中藥及中成藥治療心律失常的系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)

宗永華，閆奎坡，陳玉善，解金紅

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

心律失常指由于心臟內(nèi)的激動(dòng)起源或者傳導(dǎo)異常引起心率或者心律的改變，是包括過(guò)快、過(guò)慢或不規(guī)則而引起臨床癥狀或檢查異常的一系列疾病的總稱。心律失常可輕可重，輕者無(wú)任何癥狀，臨床心電圖檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，重者可危及生命[1]。心律失常是心血管系統(tǒng)的常見(jiàn)病、多發(fā)病，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，造成嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)每年心源性猝死病例中，80%以上由致死性心律失常引起[2]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及科技的進(jìn)步，針對(duì)心律失常的西醫(yī)治療除了藥物外，導(dǎo)管消融和器械治療也扮演了重要角色。即便如此，由于西醫(yī)治療的局限性，防治心律失常仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。隨著傳統(tǒng)中醫(yī)藥的發(fā)展創(chuàng)新，中藥廣泛應(yīng)用于心律失常的臨床治療，與西藥相比毒副作用小，患者愈后較好，在改善癥狀的同時(shí)，也能提高患者生活質(zhì)量。同時(shí)，其安全性和有效性也引起人們的關(guān)注。近些年，關(guān)于中藥治療效果及不良反應(yīng)的臨床觀察及對(duì)照試驗(yàn)不斷增加，基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)也不斷更新。然而，目前發(fā)表的中藥及中成藥治療心律失常的研究文獻(xiàn)涉及藥物繁多，評(píng)價(jià)結(jié)果和質(zhì)量不一，尚缺乏對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的再評(píng)價(jià)。本文主要通過(guò)AMSTAR-2、GRADE系統(tǒng)對(duì)當(dāng)前在各類相關(guān)雜志上已經(jīng)刊出的中成藥及中藥治療心律失常的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)再評(píng)價(jià)，探索中醫(yī)藥治療心律失常的評(píng)價(jià)方法，同時(shí)通過(guò)研判相關(guān)研究得出結(jié)論以期指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和(或)meta分析。

1.1.2選取標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合條件的心律失常患者，同時(shí)臨床診斷明確，心律失常的種類及其他條件如年齡、種族、性別、合并癥、病程不限。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①非中文、英文文獻(xiàn)；②尚未發(fā)表；③對(duì)照組治療中使用中藥或者中成藥；④無(wú)法獲取全文、數(shù)據(jù)不全、綜述；⑤非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或者其評(píng)價(jià)條件中有間接比較和(或)網(wǎng)狀meta分析。

1.1.3干預(yù)措施 (1)試驗(yàn)組：接受中成藥和(或)湯藥進(jìn)行抗心律失常治療。(2)對(duì)照組：接受西藥常規(guī)治療(加或不加抗心律失常西藥)或空白對(duì)照。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 總有效率；心電圖改善率；不良事件發(fā)生率。

1.2 研究方法

1.2.1文獻(xiàn)檢索策略 電子檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集相關(guān)的中藥及中成藥治療心律失常的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和(或)meta分析，檢索時(shí)間截至2020年7月。利用主題關(guān)鍵詞和自由關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括中藥、中成藥、心律失常、心律不齊、心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、期前收縮、心房顫動(dòng)、meta分析、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、薈萃分析等，英文檢索詞包括tradtional Chinese medicine、Chinese patent medicine、cardiac arrhythmia、arrhythmia、tachycardia、bradycardia、premature contraction、atrial fibrillation、meta-analysis、systematic review。以中國(guó)知網(wǎng)和PubMed為例，檢索策略見(jiàn)圖1、2。

圖1 中國(guó)知網(wǎng)檢索策略

圖2 PubMed檢索策略

1.2.2文獻(xiàn)篩選和資料提取 通過(guò)Note Express軟件，導(dǎo)入數(shù)據(jù)庫(kù)初步檢索出的文獻(xiàn)，刪除重復(fù)文獻(xiàn)，選取2名人員提取資料和篩選文獻(xiàn)，如果對(duì)文獻(xiàn)納入及提取數(shù)據(jù)產(chǎn)生分歧，進(jìn)一步討論或經(jīng)第三方確定，及時(shí)與作者聯(lián)系以補(bǔ)充文獻(xiàn)中缺乏的數(shù)據(jù)和信息。通過(guò)關(guān)鍵詞檢索出的文獻(xiàn)，研究人員可通過(guò)查閱題目及摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)查閱全文確定是否納入。提取的主要數(shù)據(jù)包括：(1)文獻(xiàn)作者姓名、文獻(xiàn)見(jiàn)刊(或更新)年月、研究對(duì)象、試驗(yàn)組和對(duì)照組接受的干預(yù)措施、質(zhì)量體系評(píng)價(jià)工具、結(jié)果的指標(biāo)控制、基金支持、利益相關(guān)等；(2)研究對(duì)象的基線特征、樣本量和合并癥情況等；(3)兩組藥物的具體使用情況；(4)AMSTAR質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；(5)結(jié)局指標(biāo)的定性或者定量結(jié)果。

