雙歧桿菌四聯(lián)活菌聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療腹瀉型腸易激綜合征的效果研究

王建平

福建中醫(yī)藥大學附屬第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，福建福州 350108

腸易激綜合征（Irritable bowel syndrome，IBS）是一種間歇或持續(xù)發(fā)作， 缺少生化異常與胃腸道結(jié)構(gòu)異常的腸道功能紊亂性疾病，主要表現(xiàn)為腹脹、腹痛、排便習慣與大便性狀改變等癥狀[1]。 腹瀉（diarrhea-predominant,D） 是腸易激綜合征（predominant irritable bowel syndrome,IBS）的主要表現(xiàn)，所以多數(shù)IBS-D 患者伴有反復性慢性腹瀉，其病因尚未明確，臨床普遍認為與炎癥、內(nèi)臟感覺異常、胃腸動力異常、精神心理等因素有關(guān)[2]。 雖然IBS-D 短期內(nèi)對人體的傷害性不大，但病情反復發(fā)作、遷延難愈，給患者的正常工作與生活帶來了嚴重的影響[3]。 因此，亟須通過有效且安全的方案改善IBS-D 患者的癥狀，保障其生活質(zhì)量。 馬來酸曲美布汀是一種胃腸系統(tǒng)運動節(jié)律雙向調(diào)節(jié)劑， 具有抑制與興奮消化系統(tǒng)運動雙重功效。 雖然馬來酸曲美布汀在IBS-D 患者中具有一定的應(yīng)用效果，但單獨使用的療效仍有欠缺[4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，IBS-D 患者除了存在消化系統(tǒng)異常運動外，往往伴有腸道菌群失調(diào)問題[5]。 雙歧桿菌四聯(lián)活菌是一種微生態(tài)制劑， 其通過無害微生物對宿主腸道微生態(tài)環(huán)境進行調(diào)節(jié)， 繼而抑制腸道菌群失調(diào)所致的功能紊亂癥狀。 方便選取該院2018 年1 月—2020 年12 月36例IBS-D 患者， 采用雙歧桿菌四聯(lián)活菌協(xié)同馬來酸曲美布汀進行治療， 并對其臨床使用情況進行觀察與分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院收治的IBS-D 患者72例，將其作為研究對象。 納入標準： 符合《中國IBS 專家共識意見》(2015 年，上海)[6]中對IBS-D 的診斷標準；病程≥6 個月； 該次研究已向患者與其家屬進行告知， 并簽署了《知情同意書》。 排除標準：胃腸系統(tǒng)器質(zhì)性病者；1 個月內(nèi)使用過免疫增強劑與其他微生態(tài)制劑者； 肝腎功能異常者；嚴重心腦血管疾病；血液或免疫系統(tǒng)疾病者。參照隨機數(shù)表對上述患者進行分組， 其中對照組與研究組各納入36例。 研究組中男20例，女6例；年齡32～65 歲，平均（44.50±4.82）歲；病程8 個月～5 年，平均（2.60±0.48）年。 對照組中男21例，女15例；年齡30～65歲，平均（44.52±4.85）歲；病程8 個月～5 年（2.62±0.52）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。該院已對該次研究方案予以審核與批準。

1.2 方法

兩組患者均接受飲食調(diào)節(jié)與維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療措施。 對照組患者應(yīng)用馬來酸曲美布汀片（國藥準 字H20000390， 規(guī) 格：0.1 g×40 片） 治 療， 口 服，0.1 g/次，3 次/d。 研究組在此之上協(xié)同使用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（國藥準字S19980004，規(guī)格：0.5 g×24 片）治療，口服，1.5 g/次，3 次/d。 兩組患者均持續(xù)治療1 個月。

