超聲下胎膜厚度結(jié)合血清炎癥因子對早產(chǎn)的預(yù)測價值

汪勁松，郭煥儀，盧慧鳴，孫璐，梁艷玲，傅建群

(a.超聲科；b.婦產(chǎn)科，廣東省人民醫(yī)院南海醫(yī)院/佛山市南海區(qū)第二人民醫(yī)院，廣東 佛山 528200)

早產(chǎn)是導(dǎo)致新生兒疾病發(fā)生和<5歲兒童死亡的第二大主要原因，近年來，其發(fā)生率隨我國全面二孩政策的放開和高齡產(chǎn)婦人數(shù)的快速增長呈增高趨勢[1-3]。因此，提高早產(chǎn)預(yù)測準(zhǔn)確性，開展積極有效的干預(yù)對促進(jìn)妊娠結(jié)局改善至關(guān)重要。隨著對早產(chǎn)和分娩啟動機制的深入研究，發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)感染或炎癥在其發(fā)生過程中扮演著重要角色[4-5]。白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)均是目前研究較多的炎癥細(xì)胞因子，可評估機體炎癥反應(yīng)，判斷感染嚴(yán)重程度[6-7]。胎盤胎膜厚度的測量是目前較為少見的一種預(yù)測早產(chǎn)方法，以宮內(nèi)感染導(dǎo)致絨毛膜羊膜炎為理論基礎(chǔ)，董軍鍵等[8]研究證實，超聲測量胎膜厚度是預(yù)測早產(chǎn)的重要指標(biāo)。但早產(chǎn)孕婦血清炎癥因子與胎膜厚度相關(guān)性的研究在國內(nèi)暫未見文獻(xiàn)報道?；诖耍狙芯繑M探討超聲下胎膜厚度與血清炎癥因子的相關(guān)性及對早產(chǎn)的聯(lián)合預(yù)測價值，旨在為臨床預(yù)測早產(chǎn)發(fā)生提供一種無創(chuàng)檢查方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年8月至2021年1月廣東省人民醫(yī)院南海醫(yī)院收治的600例孕婦為研究對象，年齡22～38歲，平均(29.00±3.85)歲；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)24.0～28.5 kg·m-2，平均(26.02±1.03)kg·m-2；根據(jù)分娩情況分為早產(chǎn)組(滿28周但不足37周分娩，n=173)和足月組(≥37周分娩，n=427)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)為自然單胎頭位妊娠；(2)早產(chǎn)符合滿28周不足37周分娩；(3)孕婦及其家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)醫(yī)源性早產(chǎn)；(2)計劃性終止妊娠；(3)近4周內(nèi)有糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物或免疫抑制劑等藥物服用史；(4)合并心、腦、肝、腎等重要器官器質(zhì)性損害；(5)合并生殖道感染；(6)合并子宮畸形、胎兒畸形、胎位異常、前置胎盤、胎盤早剝等；(7)既往有子宮頸手術(shù)史；(8)精神、行為異常。

1.3 研究方法

1.3.1超聲頸透明層技術(shù)測量胎膜厚度 采用荷蘭Philips-EPIQ5型彩色多普利超聲儀，選取C5-1凸陣探頭，頻率設(shè)置為1～5 MHz。常規(guī)觀察胎兒各器官發(fā)育，測量胎兒生物物理參數(shù)，評價胎兒生長發(fā)育情況。將探頭垂直于孕婦腹壁，選擇靠近胎盤臍帶入口宮頸方向≤3 cm處測量胎膜厚度，使用頸透明層測量條件，局部圖像放大，約占屏幕3/4，測量3次胎膜兩層膜狀結(jié)構(gòu)(羊膜與絨毛膜)外緣，取平均值。

1.3.2血清IL-6、CRP水平檢測 分別于孕24、32周使用一次性無內(nèi)毒素試管收集孕婦清晨空腹肘靜脈血2 mL，室溫條件下靜置120 min，1 000g離心20 min，收集上層血清，置入EP管內(nèi)，-20 ℃低溫保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法，參照試劑盒(購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司)說明書檢測孕婦血清IL-6、CRP水平。

2 結(jié)果

2.1 基線資料兩組年齡、BMI、孕婦類型、受教育程度、孕早期發(fā)生感冒、孕早中期陰道出血比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組職業(yè)、妊娠期高血壓比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 孕24、32周胎膜厚度、血清IL-6、CRP水平早產(chǎn)組孕24、32周胎膜厚度、血清IL-6、CRP水平高于足月組(P<0.05)。見表2、圖1、2。

