2021年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版）兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤分類解讀

孫崇然 許晶虹 張布衣 許素素 董飛 衛(wèi)博星 蔣飚 張建民

自20世紀(jì)70年代世界衛(wèi)生組織（WHO）主持編寫的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第一版問世，至2021年6月WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版，以下簡稱新版腫瘤分類）發(fā)布，歷經(jīng)40余年，包括2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第四版修訂版（以下簡稱第四版修訂版）在內(nèi)共6個(gè)版本。新版腫瘤分類從腫瘤分類形式上看與第四版修訂版較為相似，主要原因是后者已對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的診斷方法進(jìn)行重大調(diào)整，首次引入分子診斷標(biāo)準(zhǔn)，但此種調(diào)整并不完善。隨后成立的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分子信息與分類實(shí)踐聯(lián)盟-非WHO官方組織（cIMPACT-NOW）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分子診斷分型及時(shí)進(jìn)行補(bǔ)充和說明，并發(fā)布7個(gè)不同方面的更新。新版腫瘤分類經(jīng)過進(jìn)一步調(diào)整并吸納上述更新，形成一種組織學(xué)和分子特征相結(jié)合的診斷模式，這種模式有利于更精確地診斷已充分了解的腫瘤類型，且有效區(qū)別尚不明確的腫瘤類型；以及更客觀地反映腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制和預(yù)后特征并更有效指導(dǎo)治療。

對于神經(jīng)上皮腫瘤而言，兒童型與成人型在組織學(xué)形態(tài)上較為相似，但分子表型完全不同，新版腫瘤分類特別指出，兒童型腫瘤系指主要發(fā)生于兒童的腫瘤，發(fā)病年齡是其生物學(xué)特征之一，但并非診斷標(biāo)準(zhǔn)。兒童型腫瘤同樣可發(fā)生于成人，特別是青年。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下，治療方法要求個(gè)體化和精準(zhǔn)化，故不同腫瘤類型或分類的治療必定存在差異。本文擬對新版腫瘤分類兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤的診斷、臨床治療、預(yù)后進(jìn)行分類解讀，以為臨床同道提供診斷與治療建議。

一、兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤的分類

由于兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制、治療靶點(diǎn)、預(yù)后均與成人型有很大不同，新版腫瘤分類將兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤單獨(dú)分為兩大類，即兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤和兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤（表1），并在第四版修訂版基礎(chǔ)上新增6種腫瘤類型，即彌漫性星形細(xì)胞瘤，MYB或MYBL1變異型；青年人多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤；彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，MAPK通路變異型；彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3 G34突變型；彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3野生和IDH野生型；嬰兒型半球膠質(zhì)瘤。同時(shí)修改了1種腫瘤類型，即彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27變異型，因有多種分子機(jī)制參與，故將H3 K27M突變修改為H3 K27變異。

表1 兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤的分類Table 1. The classification of pediatric-type diffuse gliomas

二、兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤

兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤雖然在組織學(xué)形態(tài)上與成人型有相似之處，但其發(fā)病部位和分子病理學(xué)特征與成人型有很大不同。參照既往WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，此類腫瘤之預(yù)后差異較大。2020年，Ryall等［1］根據(jù)分子診斷指標(biāo)，將兒童型低級別膠質(zhì)瘤分為3種不同風(fēng)險(xiǎn)組：低風(fēng)險(xiǎn)組包括BRAF等變異或NF1變異驅(qū)動(dòng)的腫瘤，隨訪10年幾乎無進(jìn)展，20年幾乎無死亡，對于此類腫瘤推薦保守治療；中風(fēng)險(xiǎn)組包括BRAFV600E突變不伴CDKN2A缺失，F(xiàn)GFR1單核苷酸變異（SNV），IDH1R132H突變或MET突變的腫瘤，此類腫瘤可持續(xù)進(jìn)展，20年總生存率為81%，需多療程治療和更長期隨訪；高風(fēng)險(xiǎn)組包括H3F3AK27M突變或BRAFV600E突變伴CDKN2A缺失的腫瘤，此類腫瘤不可避免進(jìn)展，患兒通常死于疾病本身，推薦積極治療，并引入新的靶向藥物。一項(xiàng)納入289例兒童低級別膠質(zhì)瘤患者的研究同樣發(fā)現(xiàn)類似特點(diǎn)［2］。因此，新版腫瘤分類根據(jù)分子生物學(xué)標(biāo)志物對兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤進(jìn)行分類。

