基于專利分析和社會網(wǎng)絡(luò)分析的基因編輯技術(shù)演化研究

劉佳 魏佳奇 劉玉琴 時歌歌 郭靜

（1. 媒體融合與傳播國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（中國傳媒大學(xué)），北京 100024；2. 燕山大學(xué)經(jīng)濟(jì)管理學(xué)院，秦皇島 066000；3. 北京印刷學(xué)院新聞出版學(xué)院，北京 102600）

基因編輯技術(shù)是實(shí)現(xiàn)基因定點(diǎn)修飾和調(diào)控的重要手段之一，與傳統(tǒng)的基因打靶技術(shù)相比，它的成本更低，并且擁有更高的效率和可靠性［1］。作為改變生物基因型和表型的“手術(shù)刀”，基因編輯技術(shù)在治療遺傳疾病和難以治愈的疾病等方面的遠(yuǎn)大前景也吸引了各種生物學(xué)研究人員的高度重視［2-3］。到目前為止，主要發(fā)展了3代基因編輯技術(shù)，前兩代基因編輯技術(shù)鋅指核酸內(nèi)切酶（ZFN）和類轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)物核酸酶（TALEN）都是由DNA結(jié)合蛋白和核酸內(nèi)切酶Fok I融合而成，而第3代基因編輯技術(shù)CRISPR-Cas9核酸酶則是基于細(xì)菌的一種免疫系統(tǒng)改造而成［4］。

近年來，國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)利用文獻(xiàn)計量分析和專利分析等方法研究了基因編輯技術(shù)的發(fā)展。Ledley等［5］利用文獻(xiàn)計量學(xué)和技術(shù)生命周期方法探討了基因療法的商業(yè)化前景和其技術(shù)成熟度水平之間的關(guān)系。Magee等［6］通過基因工程相關(guān)專利的引文網(wǎng)絡(luò)確定了基因編輯技術(shù)的主要知識軌跡，從而得出了CRISPR會在未來很長一段時間內(nèi)得到有效發(fā)展的結(jié)論。而Li的團(tuán)隊(duì)又利用社會網(wǎng)絡(luò)分析對2000-2019年基因編輯領(lǐng)域內(nèi)作者和發(fā)明人網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了探索，得出了一些作者在知識轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮的重要作用［7］。同樣，我國學(xué)者曹學(xué)偉等［8］運(yùn)用文獻(xiàn)計量學(xué)方法對基因編輯領(lǐng)域的論文數(shù)據(jù)進(jìn)行了研究，從而為掌握該技術(shù)的整體發(fā)展現(xiàn)狀做出了貢獻(xiàn)。王友華和范月蕾等［9-10］從全球的角度對CRISPR技術(shù)的發(fā)展進(jìn)行了分析與展望。而汪慶等［11］則將研究重點(diǎn)聚焦于基因編輯技術(shù)在國際上的競爭態(tài)勢，并利用專利分析為我國提升相關(guān)領(lǐng)域?qū)＠|(zhì)量和創(chuàng)新突破口提供了寶貴建議。

盡管已有一些學(xué)者對基因編輯技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行了探索，但關(guān)于該技術(shù)的整體發(fā)展趨勢研究和演化研究明顯跟進(jìn)不足，這不利于學(xué)者把握研究重點(diǎn)和基因編輯技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展。為了更好的反映基因編輯技術(shù)的發(fā)展趨勢和未來的發(fā)展方向，幫助相關(guān)人員準(zhǔn)確把握技術(shù)主題、創(chuàng)新研究方法、提高技術(shù)競爭力，本文結(jié)合專利分析和社會網(wǎng)絡(luò)分析，對基因編輯專利的申請態(tài)勢、國家地區(qū)分布、主要專利權(quán)人和核心技術(shù)主題進(jìn)行了深入研究。