1.3 觀察指標

①根據(jù)《腸易激綜合征治療共識意見(2018,美國)》[7]中的標準對兩組療效進行評估。 顯效：腹痛、腹脹等癥狀完全消失，大便形狀與排便頻次恢復正常；有效：腹痛、腹脹等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，大便形狀基本正常，排便頻次減少≥50%；無效：腹痛、腹脹等癥狀無變化，大便仍不成形，排便頻次減少＜50%。 總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。②針對兩組大便性狀與大便次數(shù)恢復正常的時間進行評價。 ③治療前后，采集兩組空腹靜脈血，對其血清胃腸激素指標進行評價。 靜脈血樣本上離心機，以3 000 r/min 離心后取上清液，留取備用。 通過酶聯(lián)免疫吸附試驗對胃動素（motilin，MTL）、P物質(zhì)（substance P,SP）與血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）指標予以檢測。 ④針對兩組不良反應(yīng)（惡心嘔吐、皮疹、腹部不適、頭暈頭痛等）進行評價。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料用（±s）表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料用[n(%)]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

在總有效率的發(fā)生率比較中，研究組為94.44%，較對照組75.00%高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者大便性狀與大便次數(shù)恢復正常的時間對比

研究組大便性狀與大便次數(shù)恢復正常的時間較對照組短,差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組患者大便性狀與大便次數(shù)恢復正常的時間對比[（±s）,d]

表2 兩組患者大便性狀與大便次數(shù)恢復正常的時間對比[（±s）,d]

組別大便性狀恢復時間 大便次數(shù)恢復時間研究組（n=36）對照組（n=36）t 值P 值20.52±4.65 26.47±3.46 6.159＜0.001 19.50±4.44 24.65±4.98 4.631 0.001

2.3 兩組患者治療前后的血清胃腸激素水平對比

治療前， 兩組血清胃腸激素MTL、SP 與VIP 對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組血清胃腸激素MTL、VIP 水平較對照組低，SP 水平較對照組高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清胃腸激素水平對比[（±s）,pg/mL]

表3 兩組患者治療前后的血清胃腸激素水平對比[（±s）,pg/mL]

組別研究組（n=36）對照組（n=36）t 值P 值MTL治療前 治療后SP治療前 治療后321.98±10.85 322.52±10.56 0.214 0.831 228.32±8.03 271.52±10.65 19.433＜0.001 35.40±5.03 35.45±4.52 0.044 0.965 83.65±6.02 69.54±5.03 10.792＜0.001 VIP治療前 治療后285.65±8.78 286.65±10.45 0.440 0.662 210.52±8.89 250.65±7.06 21.210＜0.001

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

在不良反應(yīng)發(fā)生率比較中， 研究組2.78%（包括腹部不適1例） 與對照組2.78%（包括惡心嘔吐1例）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=1.000）。

3 討論

IBS-D 在臨床十分常見，具有發(fā)病隱匿、病情遷延難愈等特點，雖然不會導致腸道器質(zhì)性變化，但長期排便異常給患者的日常工作與生活帶來了嚴重的影響[8]。因此，通過有效的藥物積極治療IBS-D，保障患者的生活質(zhì)量十分必要[9]。 目前，由于IBS-D 患者缺少生化異常變化與形態(tài)學改變，所以尚無特效的治療藥物，臨床普遍以腸道內(nèi)臟感覺調(diào)節(jié)劑、腸道菌群調(diào)節(jié)劑、促進胃腸動力類藥物、解痙藥與抗抑郁藥進行治療，但不同藥物取得的效果有所不同[10]。