1.彌漫性星形細(xì)胞瘤，MYB或MYBL1變異型

此類腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)與成人型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤相似，呈浸潤性生長，主要累及大腦半球，典型表現(xiàn)為：CT常見瘤內(nèi)鈣化灶；MRI呈T1WI低信號(hào)、T2WI和FLAIR成像高信號(hào)，增強(qiáng)掃描強(qiáng)化不明顯，DWI擴(kuò)散不受限；磁共振波譜（MRS）可見膽堿（Cho）峰升高，N-乙酰-天冬氨酸（NAA）峰降低［3］。彌漫性星形細(xì)胞瘤，MYB或MYBL1變異型是由星形細(xì)胞樣細(xì)胞構(gòu)成的彌漫浸潤性腫瘤，其組織學(xué)形態(tài)無法與星形細(xì)胞瘤相鑒別，但是具有MYB或MYBL1變異且IDH野生。腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)低，屬于CNS WHO 1級。MYB和MYBL1在兒童型彌漫性星形細(xì)胞瘤中有重要作用，發(fā)生MYB擴(kuò)增的患兒預(yù)后較好，與未發(fā)生MYB擴(kuò)增者相比，無進(jìn)展生存期（PFS）更長，故將發(fā)生MYB擴(kuò)增的腫瘤納入低風(fēng)險(xiǎn)組［2］，并推薦此類患兒接受保守治療［1］。

2.血管中心型膠質(zhì)瘤 此類腫瘤是一種發(fā)生在兒童和青年的相對罕見的神經(jīng)上皮腫瘤類型，病程中常伴癲發(fā)作，部分患者特別是手術(shù)未全切除患者術(shù)后仍有癲發(fā)作［4］。大多數(shù)腫瘤位于幕上皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)，常單發(fā)于一個(gè)腦葉，最常見于顳葉（39%），其次是額葉（30%）和頂葉（15%），發(fā)生于其他腦葉的可能性較低，也有發(fā)生于腦干（2%）和丘腦（1%）的報(bào)道［4］。CT表現(xiàn)多樣，可呈低、高或混雜密度，部分可見鈣化［5］；MRI呈T1WI低、等或高信號(hào)，T2WI高信號(hào)，增強(qiáng)掃描無強(qiáng)化或僅輕度強(qiáng)化，部分病灶可見囊性變（圖1），DWI輕微擴(kuò)散受限；MRS顯示NAA峰降低，Cho峰升高不明顯。組織學(xué)形態(tài)相當(dāng)于CNS WHO 1級，典型生長模式為，呈單形性、彌漫性浸潤的雙極梭形細(xì)胞以同心圓或假“菊形團(tuán)”方式排列在皮質(zhì)血管周圍（圖2），腫瘤細(xì)胞形態(tài)較一致，胞核細(xì)長，染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀，核仁不明顯；超微結(jié)構(gòu)觀察，纖毛和微絨毛填充的微腔由細(xì)長的中間連接包圍，提示具有室管膜分化特征；免疫組化染色，腫瘤細(xì)胞Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)較低（1%～5%）；標(biāo)志性分子事件為MYB-QKI融合。治療方法主要是外科手術(shù)，手術(shù)全切除可明顯提高癲發(fā)作控制率［4］。Ampie等［4］發(fā)現(xiàn)，37例手術(shù)全切除的患者中僅1例術(shù)后癲發(fā)作復(fù)發(fā)，16例手術(shù)次全切除的患者中7例術(shù)后癲發(fā)作復(fù)發(fā)。由此可見，外科手術(shù)的目的除減輕腫瘤負(fù)荷外，還要控制癲發(fā)作，推薦參照致灶切除術(shù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施手術(shù)。