1 數(shù)據(jù)來源

本文選取了德溫特創(chuàng)新平臺DII（Derwent innovations index）數(shù)據(jù)庫，對其中收錄的基因編輯專利進(jìn)行檢索，檢索式為（TS=（gene editing OR genome editing OR genome engineering OR gene edited OR genome edited OR gene edit OR genome edit）），檢索時間范圍在2020年之前的所有專利，共檢索到1981-2019年5 723項(xiàng)專利，并將檢索到的專利數(shù)據(jù)全紀(jì)錄保存為純文本格式，借助ITGInsight［12］文本挖掘與可視化工具進(jìn)行輔助分析。

2 專利申請態(tài)勢分析

基因編輯專利數(shù)量變化趨勢如圖1所示，基因編輯技術(shù)最早出現(xiàn)在1981年，但是在1981-1998年之間申請專利數(shù)量寥寥無幾，基因編輯技術(shù)發(fā)展緩慢。自1999年開始，專利數(shù)量突然出現(xiàn)猛增，并于2002年到達(dá)第一個峰值，在短短4年內(nèi)，公布的專利申請數(shù)量就達(dá)到了595項(xiàng)，是1999年之前專利總數(shù)的4倍以上。之后，公布的專利數(shù)量呈現(xiàn)出下降趨勢，并在未來幾年中處于小幅度波動狀態(tài)，專利數(shù)量普遍不高。直到2013年，公布的專利數(shù)量出現(xiàn)反彈，并一直保持著強(qiáng)勁的增長態(tài)勢，僅2019年可檢索到的專利數(shù)量就達(dá)到了1 420項(xiàng)，占專利總數(shù)的25%左右?？梢?，目前基因編輯技術(shù)正處于高速發(fā)展階段。

圖1 每年公布的專利數(shù)量趨勢圖Fig.1 Trend chart of the number of patents published each year

技術(shù)生命周期（TLC）在調(diào)查專利活動和支持研發(fā)策略制定方面非常有效［13］。為了對基因編輯技術(shù)的演化過程進(jìn)行更詳盡的分析，利用技術(shù)生命周期劃分方法［14］，按照曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)將產(chǎn)品的技術(shù)生命周期劃分為不同的研究階段，并對每一個研究階段中的專利數(shù)據(jù)做進(jìn)一步分析，劃分依據(jù)如圖2所示。結(jié)合圖1的分析結(jié)果，將基因編輯技術(shù)的發(fā)展過程劃分為4個階段，即1981-1998年、1999-2002年、2003-2012年和2013-2019年。

圖2 技術(shù)生命周期圖Fig.2 Technology life cycle diagram

3 國家地區(qū)分布分析

對于高價值的專利來說，為了獲得更大范圍的技術(shù)保護(hù)，通常會選擇在多個國家或地區(qū)進(jìn)行申請，對檢索到的5 723項(xiàng)專利數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，選取了專利申請數(shù)量排名前20的地區(qū)，繪制了如圖3所示的國家/地區(qū)分布圖。

圖3 基因編輯專利申請國家/地區(qū)分布Fig.3 Country/Region distribution of gene editing patent applications

圖3顯示，世界知識產(chǎn)權(quán)組織、中國和美國是受理基因編輯專利申請數(shù)量排名前三的地區(qū)，在受理的專利申請數(shù)量超過1 000的地區(qū)中，歐洲專利局、澳大利亞和日本分別位列第4-6名。從地區(qū)分布來看，在這20個地區(qū)中，亞洲、歐洲和北美洲的一些地區(qū)最為突出。其中亞洲占據(jù)了8個地區(qū)，除了中國大陸和日本外，其余6個地區(qū)受理的專利申請數(shù)量相對較少。在北美洲主要以美國和加拿大兩個地區(qū)為主。在歐洲，除了世界知識產(chǎn)權(quán)組織和歐洲專利局以外，德國和俄羅斯也是受理基因編輯專利申請的兩個主要國家。另外，進(jìn)一步分析同時在兩個國家/地區(qū)申請的專利數(shù)量，發(fā)現(xiàn)同時在美國和世界知識產(chǎn)權(quán)組織申請、以及同時在美國和歐洲專利局申請的專利數(shù)量最多，分別為1 837和1 376項(xiàng)。澳大利亞緊隨其后，同時在澳大利亞和上述兩個機(jī)構(gòu)申請的專利數(shù)量分別為1 277和1 009項(xiàng)。而同時在美國和澳大利亞申請的專利數(shù)量也達(dá)到了992項(xiàng)，遠(yuǎn)高于其他地區(qū)。雖然中國擁有的專利數(shù)量排名較高，但同時在中國和其他地區(qū)申請的專利數(shù)量卻并不突出。由此可見，美國市場和澳大利亞市場受到了更多的關(guān)注，并且更容易吸引高價值專利。

