基于SEER數(shù)據(jù)庫的食管癌患者特定器官轉(zhuǎn)移的預(yù)后模型：列線圖

常金明，朱光

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 胸外科，河南 鄭州 450000)

美國國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(the surveillance, epidemiology, and end results program，SEER)數(shù)據(jù)庫癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2018年美國估計(jì)有49 450人患有食管癌，預(yù)計(jì)2021年將新增19 260例，15 530人死于該疾病。該病早期癥狀不明顯，診治較晚，半數(shù)食管癌患者患有轉(zhuǎn)移性疾病，大多數(shù)局部晚期患者最終發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病。隨著多學(xué)科治療及多種聯(lián)合治療模式的發(fā)展，患者的生存率顯著提高[1]，但大多數(shù)患者接受姑息治療，晚期食管癌患者的生存狀態(tài)并未得到有效改善[2]。列線圖是方便預(yù)測和量化單個患者出現(xiàn)某種臨床事件概率的工具，有助于患者的個體化評價(jià)及針對性治療，目前針對轉(zhuǎn)移性食管癌患者預(yù)后的預(yù)測模型大多集中在觀測轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)區(qū)域及數(shù)量、是否發(fā)生器官轉(zhuǎn)移以及轉(zhuǎn)移的數(shù)量等[3-6]，缺乏針對明確轉(zhuǎn)移器官的預(yù)測模型。因此，本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫的患者信息，建立預(yù)測特定器官轉(zhuǎn)移的食管癌患者生存狀態(tài)的列線圖，更有針對性地反映患者的生存狀態(tài)。

1 資料與方法

1.1 一般資料使用SEER*Stat 8.3.9軟件，從SEER數(shù)據(jù)庫選取2010—2015年診斷為食管癌的患者。選取標(biāo)準(zhǔn)：(1)按照《國際疾病分類腫瘤學(xué)分冊》第3版組織學(xué)診斷為食管癌且發(fā)生相關(guān)器官(骨、腦、肝、肺)轉(zhuǎn)移；(2)有且僅有1種原發(fā)性惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腺癌和鱗癌以外的病理學(xué)類型；(2)臨床資料不完整。

1.2 結(jié)局事件的定義食管癌患者的特異性死亡指以食管癌為根本原因的最終死亡。本研究的終點(diǎn)是癌癥特異生存(cancer-specific survival，CSS)，指食管癌患者的初始診斷和發(fā)生食管癌特異死亡之間的時(shí)間間隔。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用R 4.0.4軟件將全部數(shù)據(jù)資料按7∶3隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，采用χ2或者Fisher確切概率法檢驗(yàn)。使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素及多因素Cox回歸分析，將P<0.1的變量指標(biāo)納入R軟件用于列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建與驗(yàn)證。利用受試者工作特征曲線 (receiver operating characteristic curve，ROC)下面積(area under the curve，AUC)值來評價(jià)模型的區(qū)分度，越接近1表明該模型區(qū)分度越好，校準(zhǔn)曲線越接近45°對角線表明擬合程度越好，臨床決策曲線(decision curve analysis，DCA)的閾值概率和凈效益越大表明實(shí)用性越強(qiáng)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料共納入7 329例患者，平均年齡65.39±11.07歲。CSS中位數(shù)為13個月，1、2、5 a生存率分別為52.7%、28.8%、6.2%。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 患者的人口學(xué)和臨床病理特征

2.2 單因素及多因素Cox回歸分析單因素Cox回歸結(jié)果顯示，年齡、種族、腫瘤部位、Grade分級、TNM分期、病理類型、手術(shù)與放療、化療、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腫瘤大小與患者的CSS有關(guān)(P<0.05)。將上述指標(biāo)納入多因素Cox回歸方程，結(jié)果顯示，除病理類型外，其余變量均是發(fā)生器官轉(zhuǎn)移的食管癌患者CSS的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。見表2。

表2 訓(xùn)練集中影響食管癌患者生存的單因素及多因素Cox回歸分析

表2(續(xù))

2.3 列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建將多因素Cox回歸篩選出的變量指標(biāo)納入預(yù)測模型，繪制列線圖(見圖1)。單個變量的不同賦值對應(yīng)不同得分，所有變量得分相加為總得分，根據(jù)總得分情況，可找出相應(yīng)的1、2、5 a生存率，即為該患者的預(yù)測生存率。

圖1 預(yù)測食管癌患者1、2、5 a CSS 的列線圖

2.4 列線圖預(yù)后模型評價(jià)利用AUC對構(gòu)建的預(yù)測模型進(jìn)行區(qū)分度的評價(jià)，結(jié)果顯示，預(yù)測1、2、5 a CSS的AUC值分別為0.805、0.803、0.809(見圖2)。構(gòu)建列線圖預(yù)后模型校準(zhǔn)圖(見圖3)。該模型展示了預(yù)測和實(shí)際觀測的1、2、5 a CSS的概率，實(shí)際校準(zhǔn)線與參考曲線較為接近，顯示該模型預(yù)測性能較好。