圖1 男性患者，25歲，因反復(fù)面部抽搐6年入院，臨床診斷為左側(cè)額葉血管中心型膠質(zhì)瘤。頭部影像學(xué)檢查所見 1a橫斷面CT顯示左側(cè)額葉混雜密度影，病灶內(nèi)可見鈣化（箭頭所示） 1b 橫斷面T1WI顯示病灶呈等或稍高信號(hào)（箭頭所示） 1c 橫斷面T2WI顯示病灶呈高信號(hào)（箭頭所示） 1d 橫斷面FLAIR成像顯示病灶呈高信號(hào)（箭頭所示） 1e，1f橫斷面和矢狀位增強(qiáng)T1WI顯示病灶強(qiáng)化不明顯（箭頭所示）Figure 1 A 25 year-old male was admitted to the hospital for recurrent facial spasm for 6 years,the clinical diagnosis was angiocentric glioma of the left frontal lobe.Head MRI findings Axial CT showed mixed density lesion in left frontal lobe with calcification(arrow indicates,Panel 1a).Axial T1WI showed isointensity or slight hyperintensity of the lesion(arrow indicates,Panel 1b).Axial T2WI(Panel 1c)and FLAIR(Panel 1d)showed hyperintensity of the lesion(arrows indicate).Axial(Panel 1e)and sagittal(Panel 1f)enhanced T1WI showed the enhancement of the lesion was not obvious(arrows indicate).

圖2 男性患者，31歲，因癲發(fā)作入院，臨床診斷為左側(cè)額葉血管中心型膠質(zhì)瘤，顯微鏡下切除腫瘤。術(shù)后病理學(xué)檢查所見2a 腫瘤細(xì)胞由形態(tài)一致的雙極梭形細(xì)胞組成 HE染色 低倍放大 2b 血管周圍可見假“菊形團(tuán)”結(jié)構(gòu) HE染色 中倍放大 2c 腫瘤細(xì)胞胞核旁EMA呈點(diǎn)狀陽性 免疫組化染色（EnVision二步法） 中倍放大 2d FISH顯示MYB雙色分離，提示MYB重排 熒光原位雜交（FISH）染色 高倍放大Figur e 2 A 31 year-old male was admitted to the hospital for seizures,the clinical diagnosis was angiocentric glioma of the left frontal lobe.Microscopic resection of the tumor was performed.Pathological examination findings after operation The neoplasm was composed of monomorphous bipolar spindle cells(Panel 2a). HE staining low power magnified Perivascular pseudorosettes were seen(Panel 2b). HE staining medium power magnified The tumor cells exhibited dot-like cytoplasmic labelling for EMA(Panel 2c). Immunohistochemical staining(EnVision) medium power magnified MYB dual-color,break-apart FISH demonstrated MYB gene rearrangement(Panel 2d). FISH staining high power magnified

3.青年人多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤 青年人多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤（PLNTY）亦為一種癲相關(guān)腫瘤。全基因組DNA甲基化分析顯示，此類腫瘤具有獨(dú)特的DNA甲基化特征，常發(fā)生BRAF突變或FGFR2/3融合［6］。除少數(shù)枕葉病變患者以頭痛、頭暈、視力障礙為首發(fā)癥狀外，大多數(shù)患者在明確診斷青年人多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤前即已罹患1～21年的難治性癲［7］。腫瘤常呈膨脹性生長，鈣化和囊性變常見，MRI表現(xiàn)為T1WI低信號(hào)、T2WI和FLAIR成像高信號(hào)，增強(qiáng)掃描局部強(qiáng)化；PWI可見病灶局部腦血容量（CBV）增多。典型影像學(xué)表現(xiàn)為病灶位于皮質(zhì)，部分界限不清，CT呈顆粒樣鈣化，以及T2WI“椒鹽征”［6-9］（圖3）。青年人多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤是膠質(zhì)或膠質(zhì)神經(jīng)元分化的腫瘤，組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為分化良好但不均勻的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣成分，伴梭形細(xì)胞、纖維樣星形細(xì)胞和室管膜瘤樣假“菊形團(tuán)”成分，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣成分為其特征性表現(xiàn)（圖4）；免疫組化染色，腫瘤細(xì)胞及其周圍區(qū)域神經(jīng)元CD34呈強(qiáng)陽性，絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活［6，10］，屬CNS WHO 1級；分子病理學(xué)檢測，存在BRAFV600E突變或FGFR融合，常見融合基因有FGFR2-KIAA1598、FGFR2-CTNNA3和FGFR3-TACC3［6-7］。BRAFV600E突變持續(xù)激活BRAF激酶，從而使MAPK通路持續(xù)活化［11］；FGFR融合基因亦通過MAPK通路驅(qū)動(dòng)增強(qiáng)下游信號(hào)，使細(xì)胞無限分裂、增殖，進(jìn)而形成腫瘤［12］。有趣的是，青年人多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤的BRAFV600E突變和FGFR融合相互排斥，即僅存在一種分子改變，最終導(dǎo)致MAPK通路異常激活。臨床最易誤診為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，由于二者均存在癲病史，均位于大腦皮質(zhì)淺層且伴鈣化，組織學(xué)形態(tài)十分相似，但是青年人多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤預(yù)后極好，而少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤屬CNS WHO 2級或3級，預(yù)后較差。手術(shù)全切除是首選治療方法，可明顯改善癲發(fā)作。Gupta等［7］對8例青年人多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤切除術(shù)后患者進(jìn)行長達(dá)89個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)僅1例術(shù)后出現(xiàn)1次癲發(fā)作。Tateishi等［13］收集1例有BRAFV600E突變的青年人多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤患者術(shù)后標(biāo)本，采用BRAF抑制劑達(dá)拉菲尼進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)達(dá)拉菲尼可適度抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，提示靶向藥物可在手術(shù)無法切除區(qū)域有較好的應(yīng)用價(jià)值。