為了分析不同發(fā)展階段下各地區(qū)市場的受重視程度，根據(jù)每年各地區(qū)受理的專利申請數(shù)量繪制了技術(shù)演化圖，圖中氣泡大小與專利數(shù)量成正比。具體結(jié)果如圖4所示。

由圖4可知，世界知識產(chǎn)權(quán)組織、美國、歐洲專利局、日本在基因編輯的整個演化過程中都扮演著比較重要的角色，幾乎每年都會有較多的專利在上述4個地區(qū)申請。在1981-1998年間，基因編輯技術(shù)處于起步階段，僅有少數(shù)發(fā)達(dá)地區(qū)的市場受到重視。從1999年開始，高價值專利為了獲得更大的市場保護(hù)，開始在越來越多的國家或地區(qū)進(jìn)行申請，但主要以世界知識產(chǎn)權(quán)組織、美國、歐洲專利局、澳大利亞和日本5個地區(qū)為主，中國市場逐漸參與進(jìn)來。之后，中國市場的作用開始凸顯出來，并在2013-2019年間迅速成為擁有受保護(hù)專利數(shù)量最多的國家之一，與此同時，加拿大、韓國、印度、巴西等地區(qū)對高價值基因編輯專利的保護(hù)作用也得到了專利權(quán)人的廣泛認(rèn)可。

圖4 基因編輯地區(qū)發(fā)展演化圖Fig.4 Evolution map of gene editing areas

4 主要專利權(quán)人分析

對發(fā)明人或?qū)＠麢?quán)人的合作網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析可以有效揭示技術(shù)研發(fā)合作機(jī)制及其動態(tài)演化特征［15-16］。本文篩選專利申請數(shù)量排名前20專利權(quán)人繪制了專利權(quán)人合作網(wǎng)絡(luò)，并依據(jù)主題相似性進(jìn)行了聚類，以期從主要專利權(quán)人的社會關(guān)系結(jié)構(gòu)及其屬性方面挖掘基因編輯演化的相關(guān)信息。如圖5所示，圖中節(jié)點(diǎn)大小與專利申請數(shù)量成正比，連線粗細(xì)與合作次數(shù)成正比。

圖5 主要專利權(quán)人合作網(wǎng)絡(luò)圖Fig.5 Network diagram of major patentees’cooperation

20個專利權(quán)人中，主要以中國機(jī)構(gòu)和美國機(jī)構(gòu)為主，美國機(jī)構(gòu)的合作程度較高，形成了一個較大的合作網(wǎng)絡(luò)，而中國機(jī)構(gòu)更傾向于單獨(dú)申請專利。由聚類的結(jié)果可知，具有相似研究主題的專利權(quán)人形成了兩個子網(wǎng)絡(luò)（圖中橢圓位置），其中以麻省理工學(xué)院為主的子網(wǎng)絡(luò)聚焦于CRISPR-Cas9系統(tǒng)和真核細(xì)胞育種等主題的研究，以加州大學(xué)為主的子網(wǎng)絡(luò)主要研究ZFN和融合蛋白等相關(guān)主題。