2.5 列線圖預(yù)后模型的臨床實(shí)用性評價(jià)采用DCA對構(gòu)建的列線圖預(yù)后模型進(jìn)行實(shí)用性評價(jià)，并與第8版TNM分期進(jìn)行對比。結(jié)果顯示，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中，該預(yù)測模型均表現(xiàn)出良好的潛在臨床效果，其閾值概率和凈效益均接近并優(yōu)于第8版TNM分期。見圖4。

圖2 食管癌患者1、2、5 a生存預(yù)測的ROC曲線

A、B、C 分別為訓(xùn)練集食管癌患者的1、2、5 a的生存預(yù)測校準(zhǔn)圖； D、E、F分別為驗(yàn)證集食管癌患者的1、2、5 a的生存預(yù)測校準(zhǔn)圖。

A為訓(xùn)練集的DCA曲線；B為驗(yàn)證集的DCA曲線。

3 討論

TNM分期系統(tǒng)廣泛用于確定食管癌患者的治療方式及預(yù)測預(yù)后，對于患者選擇輔助治療及術(shù)后治療方案至關(guān)重要，但是該系統(tǒng)不能準(zhǔn)確預(yù)測發(fā)生具體器官轉(zhuǎn)移患者的生存情況，且容易發(fā)生分期遷移[7]，本研究建立預(yù)測模型中的TNM分期參考第8版分期系統(tǒng)建立[8]，并比較兩者之間的預(yù)測效力。

本研究通過單因素和多因素Cox回歸分析，將年齡、種族、腫瘤部位、Grade分級、TNM分期、手術(shù)與放療、化療、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腫瘤大小確定為預(yù)測食管癌患者CSS的重要因素，與既往報(bào)道[9-11]一致。

除TNM分期外，本研究中列線圖顯示是否接受化療及是否存在肺轉(zhuǎn)移對食管癌患者預(yù)后的影響最大。在訓(xùn)練集中，發(fā)生遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的男性患者的占比(80.59%)遠(yuǎn)高于女性患者(19.41%)，但Cox回歸結(jié)果顯示，性別不是發(fā)生器官轉(zhuǎn)移患者CSS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究顯示，當(dāng)考慮年齡和組織學(xué)時(shí)，男女腺癌的CSS沒有差異，在鱗狀細(xì)胞癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移隊(duì)列中，只有年齡小于55歲的女性比男性有更長的CSS，該結(jié)論仍需進(jìn)一步驗(yàn)證[12]。訓(xùn)練集中發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的患者達(dá)到99.77%，遠(yuǎn)超其他 3個器官轉(zhuǎn)移的概率(骨轉(zhuǎn)移6.24%，腦轉(zhuǎn)移1.70%，肝轉(zhuǎn)移12.79%)，由此可見，需要重點(diǎn)監(jiān)測食管癌患者肺部轉(zhuǎn)移情況。有研究報(bào)道了食管癌肺轉(zhuǎn)移性腫瘤患者接受手術(shù)切除的安全性和有效性[13-14]。如果預(yù)后不良患者復(fù)發(fā)率較高，則應(yīng)考慮肺切除術(shù)后的全身輔助化療。國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南建議化療作為發(fā)生轉(zhuǎn)移的食管癌患者的一線治療手段。從本研究的列線圖可以看出，化療是食管癌患者CSS的最有力的預(yù)測因素之一。整體來看，大多數(shù)臨床試驗(yàn)都表明化療與轉(zhuǎn)移性食管癌患者的生存益處呈正相關(guān)[15-17]，而且能改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后[18-19]。然而目前對于已發(fā)生器官轉(zhuǎn)移的食管癌患者，尚無統(tǒng)一的化療方案，且SEER數(shù)據(jù)庫缺乏患者的化療細(xì)節(jié)，無法進(jìn)行更細(xì)致的研究。

此次建立的列線圖在預(yù)測特定器官轉(zhuǎn)移食管癌患者的生存狀態(tài)方面表現(xiàn)出了良好的區(qū)分度和一致性，通過ROC曲線、校準(zhǔn)圖、DCA曲線以及驗(yàn)證集得到了很好的證實(shí)，且DCA曲線圖顯示，該列線圖的預(yù)測表現(xiàn)要優(yōu)于第8版的TNM分期，具有較高的凈受益。但本研究也存在局限性，例如SEER數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)具有追溯性，存在不可避免的混雜因素，需要進(jìn)一步的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上，本研究構(gòu)建了一個新的預(yù)測模型，以幫助臨床醫(yī)生了解發(fā)生相應(yīng)器官轉(zhuǎn)移的食管癌患者的生存風(fēng)險(xiǎn)，該模型易于使用，并且具有相對較高的精確度。通過估計(jì)發(fā)生相應(yīng)器官轉(zhuǎn)移的生存風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生可以通過個性化的影像學(xué)檢查監(jiān)測患者，并提供更好的個體化治療方案。