1.2.3納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.2.3.1方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用AMSTAR-2[3]對(duì)納入的meta分析方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，判斷納入的研究條件是否符合條目標(biāo)準(zhǔn)，量表中共有16個(gè)條目，其中有重要意義的條目為2、4、7、9、11、13、15，對(duì)重要條目評(píng)分分級(jí)。

1.2.3.2GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 應(yīng)用GRADE[4-5]系統(tǒng)對(duì)納入研究的關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)證據(jù)體質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)包括5個(gè)方面：(1)研究的局限性；(2)不一致性；(3)不直接性(或間接性)；(4)不精確性；(5)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果通過(guò)關(guān)鍵詞檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)561篇，經(jīng)閱讀文獻(xiàn)題目及原文，共納入18篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/meta分析[6-23]，檢索及篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖3。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征納入的18篇meta分析均為中文，發(fā)表年份為 2009—2020年。納入研究的文獻(xiàn)中，干預(yù)措施方面試驗(yàn)組均為中藥及中成藥，對(duì)照組中均不包含中藥及中成藥。納入研究的文獻(xiàn)中11篇明確提及療程，18篇文獻(xiàn)均對(duì)納入的原始研究進(jìn)行了方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中10篇[6,8-11,13,15-17,21]采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，6篇[7,14,19-20,22-23]采用 Jadad量表，2篇[12,18]納入文獻(xiàn)同時(shí)采用上述2種工具。見(jiàn)表1。

所檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)及檢出文獻(xiàn)數(shù)具體如下：Cochrane Library(n=0)、PubMed(n=0)、EMbase(n=4)、知網(wǎng)(n=179)、維普(n=265)、萬(wàn)方(n=113)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表1(續(xù))

2.3 納入研究的關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)

2.3.1臨床療效 11篇文獻(xiàn)[6,9,12,15-21,23]報(bào)告了臨床療效，針對(duì)有效性進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組，不同程度上提高整體的治療效果。7篇文獻(xiàn)[7-8,10-11,13-14,18]對(duì)總有效率進(jìn)行了meta分析，結(jié)果顯示采用中醫(yī)藥治療后總有效率高于對(duì)照組。

2.3.2心電圖療效 4篇文獻(xiàn)[7,11,13,15]對(duì)心電圖療效有效性進(jìn)行了合并分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組心電圖改善效果優(yōu)于對(duì)照組。2篇文獻(xiàn)[10,18]對(duì)心電圖有效率進(jìn)行了合并分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組的心電圖有效率高于對(duì)照組。

2.3.3不良反應(yīng) 8篇文獻(xiàn)[7，9-10,12-14,20,22]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了分析，不良反應(yīng)主要涉及胃腸道及心臟方面等，包括頭暈、惡心、口干等。7篇[6,11,13，15,18-19,21]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行合并分析，其中1篇[6]顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率相似，另外6篇文獻(xiàn)結(jié)果顯示試驗(yàn)組不良反應(yīng)的發(fā)生率低于對(duì)照組。

2.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)AMSTAR-2評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，4篇[6,10-11,16]文獻(xiàn)滿足11個(gè)條目，4篇[7,14,17,21]文獻(xiàn)滿足9個(gè)條目，4篇[8-9,12,18]滿足10個(gè)條目，3篇[13,19,20]滿足8個(gè)條目，3篇[15,22-23]滿足7條，滿足率最高的是條目1、3、4、15，均達(dá)到100%滿足率，條目2、7、16無(wú)任何納入研究滿足。關(guān)鍵條目2、7無(wú)任何納入研究滿足，18篇納入文獻(xiàn)均滿足條目4、15，12篇[6,8-13,15-18,21]納入文獻(xiàn)滿足條目9，12篇[6-7,9-10,13-14,16-19,21,23]納入文獻(xiàn)滿足條目11，11篇[6-7,9-11,13-14,18-19,22-23]納入文獻(xiàn)滿足條目13。納入研究總體方法學(xué)質(zhì)量偏低，18篇納入文獻(xiàn)評(píng)級(jí)均為極低。

2.5 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果采用GRADE系統(tǒng)對(duì)納入研究的關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)，結(jié)果顯示評(píng)級(jí)均為低或極低。所有納入研究均未在文中提及隨機(jī)、盲法和分配隱藏的具體方法，所有關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)都在局限性方面降級(jí)。由于樣本量小，可能導(dǎo)致結(jié)局的不精確性，造成在精確性方面降級(jí)。不一致性、發(fā)表偏倚的降級(jí)對(duì)研究證據(jù)質(zhì)量有較大影響。

3 討論

本研究顯示，目前在刊的文獻(xiàn)中，對(duì)于中藥及中成藥治療心律失常的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究比較多，本文納入的所有文獻(xiàn)均顯示，中醫(yī)藥在臨床治療中，對(duì)心律失常的臨床療效、心電圖改善、不良反應(yīng)方面具有一定優(yōu)勢(shì)，一定程度上為臨床治療心律失常提供了依據(jù)。但本研究顯示，納入文獻(xiàn)方面整體素質(zhì)偏低，存在明顯缺陷和不足，具體情況如下。