表1為主要專利權(quán)人的具體信息。其中加州大學(xué)的專利總數(shù)雖然不是最高的，但它的度中心性和中介中心性都高于其他專利權(quán)人，說明加州大學(xué)在合作網(wǎng)絡(luò)中的位置很重要，是促成多個專利權(quán)人合作的橋梁。美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部的專利數(shù)量排名較低，但它在以麻省理工為主的子網(wǎng)絡(luò)中，擁有較高的度中心性和中介中心性。荷蘭的GEN HOSPITAL CORP公司在網(wǎng)絡(luò)中也擁有不錯的中心性數(shù)值，同時它還是連接Broad研究所和加州大學(xué)、麻省理工學(xué)院和加州大學(xué)重要的橋梁之一。

從專利申請的年份來看，美國的機(jī)構(gòu)開始時間較早，大部分都是在1981-1998年末段開始申請，并一直延續(xù)到2019年。從第3個發(fā)展階段開始，中國的專利權(quán)人開始凸顯出來，上海交通大學(xué)和浙江大學(xué)是申請專利較早的兩個專利權(quán)人。2006年之后，江南大學(xué)在基因編輯方面的研究進(jìn)展明顯，并迅速成為國內(nèi)申請相關(guān)專利最多的機(jī)構(gòu)。從近3年的專利占比來看，除了Cellectis公司、Sangamo公司和美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部在各發(fā)展周期的專利申請數(shù)量較均衡外，其余專利權(quán)人都是在2012年后開始涌現(xiàn)出大量研究成果，在表1的20個主要專利權(quán)人中，國內(nèi)機(jī)構(gòu)近3年專利占比幾乎都超過了50%，其中蕪湖英特菲爾生物制品產(chǎn)業(yè)研究院的所有專利均是在2017-2018年申請受理的?？梢哉f，2012-2019年是基因編輯發(fā)展最輝煌的窗口期。

表1 主要專利權(quán)人信息Table 1 Main patentee information

5 核心技術(shù)主題分析

以專利分類號劃分的技術(shù)主題很難滿足分析需求，因此挖掘?qū)＠麅?nèi)容的主題和核心對于相關(guān)人員了解該技術(shù)領(lǐng)域的研究內(nèi)容、熱點(diǎn)及趨勢具有重要意義［17］。ITGInsight使用語言學(xué)規(guī)則和改進(jìn)的C-value值對主題詞的術(shù)語度進(jìn)行判斷，可以過濾掉大部分無效術(shù)語，保留所需的技術(shù)主題術(shù)語。本文使用ITGInsight提取主題詞并構(gòu)建共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，利用IDF（inverse document frequency）因子對主題詞賦權(quán)，以區(qū)分基本詞匯和具有代表性的主題詞［18］。之后，使用重力模型計算主題詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中連桿的權(quán)重，構(gòu)建加權(quán)鄰接矩陣，通過社會網(wǎng)絡(luò)分析法計算這些主題詞在整個語料庫中的重要程度［19］。計算過程見下式：

其中N為語料庫中所有的文檔數(shù)，ni為包含主題詞i的文檔數(shù)，γ是兩個主題詞之間的距離，由于在鄰接矩陣中，主題詞直接相連時距離為1，沒有直接鄰接時距離為無窮大，因此簡化后的計算公式為 ：ωij=IDFi×IDFj。

5.1 1981-1998年基因編輯技術(shù)主題分析

使用ITGInsight提取了候選主題詞列表，篩選出排名前20的技術(shù)主題詞繪制主題詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖（圖6），圖中節(jié)點(diǎn)標(biāo)簽代表主題詞，括號中的數(shù)字代表共現(xiàn)次數(shù)，節(jié)點(diǎn)大小與共現(xiàn)次數(shù)成正比。通過構(gòu)建的加權(quán)鄰接矩陣得到了主題詞的各項(xiàng)指標(biāo)計算結(jié)果，具體結(jié)果如表2所示。

圖6 1981-1998年主題詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖Fig.6 Co-occurrence network diagram of subject terms in 1981-1998

