長(zhǎng)、短效重組人粒細(xì)胞刺激因子治療乳腺癌化療后白細(xì)胞減少癥的效果

陳紅利，孔旭東，徐升，劉玉霞，孫武，左旭，耿秀琴

(1.新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院/新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第四臨床學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453000；2.中日友好醫(yī)院 藥學(xué)部，北京 100029)

乳腺癌是女性發(fā)病率較高的惡性腫瘤，早期乳腺癌可手術(shù)切除，但多數(shù)患者就診時(shí)已屬于中晚期，錯(cuò)過(guò)手術(shù)時(shí)機(jī)，因此，化療就成為這部分患者的主要治療方式，但化療后骨髓抑制發(fā)生率較高，其中以白細(xì)胞減少癥最為常見(jiàn)[1]。2006年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南明確將重組人粒細(xì)胞刺激因子(recombinant human granulocyte stimulating factor，rhG-CSF)推薦用于化療引起的中性粒細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的治療[2]。rhG-CSF屬于Ⅱ類造血生長(zhǎng)因子，可刺激粒系集落形成單位形成中性粒細(xì)胞集落，促進(jìn)中性粒細(xì)胞成熟，并刺激成熟的粒細(xì)胞從骨髓中釋放出來(lái)，有助于增加粒細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)白細(xì)胞恢復(fù)，臨床主要用于惡性腫瘤化療后骨髓抑制的預(yù)防及治療[3-4]。近些年，隨著長(zhǎng)效rhG-CSF既聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(PEGylated recombinant human granulocyte stimulating factor，PEG-rhG-CSF)的上市，臨床對(duì)rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的選擇產(chǎn)生了分歧。短效rhG-CSF臨床使用較為麻煩，一般1個(gè)化療周期需連續(xù)注射 9～14 d，但價(jià)格相對(duì)便宜；PEG-rhG-CSF因具有自我調(diào)節(jié)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，1個(gè)化療周期注射1次即可，但價(jià)格昂貴。本研究主要探討rhG-CSF和PEG-rhG-CSF預(yù)防乳腺癌化療后白細(xì)胞減少癥的有效性，并分析其安全性。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2019年12月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院收治的112例接受化療的乳腺癌患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)使用藥物分為短效組(40例，接受rhG-CSF治療)和長(zhǎng)效組(72例，接受PEG-rhG-CSF治療)。短效組年齡28～73歲，平均(53.34±7.51)歲；癌癥部位左乳17例，右乳23例；病理類型腺癌34例，鱗癌6例；分化類型低分化12例，中分化22例，高分化6例；TNM分期Ⅱ期10例，Ⅲ期18例，Ⅳ期12例；骨髓抑制程度Ⅱ度14例，Ⅲ度16例，Ⅳ度10例；化療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count，WBC)為(5.05±1.02)×109L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil count，ANC)為(2.28±0.74)×109L-1。長(zhǎng)效組年齡32～70歲，平均(54.13±7.11)歲；癌癥部位左乳35例，右乳37例；病理類型腺癌61例，鱗癌11例；分化類型低分化19例，中分化40例，高分化13例；TNM分期Ⅱ期18例，Ⅲ期25例，Ⅳ期29例；骨髓抑制程度Ⅱ度30例，Ⅲ度31例，Ⅳ度11例；化療前WBC為(5.14±1.37)×109L-1，ANC為(2.14±0.66)×109L-1。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)鍵信息及臨床資料完整；②符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019年版)》[5]中乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理活檢證實(shí)；③年齡25～75歲；④累計(jì)化療周期≥3個(gè)；⑤發(fā)生Ⅱ度及以上骨髓抑制。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③有化療禁忌證；④肝、腎等器官功能障礙；⑤治療期間擅自增減藥物；⑥多器官功能衰竭等。

1.3 治療方法

1.3.1抗腫瘤治療 兩組患者確診后均按照《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019年版)》[5]進(jìn)行抗腫瘤治療?；熃Y(jié)束48 h內(nèi)復(fù)查血常規(guī)，提示Ⅱ度及以上骨髓抑制。

1.3.2短效組 化療48 h后接受rhG-CSF(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20053081)治療，5 μg·kg-1皮下注射，每日1次，直至WBC≥4×109L-1或ANC≥2×109L-1。

1.3.3長(zhǎng)效組 化療48 h后接受PEG-rhG-CSF(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20150013)治療，根據(jù)骨髓抑制程度一次性皮下注射3 mg或6 mg。

1.4 觀察指標(biāo)(1)分別于化療前、治療前及治療 3 d采集患者空腹靜脈血2 mL，采用血細(xì)胞分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號(hào)BC6800)檢測(cè)WBC及ANC水平。(2)給藥后WBC或ANC恢復(fù)至正常(WBC≥4×109L-1，ANC≥2×109L-1)時(shí)間及恢復(fù)至正常后的維持時(shí)間。(3)WBC升高情況，WBC升高率為治療后WBC≥4×109L-1的例數(shù)與總例數(shù)之比。(4)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制患者藥物花費(fèi)。(5)藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況，如皮疹、肌肉酸痛、發(fā)熱等。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后WBC及ANC水平比較與治療前比較，治療3 d兩組患者WBC、ANC水平均升高，且長(zhǎng)效組高于短效組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后WBC及ANC水平 比較