圖4 圖3患兒術(shù)后病理學(xué)檢查所見 4a 腫瘤細(xì)胞呈少突膠質(zhì)細(xì)胞樣，可見薄壁血管 HE染色 中倍放大 4b 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)CD34呈彌漫性陽性 免疫組化染色（EnVision二步法） 中倍放大 4c 腫瘤周圍神經(jīng)元CD34呈毛刺狀陽性 免疫組化染色（EnVision二步法）中倍放大 4d FISH顯示FGFR2雙色分離，提示FGFR2重排 FISH染色 高倍放大Figure 4 Pathological examination findings of Figure 3 patient after operation Tumor cells were composed of oligodendroglioma-like glial cell component with thin-walled vessels(Panel 4a). HE staining medium power magnified Tumor cells were intense CD34 immunoreactivity in both tumor cells (Panel 4b), and peripherally associated ramified neural elements (Panel 4c).Immunohistochemical staining(EnVision) medium power magnified FGFR2 dual-color,break-apart FISH demonstrated FGFR2 gene rearrangement(Panel 4d). FISH staining high power magnified

4.彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，MAPK通路變異型

MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對細(xì)胞的正常發(fā)育十分重要，但多種腫瘤均出現(xiàn)MAPK通路調(diào)節(jié)異常，腦膠質(zhì)瘤BRAFV600E突變、FGFR1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）重復(fù)和FGFR1突變可導(dǎo)致MAPK通路異常激活，是腫瘤預(yù)后不良的標(biāo)志物。cIMPACT-NOW更新4將彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，MAPK通路變異型分為FGFR1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域重復(fù)、FGFR1突變、BRAFV600E突變，以及其他MAPK通路變異4種類型［14］。此類腫瘤的影像學(xué)改變可能與病變部位和組織學(xué)類型有關(guān)：位于大腦皮質(zhì)的病灶內(nèi)鈣化較常見，腫瘤細(xì)胞形態(tài)與少突膠質(zhì)細(xì)胞較為接近，T1WI呈低信號(hào)、T2WI呈高信號(hào)，增強(qiáng)掃描呈明顯不均勻強(qiáng)化（圖5）［15］；位于間腦的病灶多呈實(shí)性、分葉狀，增強(qiáng)掃描呈明顯均勻強(qiáng)化，無壞死、水腫和占位效應(yīng)（圖6）［16］。彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，MAPK通路變異型是一種罕見腫瘤，具有彌漫性、浸潤性生長模式，組織學(xué)形態(tài)呈星形細(xì)胞瘤或少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣。與血管中心型膠質(zhì)瘤相比，缺少特征性圍繞血管中心的生長方式、上皮膜抗原（EMA）點(diǎn)狀陽性和MYB變異；與青年人多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤相比，缺少腫瘤細(xì)胞CD34彌漫性強(qiáng)陽性。新版腫瘤分類對彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，MAPK通路變異型并未給出具體的WHO分級，主要原因?yàn)椴±龜?shù)較少，且缺乏足夠的病程資料。Yang等［2］將BRAFV600E突變的彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，MAPK通路變異型納入中風(fēng)險(xiǎn)組。Lassaletta等［17］認(rèn)為靶向藥物可以作為潛在的治療方法，他們在接受BRAF抑制劑治療的6例伴BARFV600E突變的兒童低級別膠質(zhì)瘤患者中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)顯著，可見49%～80%的腫瘤細(xì)胞減少。因此推薦此類患兒接受多療程的治療和更長期的隨訪。