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組孕24、32周胎膜厚度、血清IL-6、CRP水平比較

A為早產(chǎn)組孕24周胎膜厚度測量圖；B為足月組孕24周胎膜厚度測量圖。

A為早產(chǎn)組孕32周胎膜厚度測量圖；B為足月組孕32周胎膜厚度測量圖。

2.3 孕24、32周不同血清IL-6、CRP水平的胎膜厚度以兩組孕24、32周血清IL-6、CRP均值(分別為114.20 ng·L-1、189.31 ng·L-1、8.39 mg·L-1、12.80 mg·L-1)為分界，將患者分為IL-6、CRP高水平與低水平。結(jié)果顯示，孕24、32周血清IL-6、CRP高水平者胎膜厚度高于低水平者(P<0.05)。見表3、4。

表3 孕24、32周不同血清IL-6水平的胎膜厚度 比較

表4 孕24、32周不同血清CRP水平的胎膜厚度 比較

2.4 孕24、32周血清IL-6、CRP水平與胎膜厚度的相關(guān)性Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，孕24、32周血清IL-6(r1=0.675，P1<0.001；r2=0.702，P2<0.001)、CRP(r1=0.648，P1<0.001；r2=0.691，P2<0.001)與胎膜厚度呈正相關(guān)。

2.5 早產(chǎn)發(fā)生影響因素以早產(chǎn)發(fā)生為因變量(無賦值為0，有賦值為1)，以兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，孕24、32周血清IL-6低水平、CRP低水平、胎膜厚度低賦值為1，孕24、32周血清IL-6高水平、CRP高水平、胎膜厚度增加賦值為2，采用多因素logistic回歸方程分析，結(jié)果顯示，將職業(yè)、妊娠期高血壓控制后，孕24、32周胎膜厚度、血清IL-6、CRP仍與早產(chǎn)相關(guān)(P<0.05)。見表5。

表5 早產(chǎn)發(fā)生影響因素的多因素logistic回歸方程分析

2.6 孕24、32周胎膜厚度、血清IL-6、CRP水平預(yù)測早產(chǎn)的價值以孕24、32周早產(chǎn)組為陽性樣本，足月組為陰性樣本，繪制各指標(biāo)預(yù)測早產(chǎn)的ROC曲線，結(jié)果顯示，孕32周胎膜厚度聯(lián)合血清IL-6、CRP水平預(yù)測早產(chǎn)的曲線下面積(area under the curve，AUC)高于孕24周各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(P<0.05)。見表6，圖3、4。

表6 ROC曲線分析胎膜厚度、血清IL-6、CRP水平預(yù)測早產(chǎn)的價值

圖3 孕24周胎膜厚度、血清IL-6、CRP水平預(yù)測 早產(chǎn)ROC曲線

圖4 孕32周胎膜厚度、血清IL-6、CRP水平預(yù)測 早產(chǎn)ROC曲線

3 討論

目前，主要根據(jù)孕婦臨床癥狀、體征及超聲宮頸長度測量預(yù)測早產(chǎn)[9-10]，但前者主觀性強，后者測量存在一定誤差，陽性預(yù)測值較低。因此，積極探索一種有效預(yù)測早產(chǎn)的方法是目前臨床研究重點與難點。