結(jié)合圖6和表2的結(jié)果可知，在萌芽初期，由于對技術(shù)認(rèn)識不足，各主題間沒有形成良好的知識傳遞，網(wǎng)絡(luò)中存在許多孤立的節(jié)點(diǎn)，網(wǎng)絡(luò)密度只 有 0.094 7。 在 圖 6中，“host cell”，“nucleotide sequence”是共現(xiàn)頻次最高的兩個詞，但是在度中心度的排名中，它們的重要程度并不高，說明這兩個詞是基本詞匯，基因編輯技術(shù)也是在這兩個主題的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。而“natural cell strain”，“type B hepatitis”，“HBs antibody”和“HBs antigen”是度中心度最高的4個主題詞，并且在圖6中形成了一個子網(wǎng)絡(luò)，說明基因工程在建立初期就以治療各種疾病為目標(biāo)，并將研制乙肝抗體疫苗作為當(dāng)時的第一個任務(wù)。另外，植物細(xì)胞和轉(zhuǎn)基因植物兩個主題詞的度中心度排名也處于中上水平，說明通過基因編輯來獲得轉(zhuǎn)基因植物已經(jīng)引起了當(dāng)時相關(guān)研究人員的重視。

表2 1981-1998主題詞指標(biāo)計算（按度中心度降序）Table 2 Subject index calculation in 1981-1998（in descen-ding order of degree centrality）

5.2 1999-2002年基因編輯技術(shù)主題分析

對1999-2002年的595項(xiàng)專利進(jìn)行分析，結(jié)果顯示各主題詞之間聯(lián)系程度和共現(xiàn)次數(shù)明顯增加，共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)更加復(fù)雜（圖7）。該時期網(wǎng)絡(luò)密度達(dá)到了0.647 4（表3），顯著高于前一階段，說明在此期間學(xué)者們對基因編輯技術(shù)的研究范圍更加廣泛，并注重各個領(lǐng)域及學(xué)科之間的聯(lián)系，從而增加了主題之間的知識傳遞，形成了更加系統(tǒng)的研究體系。

表3 1999-2002年主題詞指標(biāo)計算（按度中心度降序）Table 3 Subject index calculation in 1999-2002 (in descending order of degree centrality)

圖7 1999-2002年主題詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖Fig.7 Co-occurrence network diagram of subject terms in 1999-2002

在表3中排名前20的主題詞中出現(xiàn)了新舊主題詞更替現(xiàn)象，其中度中心度數(shù)值排在前7位的主題詞均為新的技術(shù)主題詞。前3個主題詞表明基因編輯修飾的對象是生物樣本的核苷酸，而“mature form”“test compound”“gene product”“fusion protein”則說明了這一時期的基因編輯技術(shù)已經(jīng)被用于生物實(shí)驗(yàn)中以獲得所需的產(chǎn)物，而通過測試化合物和成熟形式可以為基因編輯技術(shù)走出實(shí)驗(yàn)室提供保障。另外，“hybridization complex”和“isolated polypeptide”也是度中心度排名較高的兩個新出現(xiàn)的技術(shù)主題詞，其中雜交復(fù)合體多用于轉(zhuǎn)基因植物中，而多肽是醫(yī)藥開發(fā)工程中的關(guān)鍵產(chǎn)物，說明在1999-2002年間，除了繼續(xù)研究轉(zhuǎn)基因植物以外，研制基因編輯藥物也被提上了日程。

5.3 2003-2012年基因編輯技術(shù)主題分析

圖8為2003-2012年間的主題詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖，表4為主題詞評價指標(biāo)計算結(jié)果。

圖8 2003-2012年主題詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖Fig.8 Co-occurrence network diagram of subject terms in 2003-2012

表4結(jié)果顯示主題詞網(wǎng)絡(luò)密度為0.568 4，略低于上一時期，說明雖然該階段累計專利數(shù)量較多，但研究比較分散，導(dǎo)致基因編輯技術(shù)的發(fā)展也較為緩慢。從主題詞的更替情況來看，“nucleic acid”是度中心度最高的主題詞，而“zinc finger nuclease”和“homologous recombination”雖然是新出現(xiàn)的技術(shù)主題詞，但它們的重要度排名卻分別處于第二和第三的位置，這說明在2003-2012年間，ZFN（zinc finger nuclease）是較廣泛的基因編輯技術(shù)，而同源重組則是當(dāng)時最主要的研究內(nèi)容。主題詞“pharmaceutical composition”的出現(xiàn)也表明在此窗口期基因編輯技術(shù)在藥物工程中的作用開始凸顯。