圖5 皮質(zhì)區(qū)BRAF V600E突變的彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，MAPK通路變異型的影像學(xué)特點(diǎn)［15］ 5a橫斷面CT顯示，左側(cè)顳島枕葉混雜密度影，病灶內(nèi)可見粗大鈣化 5b 橫斷面FLAIR成像顯示病灶呈不均勻高信號(hào) 5c 橫斷面增強(qiáng)T1WI顯示病灶呈明顯不均勻強(qiáng)化 圖6 間腦區(qū)BRAF V600E突變的彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，MAPK通路變異型的影像學(xué)特點(diǎn)［16］ 6a 橫斷面增強(qiáng)T1WI顯示間腦區(qū)占位性病變，病灶內(nèi)可見多發(fā)結(jié)節(jié)樣明顯強(qiáng)化 6b 橫斷面T2WI顯示病灶跨中線，呈浸潤性生長，腫瘤周圍水腫較輕Figure 5 Imaging findings of a case with cortical diffuse low-grade glioma,MAPK pathway altered(with BRAF V600E mutation)［15］ Axial CT showed mixed density in the left temporal insular occipital lobes with a massive calcification (Panel 5a). Axial FLAIR showed heterogeneous hyperintensity of the tumor(Panel 5b).Axial enhanced T1WI showed heterogeneous enhancement of the tumor(Panel 5c). Figure 6 Imaging findings of a case with diencephalic diffuse low-grade glioma,MAPK pathway altered(with BRAF V600E mutation)［16］ Axial enhanced T1WI indicated space occupying lesions in the diencephalon and the tumor showed multinodular with obvious enhancement(Panel 6a).Axial T2WI indicated that the lesions showed invasive growth with mild peritumoral edema(Panel 6b).

三、兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤

兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤通常具有腫瘤進(jìn)展迅速、易對各種治療產(chǎn)生抵抗的特點(diǎn)，因此此類患兒往往成為新的治療模式的臨床試驗(yàn)潛在對象，特別是免疫治療。免疫治療系通過刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫反應(yīng)以殺傷腫瘤細(xì)胞的方法，針對兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤的免疫治療包括免疫檢查點(diǎn)阻斷、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法和疫苗療法［18］。免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中起抑制作用的調(diào)節(jié)分子，可防止免疫系統(tǒng)的過度損傷，腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，出現(xiàn)免疫逃逸現(xiàn)象，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以在腫瘤微環(huán)境（TME）中阻斷這一過程，恢復(fù)T淋巴細(xì)胞活化，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院的基于體素的研究發(fā)現(xiàn)，兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤患者免疫檢查點(diǎn)表達(dá)率與相應(yīng)類型的成人型接近，特別是B7H3分子表達(dá)率接近60%，為兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤的免疫治療提供一定的理論依據(jù)［19］。目前有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在開展中［20］。

1.彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27變異型彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27變異型的預(yù)后很差，2年生存率＜10%。此類腫瘤具有發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中線位置，呈彌漫性生長，具有膠質(zhì)瘤病理學(xué)特征和H3 K27變異共4項(xiàng)特點(diǎn)，上述4項(xiàng)特點(diǎn)在診斷時(shí)缺一不可［21］。對各種臨床治療方法均不敏感，目前有較多關(guān)于靶向藥物和細(xì)胞免疫治療的研究，例如Imipridone ONC201和IDO1抑制劑Indoximod均具有早期臨床活性［22］；CAR-T療法具有較強(qiáng)的治療潛力［23］。彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27變異型的MRI表現(xiàn)多樣，常規(guī)MRI對判斷H3 K27是否變異的價(jià)值有限，表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值通常呈中度降低（圖7）。影像組學(xué)中的紋理分析有助于區(qū)分伴或不伴H3 K27變異［24-27］。組織學(xué)形態(tài)可見腫瘤細(xì)胞彌漫性浸潤?quán)徑拜^遠(yuǎn)腦實(shí)質(zhì)，核分裂象可見，但并非病理診斷的必要條件；此外還可見微血管增生及壞死（圖8）。免疫組化染色，H3 K27M特異性較高，常伴H3 K27me3表達(dá)缺失，通過對比DNA甲基化譜、臨床表現(xiàn)、病理學(xué)特征及預(yù)后等發(fā)現(xiàn)，彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27變異型與既往分類中的H3 K27M突變型十分相似（圖9）［28］。研究顯示，彌漫性中線膠質(zhì)瘤高表達(dá)EZHIP/CXorf67，通過干擾多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）活性而阻礙H3 K27me3甲基化；部分腫瘤還存在EGFR突變［29］。此外，還可見H3 K27I突變及H3.2 K27M突變的報(bào)道?；诖?，新版腫瘤分類將彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H 3 K27M突變型修改為彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27變異型［30］。由于此類腫瘤幾乎不可避免地復(fù)發(fā)，患者可能需要接受再程放療。Janssens等［31］對31例復(fù)發(fā)的彌漫性內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤（DIPG）患者行再程放療，發(fā)現(xiàn)總生存期為13.7個(gè)月，與未行再程放療的患者相比，中位無進(jìn)展生存期相似，但是中位總生存期延長（13.7個(gè)月對10.3個(gè)月，P=0.04）；且再程放療的生存獲益與放療結(jié)束和首次進(jìn)展之間的時(shí)間間隔相關(guān)，時(shí)間間隔越長、生存獲益越佳，因此推薦進(jìn)展的彌漫性內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤患者應(yīng)予以再程放療。