早產(chǎn)原因較多，相關(guān)研究顯示，宮內(nèi)感染是早產(chǎn)的主要危險因素，約25%～40%的早產(chǎn)與宮內(nèi)炎癥具有一定關(guān)聯(lián)性，可引起絨毛膜羊膜炎，刺激免疫系統(tǒng)發(fā)動產(chǎn)力，造成早產(chǎn)[11-13]。胎盤是胚胎和母體組織的結(jié)合體，由羊膜、葉狀絨毛膜和底蛻膜構(gòu)成，超聲下測量胎膜厚度具有可重復(fù)性高、操作簡便等特點。周鳳英等[14]研究結(jié)果顯示，隨著孕周增大，孕婦胎膜厚度逐漸增厚，早產(chǎn)孕婦增厚幅度高于正常孕周孕婦，這與本研究觀點相似。羊膜主要經(jīng)滋養(yǎng)細(xì)胞而來，當(dāng)羊膜腔感染后，可引起局部組織炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答，絨毛膜及羊膜隨之發(fā)生病變，厚度逐漸增加，繼而提高早產(chǎn)發(fā)生危險性。可見，對于胎膜厚度增加的孕婦，應(yīng)重點關(guān)注其早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險。有研究表明，孕婦宮內(nèi)感染主要來源于下生殖道或?qū)m頸內(nèi)，其病原微生物平衡被打亂，導(dǎo)致機體局部釋放大量磷酸酯A2，促進(jìn)組織細(xì)胞膜磷脂分解，誘導(dǎo)花生四烯酸生成，增加前列素生成含量，造成早產(chǎn)[15-16]。IL-6是早期診斷宮內(nèi)感染的關(guān)鍵因子，主要由單核細(xì)胞產(chǎn)生，單核細(xì)胞多在妊娠孕婦絨毛膜和羊膜等組織中廣泛表達(dá)，其水平隨孕期延長而升高[17-18]。CRP是反映機體局部或全身感染的非特異性炎癥標(biāo)志物，其合成主要受成纖維細(xì)胞、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子調(diào)控，引起細(xì)胞間吞噬和黏附等細(xì)胞反應(yīng)，有研究表明，其對孕婦亞臨床感染具有一定評估價值[19]。同時，Herrera-Muoz等[20]研究表明，血清IL-6、CRP水平與胎兒出生時胎齡存在負(fù)相關(guān)性關(guān)系，可作為單胎妊娠合并早產(chǎn)先兆的血清炎癥標(biāo)志物。本研究通過對比，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)孕婦孕24、32周血清IL-6、CRP水平高于足月孕婦，結(jié)合吳旸等[21]、Nakahara等[22]研究考慮這可能是由于羊膜腔感染后，機體產(chǎn)生免疫刺激，血清IL-6、CRP水平顯著增高，一方面可介導(dǎo)機體局部及全身炎癥反應(yīng)，另一方面可刺激孕婦子宮肌層、蛻膜和絨毛膜細(xì)胞，導(dǎo)致羊膜細(xì)胞疏松、萎縮，羊膜彈性減退，誘導(dǎo)催產(chǎn)素、前列腺素分泌，促進(jìn)宮頸成熟，引發(fā)宮縮，從而參與分娩發(fā)動。進(jìn)一步經(jīng)多因素logistic回歸方程分析，結(jié)果顯示，孕24、32周胎膜厚度增厚、血清IL-6、CRP水平表達(dá)升高是早產(chǎn)發(fā)生的重要影響因素，再次佐證了血清IL-6、CRP水平對早產(chǎn)具有一定預(yù)測價值。

另外，本研究通過Pearson相關(guān)性對血清IL-6、CRP水平與胎膜厚度的關(guān)系進(jìn)行了初步探討，發(fā)現(xiàn)孕24、32周血清IL-6、CRP水平與胎膜厚度均存在正相關(guān)關(guān)系，提示血清IL-6、CRP水平與胎膜厚度之間相互作用，在早產(chǎn)發(fā)生機制中均起著重要作用。然而，胎膜厚度、血清IL-6、CRP水平單一預(yù)測早產(chǎn)存在一定局限性，敏感性較低，為進(jìn)一步提高早產(chǎn)預(yù)測價值，本研究采用logistic回歸構(gòu)建三者聯(lián)合預(yù)測早產(chǎn)的ROC曲線，結(jié)果顯示，孕32周胎膜厚度、血清IL-6、CRP水平聯(lián)合預(yù)測早產(chǎn)AUC最高，靈敏度、特異度分別可達(dá)86.71%、87.12%。這說明超聲下胎膜厚度結(jié)合血清炎癥因子有助于提高早產(chǎn)預(yù)測價值，可作為一種新的預(yù)測早產(chǎn)方法，指導(dǎo)臨床進(jìn)行對癥防治。

綜上，血清IL-6、CRP與超聲下胎膜厚度均呈正相關(guān)，三者聯(lián)合檢測可為臨床預(yù)測早產(chǎn)提供一種有效方法。然而本研究中胎膜測量圖像放大后標(biāo)尺點定位及人工測量可能存在一定誤差，今后需做進(jìn)一步深度研究，制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，減少測量誤差，獲得更加精準(zhǔn)研究結(jié)果。