首先，納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量整體偏低。通過(guò)AMSTAR2方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，18篇納入文獻(xiàn)均未在研究開(kāi)始之前制定研究方案，且在研究方案未進(jìn)行注冊(cè)。另外，在期刊發(fā)表或者接受倫理委員會(huì)的審查中，系統(tǒng)評(píng)價(jià)和研究方案存在不一致性時(shí)，作者未在文中說(shuō)明和解釋，這提示系統(tǒng)評(píng)價(jià)方案的制定缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性。18篇納入研究在文獻(xiàn)檢索中未檢索專業(yè)注冊(cè)庫(kù)、灰色文獻(xiàn)，其中5篇在文獻(xiàn)檢索方面有待健全。8篇納入文獻(xiàn)對(duì)原始研究的選擇、數(shù)據(jù)提取過(guò)程不具有可重復(fù)性，一定程度上影響了研究結(jié)果的可信度。在篩選和提取文獻(xiàn)時(shí)，18篇納入文獻(xiàn)均未提供排除文獻(xiàn)的清單，大部分僅描述排除理由，可能造成納入文獻(xiàn)不完整。7篇納入文獻(xiàn)未詳細(xì)描述納入研究的基本信息，造成評(píng)價(jià)者不能了解患者基本情況和納入研究的基線水平。18篇納入文獻(xiàn)未有效說(shuō)明研究經(jīng)費(fèi)的支撐，以及與作者是否存在利益關(guān)系，這樣就有可能影響評(píng)價(jià)的客觀性。meta分析時(shí)，大部分文獻(xiàn)對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)高的文獻(xiàn)沒(méi)有排除，同時(shí)未對(duì)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，而且對(duì)此無(wú)解釋。在異質(zhì)性分析時(shí)，只對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，但是未對(duì)產(chǎn)生的相關(guān)原因進(jìn)行亞組分析，同時(shí)未對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。以上原因均造成納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)級(jí)極低。

第二，納入研究關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)證據(jù)體質(zhì)量低。雖然本文納入研究均表明與單用西藥相比，中藥治療心律失常在臨床療效及安全性方面存在明顯優(yōu)勢(shì)，但運(yùn)用GRADE系統(tǒng)對(duì)關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)一一評(píng)價(jià)后，所納入研究證據(jù)質(zhì)量均為低或極低，納入研究的結(jié)論與真實(shí)療效有可能不一致。納入研究證據(jù)質(zhì)量等級(jí)低可能與研究方法存在缺陷有關(guān)，同時(shí)受原始研究質(zhì)量的影響也較大。

本研究的局限性在于入選文獻(xiàn)不夠全面，僅限于已公開(kāi)發(fā)表的中文及英文文獻(xiàn)，未獲取相關(guān)灰色文獻(xiàn)，在GRADE質(zhì)量等級(jí)評(píng)價(jià)時(shí)不可避免出現(xiàn)評(píng)價(jià)者在評(píng)價(jià)時(shí)因?yàn)橹饔^因素導(dǎo)致評(píng)價(jià)結(jié)果存在偏倚，影響評(píng)價(jià)結(jié)果。

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，為單用中醫(yī)藥治療心律失常提供一定的指導(dǎo)。系統(tǒng)評(píng)價(jià)/meta分析是循證決策的比較好的工具，因此需要有高質(zhì)量的臨床研究，完善和豐富證據(jù)鏈，為循證臨床決策奠定基礎(chǔ)[24]。鑒于目前國(guó)內(nèi)外中文期刊收錄的關(guān)于中醫(yī)藥的系統(tǒng)綜述和meta分析文獻(xiàn)的質(zhì)量有待提高[25]，結(jié)合本研究中中藥治療心律失常的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/meta分析方法學(xué)質(zhì)量、證據(jù)體質(zhì)量較低的現(xiàn)狀，建議相關(guān)研究者在今后的研究中多進(jìn)行大樣本、多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為系統(tǒng)評(píng)價(jià)提供高質(zhì)量、高水準(zhǔn)的原始文獻(xiàn)。同時(shí)應(yīng)強(qiáng)化做系統(tǒng)評(píng)價(jià)的科研人員的科研能力，希望研究者在進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)/meta分析時(shí)，嚴(yán)格按照AMSYTAR-2質(zhì)量評(píng)價(jià)表提供的條目事先制定研究方案或計(jì)劃，對(duì)研究的合理性進(jìn)行充分的解釋，完善檢索方法，對(duì)排除文獻(xiàn)制作清單并闡明理由，科學(xué)提取篩選納入文獻(xiàn)，客觀描述利益沖突，對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行分析和解釋，并合理地對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估等，加強(qiáng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究方法的嚴(yán)謹(jǐn)性，為中藥及中成藥治療相關(guān)疾病提供理論及數(shù)據(jù)支持，這樣才能讓中醫(yī)藥事業(yè)健康有序地進(jìn)步。