表4 2003-2012年主題詞指標(biāo)計算（按度中心度降序）Table 4 Subject index calculation in 2003-2012 (in descending order of degree centrality)

為了進(jìn)一步解釋專利申請數(shù)量下降的原因，文獻(xiàn)調(diào)研結(jié)果發(fā)現(xiàn)同源重組被廣泛用于發(fā)酵工程的微生物育種中，在防止副產(chǎn)物形成方面卓有成效［20］。這促進(jìn)了基因編輯技術(shù)在實(shí)際生產(chǎn)中的應(yīng)用，然而當(dāng)涉及到藥物工程時人們對基因編輯的安全性、編輯效率和可靠性提出了更高的要求，當(dāng)時ZFN技術(shù)在細(xì)胞毒性和價格方面的問題一直沒有得到有效解決，這也使得該技術(shù)在這一時期的發(fā)展受到了阻礙［21］。

5.4 2013-2019年基因編輯技術(shù)主題分析

2013-2019年共產(chǎn)生了4 019件專利，在對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后，得到了如圖9所示的網(wǎng)絡(luò)圖。從圖9中可以直觀的看出網(wǎng)絡(luò)密度明顯增加，主題詞的共現(xiàn)次數(shù)也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于以往任何時候。從表5的主題詞指標(biāo)計算結(jié)果中我們發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)絡(luò)密度高達(dá)0.9632，說明網(wǎng)絡(luò)中幾乎所有的主題詞都存在直接聯(lián)系。

圖9 2013-2019年主題詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖Fig.9 Co-occurrence network diagram of subject terms in 2013-2019

表5 2013-2019年主題詞指標(biāo)計算（按度中心度降序）Table 5 Subject index calculation in 2013-2019 (in descending order of degree centrality)

觀察該時期出現(xiàn)的主題詞后發(fā)現(xiàn)，除了“transgenic plant”“nucleic acid”“fusion protein”“plant cell”等常見主題詞外，又出現(xiàn)了一些新的主題詞，其中“Cas9 endonuclease protein”雖然出現(xiàn)次數(shù)不多，但它在網(wǎng)絡(luò)中的重要程度卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他主題。參考相關(guān)文獻(xiàn)后我們了解到，自2012年CRISPR-Cas9系統(tǒng)出現(xiàn)以來，基因編輯技術(shù)就進(jìn)入了一個新時代，通過RNA引導(dǎo)融合蛋白進(jìn)行的基因調(diào)控為基因編輯技術(shù)提供了新的強(qiáng)大工具，這也使得基因治療從理想變成了現(xiàn)實(shí)［22］。而與該技術(shù)相關(guān)的主題詞如“recombinant vector”“guide RNA”“short palindromic repeat”也隨之出現(xiàn)在了這20個主題詞中。除此之外，“expression cassette”的度中心度排名比上一發(fā)展階段略有提高，而表達(dá)盒與基因表達(dá)水平密切相關(guān)，說明此時研究人員已經(jīng)開始注重對編輯方法和工具的優(yōu)化，以期得到更高的基因表達(dá)水平。從高速增長的專利數(shù)量中也不難推測出，CRISPR-Cas9技術(shù)還存在很大的應(yīng)用范圍和改進(jìn)空間，因此今后的研究方向應(yīng)繼續(xù)聚焦于技術(shù)優(yōu)化中，以使其更好的造福人類和社會。