2.2 兩組臨床療效比較與短效組比較，長(zhǎng)效組患者給藥后WBC或ANC恢復(fù)至正常時(shí)間縮短，WBC或ANC恢復(fù)至正常后的維持時(shí)間延長(zhǎng)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療后WBC升高情況比較與短效組比較，長(zhǎng)效組患者治療7 d WBC≥7.0×109L-1比例升高，且長(zhǎng)效組患者治療5 d和治療7 d的WBC升高率高于短效組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組臨床療效比較

表3 兩組患者治療后WBC升高情況比較[n(%)]

2.4 不同程度骨髓抑制患者藥物費(fèi)用比較無(wú)論Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制，長(zhǎng)效組患者的藥物費(fèi)用均高于短效組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 不同程度骨髓抑制患者藥物費(fèi)用比較元)

2.5 兩組患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較長(zhǎng)效組患者治療期間總不良反應(yīng)發(fā)生率為6.94%(皮疹1例、肌肉酸痛3例、發(fā)熱1例)，低于短效組(20.00%，皮疹3例、肌肉酸痛4例、發(fā)熱1例)(χ2=4.272，P=0.039)。

3 討論

目前臨床常用的化療藥物對(duì)惡性腫瘤如乳腺癌病灶缺乏選擇性，其在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)也可殺傷周圍正常細(xì)胞，經(jīng)過(guò)幾個(gè)周期的化療后，患者免疫功能也遭到不同程度的損傷，化療藥物的毒副反應(yīng)更加明顯，其中以白細(xì)胞減少癥最為常見(jiàn)[6]。本研究選取累計(jì)化療≥3個(gè)周期的患者，一般在化療的3、4 d就會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象，WBC或ANC水平下降。因此，盡快刺激化療患者的骨髓造血功能，使外周血WBC或ANC恢復(fù)至正常范圍是腫瘤科醫(yī)生需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。

rhG-CSF和PEG-rhG-CSF可促進(jìn)髓系造血祖細(xì)胞增殖、分化和成熟，常用于化療引起的骨髓抑制的預(yù)防和治療。rhG-CSF的作用機(jī)制主要有以下幾點(diǎn)[7-9]：(1)刺激粒系集落形成單位形成中性粒細(xì)胞集落，刺激粒系祖細(xì)胞的增殖、分化與成熟；(2)促進(jìn)中性粒細(xì)胞成熟，并刺激成熟的粒細(xì)胞從骨髓中釋放出來(lái)；(3)促進(jìn)中性粒細(xì)胞分泌功能，提高化療患者機(jī)體免疫力，減少感染發(fā)生，并可預(yù)防重度感染。但是rhG-CSF在體內(nèi)以氨基酸途徑被降解，半衰期比較短，皮下注射時(shí)半衰期僅有3.5 h，清除率為0.5～0.7 mL·min-1·kg-1，需要每天進(jìn)行皮下注射以維持藥物的有效血藥濃度，這不但增加了患者的注射疼痛，也降低了依從性。相比之下，PEG-rhG-CSF將聚乙二醇與rhG-CSF通過(guò)分子技術(shù)結(jié)合，不易被代謝，半衰期可長(zhǎng)達(dá)47 h，血藥濃度更加穩(wěn)定，且一次用藥后可以維持較長(zhǎng)時(shí)間，有效避免反復(fù)注射引起的疼痛[10-12]。本研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)效組患者給藥后WBC或ANC恢復(fù)至正常時(shí)間明顯縮短，WBC或ANC恢復(fù)至正常后的維持時(shí)間明顯延長(zhǎng)，治療3 d長(zhǎng)效組患者WBC、ANC水平均高于短效組，且長(zhǎng)效組患者治療5 d和治療7 d的WBC升高率高于短效組，提示相較于短效的rhG-CSF，PEG-rhG-CSF可以更有效地促進(jìn)乳腺癌化療后白細(xì)胞減少癥患者WBC和ANC的回升，且可以延長(zhǎng)WBC或ANC恢復(fù)至正常后的維持時(shí)間，效果優(yōu)于rhG-CSF，這一結(jié)果與相關(guān)研究[13]一致。這是因?yàn)镻EG-rhG-CSF的半衰期長(zhǎng)，在體內(nèi)代謝較慢，可以持續(xù)性地刺激粒細(xì)胞再生，此外，多周期化療后患者骨髓再生能力下降，僅接受短效的rhG-CSF并不足以真正提高骨髓的造血能力，需要持續(xù)性的藥物干預(yù)才可刺激骨髓本身的造血功能，所以長(zhǎng)效的PEG-rhG-CSF效果更好[14-15]。本研究顯示長(zhǎng)效組患者治療期間總不良反應(yīng)發(fā)生率低于短效組，說(shuō)明PEG-rhG-CSF的安全性更高。但是PEG-rhG-CSF價(jià)格昂貴，對(duì)于長(zhǎng)期接受化療的患者來(lái)說(shuō)，增加了患者的家庭負(fù)擔(dān)。

綜上，PEG-rhG-CSF可以更有效地促進(jìn)乳腺癌化療后白細(xì)胞減少癥患者WBC和ANC的回升，且可以延長(zhǎng)WBC或ANC恢復(fù)至正常后的維持時(shí)間，效果優(yōu)于rhG-CSF，且安全性更高，但是價(jià)格昂貴，臨床使用中應(yīng)充分考慮患者骨髓抑制程度，并結(jié)合患者家庭經(jīng)濟(jì)情況選擇適宜的藥物、合理的劑量進(jìn)行干預(yù)。