼痛如針刺、體表腫塊青紫，舌質(zhì)可見瘀點(diǎn)或瘀斑等血瘀證的表現(xiàn)，脾氣虛損則氣行無力，氣為血之帥，氣滯則血瘀，整體上病機(jī)呈現(xiàn)出“脾虛血瘀”的特點(diǎn)。針對(duì)脾切除后的“脾虛”的表現(xiàn)，我們?cè)俅螐摹耙姼沃?，知肝傳脾，?dāng)先實(shí)脾”理論中受到啟發(fā)，選取李東垣的“補(bǔ)中益氣湯”作為“實(shí)脾”的基礎(chǔ)方，同時(shí)標(biāo)本兼治，選取吳謙的“桃紅四物湯”用以活血化瘀。在上述兩方的基礎(chǔ)上，我們選取桃仁、紅花、黃芪、白術(shù)、茯苓、黨參、熟地、芍藥、川芎、當(dāng)歸十味藥組成健脾益氣、活血化瘀方，方中重用黃芪為君，黃芪為補(bǔ)氣要藥，常用于氣虛乏力、自汗、水腫、瘡口久不愈合等情況[12]。配伍黨參，起到補(bǔ)中益氣的作用。白術(shù)是臨床上最常用的補(bǔ)氣健脾類中藥，其功效為補(bǔ)脾益胃，燥濕和中，藥理學(xué)研究其對(duì)胃腸系統(tǒng)有雙向調(diào)節(jié)作用，能夠明顯改善脾虛證候[13]。茯苓功擅淡滲脾濕、益脾和胃，也是臨床常用的健脾類中藥，白術(shù)和茯苓二者合用，能夠有效改善胃腸激素水平[14]，共起健脾之效。桃仁、紅花皆屬活血化瘀藥，二者合用，有利于營血新生，熟地黃、川芎、當(dāng)歸、芍藥四味藥物是補(bǔ)血調(diào)經(jīng)的傳統(tǒng)方藥，具有養(yǎng)血活血之良效，配以桃仁、紅花，更起活血化瘀之效。臨床研究表明[15]，外科術(shù)后病人服用桃紅四物湯能夠改善血液流變學(xué)指標(biāo)，且能夠降低血液粘滯度，從而降低患者術(shù)后深靜脈血栓的發(fā)生率。本研究實(shí)驗(yàn)組術(shù)后肝固有動(dòng)脈PSV和血流量均較對(duì)照組明顯增加，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后D-二聚體、高切粘度、中切粘度、低切粘度及血漿粘度均較對(duì)照組明顯降低，門靜脈系統(tǒng)血栓形成情況明顯優(yōu)于對(duì)照組。表明脾切除后序貫健脾活血中藥能明顯改善患者肝臟血供，同時(shí)能降低血液粘度，減少門靜脈系統(tǒng)血栓形成等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率，促進(jìn)術(shù)后早期康復(fù)。

“知肝傳脾、脾反侮肝”理論來源于中醫(yī)五行理論，基于此理論和本項(xiàng)臨床研究，我們認(rèn)為：①當(dāng)肝硬化門靜脈高壓發(fā)展至脾大脾亢、上消化道出血等嚴(yán)重病理階段時(shí)，單純中藥難以奏效，需果斷外科干預(yù)；②脾切除術(shù)后易形成脾虛血瘀之象，術(shù)后序貫健脾活血中藥能顯著減少門靜脈系統(tǒng)血栓形成發(fā)生率，宜早期干預(yù)。