馬來酸曲美布汀片是一種胃腸動力調(diào)節(jié)類藥物，不僅可以阻斷鈣離子內(nèi)流通道，松弛胃腸道平滑肌，還能夠抑制鉀離子外流，提高平滑肌細胞的興奮度，收縮胃腸道平滑肌，繼而改善IBS-D 患者的腹瀉癥狀[11]。 馬來酸曲美布汀片的雙向調(diào)節(jié)作用， 在胃腸處于高動力狀態(tài)時，抑制乙酰膽堿釋放，緩解胃腸動力，而在低動力狀態(tài)時能夠抑制腎上腺素釋放，促進胃腸運動。 然而，部分研究發(fā)現(xiàn)單純應(yīng)用馬來酸曲美布汀片治療IBS-D的效果仍有一定的局限性，整體效果不夠理想[12]。 有研究發(fā)現(xiàn)， 腸道菌群紊亂是引起消化系統(tǒng)疾病的重要原因之一，IBS 患者普遍存在腸道菌群紊亂問題， 表現(xiàn)為腸道菌群種類、數(shù)量與菌群分布異常[13]。 雙歧桿菌四聯(lián)活菌片是由諸多腸道益生菌組成的微生態(tài)制劑， 包括糞腸球菌、嗜酸乳桿菌、嬰兒雙歧桿菌等，通過補充益生菌調(diào)節(jié)宿主腸道的微生態(tài)環(huán)境， 具有保護腸黏膜屏障、免疫調(diào)節(jié)以及維持腸道微生物群生態(tài)平衡等功效，進一步減少了腸源毒性、促進消化功能[14]。 同時，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片能夠在腸道表面形成保護膜， 阻斷病原菌的入侵途徑， 且調(diào)節(jié)了腸道黏膜的水電解質(zhì)紊亂狀態(tài)，從根本上糾正腹瀉癥狀[15]。 李治東等[16]對36例IBSD 患者應(yīng)用了雙歧桿菌四聯(lián)活菌聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療， 該組治療的總有效率94%優(yōu)于單純馬來酸曲美布汀治療組的78%。 左光熙[17]采用隨機分組法將90例患者分為馬來酸曲美布汀常規(guī)治療組45例與馬來酸曲美布汀聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌治療研究組45例，研究組取得的總有效率93.33%高于常規(guī)治療組77.78%。該文研究結(jié)果與上述結(jié)果相近， 研究組治療的總有效率為94.44%較對照組75.00%高（P＜0.05），且研究組大便性狀恢復正常的時間（20.52±4.65）d、大便次數(shù)恢復正常的時間 （19.50±4.44）d 較對照組 （26.47±3.46）、（24.65±4.98）d 短（P＜0.05）。 可見，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用能夠快速且有效改善IBS-D 患者癥狀，提高整體治療效果。

消化器官功能由胃腸激素與神經(jīng)系統(tǒng)共同調(diào)節(jié)，其中胃腸激素能夠控制消化腺的運動與分泌[18]。 MTL、SP、VIP 均是臨床常見的胃腸激素，其中MTL 能夠調(diào)節(jié)胃腸道對于電解質(zhì)與水分的吸收作用，促進胃腸蠕動；SP 可以增強胃腸道平滑肌收縮，抑制胃酸分泌；VIP 屬于促進分泌神經(jīng)元，利于胃腸道電解質(zhì)與水分的分泌。李志英等[19]將84例IBS-D 患者隨機分為對照組（馬來酸曲美布汀治療）與病例組（馬來酸曲美布汀+雙歧桿菌四聯(lián)活菌治療），結(jié)果顯示該組治療后MTL（216.39±17.46）pg/mL、VIP （201.39 ±14.73）pg/mL 較 對 照 組（265.34±25.71）、（243.65±18.74）pg/mL 低。 該文結(jié)果顯示，治療后研究組血清胃腸激素MTL（228.32±8.03）pg/mL、VIP （210.52±8.89）pg/mL 較 對 照 組 （271.52 ±10.65）、（250.65±7.06）pg/mL 低（P＜0.05），SP（83.65±6.02）pg/mL、較對照組（69.54±5.03）pg/mL 高（P＜0.05）。 可見，在馬來酸曲美布的基礎(chǔ)上聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌可以調(diào)節(jié)胃腸激素水平，抑制胃腸道平滑肌收縮，減緩胃腸蠕動，繼而改善了患者的異常腹瀉癥狀。 從安全性來看，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為2.78%， 與對照組的2.78%對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 此結(jié)果說明，兩種藥物協(xié)同作用不會增加不良反應(yīng)，安全性較佳。

綜上所述， 雙歧桿菌四聯(lián)活菌聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療IBS-D 效果確切，安全性佳，適于臨床推廣。