5.5 基因編輯技術(shù)主題整體演化分析

為了反映基因編輯技術(shù)主題的整體演化過程，本文對上述所有主題出現(xiàn)的年份進(jìn)行了統(tǒng)計，繪制了如圖10所示的主題詞演化圖。根據(jù)每個發(fā)展階段的主題詞特征總結(jié)了當(dāng)時基因編輯研究的主要任務(wù)，1981-1998年屬于技術(shù)探索階段，1999-2002年屬于技術(shù)實(shí)驗(yàn)階段，之后的兩個時間段分別對應(yīng)著生產(chǎn)應(yīng)用與藥物開發(fā)階段和基因治療與技術(shù)優(yōu)化階段。從圖10可以直觀的看出，在每個發(fā)展階段都會存在一些主題詞的出現(xiàn)與消亡，這些變化導(dǎo)致基因編輯技術(shù)的研究重點(diǎn)也隨之改變。另外，除了一些基本主題詞如轉(zhuǎn)基因植物、宿主細(xì)胞、植物細(xì)胞等一直貫穿基因編輯技術(shù)的整個演化過程外，其余具有代表性的主題詞出現(xiàn)時間和分布密度與前文的分析結(jié)果基本一致，尤其是當(dāng)CRISPR-Cas9系統(tǒng)出現(xiàn)后，基因編輯技術(shù)的發(fā)展趨勢和研究重點(diǎn)變得更加清晰。

圖10 基因編輯技術(shù)整體演化圖Fig.10 Overall evolution of gene editing technology

6 結(jié)論與建議

本文結(jié)合專利分析和社會網(wǎng)絡(luò)分析法對2020年之前的基因編輯專利數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，通過對專利申請態(tài)勢、國家地區(qū)分布、主要專利權(quán)人和核心技術(shù)主題的分析揭示了基因編輯技術(shù)的演化過程，為相關(guān)決策者制定技術(shù)戰(zhàn)略提供了科學(xué)可靠的依據(jù)，并得到了一些有意義的結(jié)論和建議。

（1）從專利申請的變化趨勢來看，目前基因編輯技術(shù)正處于高速發(fā)展階段，除了繼續(xù)擴(kuò)大其應(yīng)用范圍外，研究人員還應(yīng)重視引起專利申請量下降的因素，尤其是在技術(shù)監(jiān)管和倫理規(guī)范還不健全的情況下，避免技術(shù)濫用和生物風(fēng)險是保證基因編輯健康發(fā)展的重要前提。

（2）基因編輯專利分布已經(jīng)從少數(shù)發(fā)達(dá)地區(qū)逐漸向其他地區(qū)擴(kuò)散，覆蓋范圍更加均衡。其中中國市場前景明朗，在保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)方面作用明顯，吸引了眾多國內(nèi)外企業(yè)的投資，因此相關(guān)人員應(yīng)把握當(dāng)前的國際趨勢和中國良好的知識產(chǎn)權(quán)制度，加強(qiáng)高價值專利的保護(hù)范圍，占據(jù)基因編輯市場的主動地位。

（3）從主要專利權(quán)人演化結(jié)果來看，國內(nèi)一些高校進(jìn)步明顯，單個專利權(quán)人具備一定的科研實(shí)力。但與國外相比仍有一定差距，除了專利數(shù)量上的差距以外，還體現(xiàn)在國內(nèi)專利權(quán)人以高校為主，缺乏與企業(yè)的直接聯(lián)系，不利于基因編輯的成果轉(zhuǎn)化和商業(yè)化進(jìn)程。因此國內(nèi)研究人員應(yīng)積極建立“產(chǎn)學(xué)研”合作網(wǎng)絡(luò)，推動基因編輯源頭創(chuàng)新和成果轉(zhuǎn)化。

（4）基因編輯的發(fā)展方向主要受到各個階段的不同需求的影響，而新技術(shù)的出現(xiàn)則會加速這一演化過程的轉(zhuǎn)變，因此領(lǐng)域?qū)W者在警惕新技術(shù)產(chǎn)生的同時，還應(yīng)順應(yīng)社會實(shí)際需求，繼續(xù)把技術(shù)優(yōu)化作為今后研究的目標(biāo)之一，降低潛在風(fēng)險，促進(jìn)基因編輯技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展。