圖7 男性患兒，9歲，主因頭痛1個(gè)月伴幻視7 d入院。臨床診斷為彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27變異型（右側(cè)丘腦病變相對明顯）。頭部影像學(xué)檢查所見 7a 橫斷面T1WI顯示雙側(cè)丘腦占位性病變，以右側(cè)顯著，呈稍低信號(hào)（箭頭所示） 7b 橫斷面T2WI顯示病灶呈高信號(hào)（箭頭所示） 7c 橫斷面增強(qiáng)T1WI顯示病灶強(qiáng)化不明顯 7d 橫斷面ADC顯示病灶呈稍高信號(hào)，右側(cè)丘腦局部信號(hào)稍低（箭頭所示）Figure 7 A 9 year-old male was admitted to the hospital for headache for 1 month and vision hallucination for 7 d,the clinical diagnosis was right thalamic diffuse midline glioma,H3 K27-altered.Head MRI findings Axial T1WI showed space occupying lesions in bilateral thalamus with slight hypointensity and right thalamus was prominent(arrow indicates,Panel 7a).Axial T2WI showed hyperintensity of tumor(arrow indicates,Panel 7b).Axial enhanced T1WI showed no obvious enhancement(Panel 7c).ADC map showed slight hyperintensity of the lesion and there was focal diffusion restriction in right thalamus(arrows indicate,Panel 7d).

圖9 男性患兒，3歲，主因言語障礙1個(gè)月入院，影像學(xué)檢查顯示雙側(cè)丘腦占位性病變，行立體定向組織活檢術(shù)，病理診斷為彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27變異型。病理學(xué)檢查所見 中倍放大 9a 腫瘤細(xì)胞密集生長，核質(zhì)比較高 HE染色 9b 腫瘤細(xì)胞胞核H3 K27M呈陰性 免疫組化染色（EnVision二步法） 9c 腫瘤細(xì)胞胞核H3 K27me3表達(dá)缺失 免疫組化染色（EnVision二步法） 9d 腫瘤細(xì)胞胞核CXorf67呈陽性 免疫組化染色（EnVision二步法）Figure 9 A 3 year-old male was admitted to the hospital for language impairment for one month.Imaging showed bilateral thalamic occupying lesion.The pathological diagnosis after stereotactic biopsy was diffuse midline glioma,H3 K 27-altered.Pathological examination findings medium power magnified The tumor was composed of high density of small cell with hyperchromatic nuclei radio(Panel 9a). HE staining Tumor cells nucleus showed negative for H3 K27M(Panel 9b). Immunohistochemical staining(EnVision) Tumor cells nucleus showed loss of H3 K27me3 expression(Panel 9c). Immunohistochemical staining(EnVision)Tumor cells nucleus showed positive for CXorf67(Panel 9d). Immunohistochemical staining(EnVision)

2.彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3 G34突變型彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H 3 G34突變型是一種成熟組蛋白H3.3第34位發(fā)生錯(cuò)義突變的大腦半球彌漫性IDH野生型膠質(zhì)瘤，通常發(fā)生于兒童和青年人［32］。其致病機(jī)制與成熟組蛋白H3.3發(fā)生錯(cuò)義突變相關(guān)，即第34位甘氨酸被精氨酸或纈氨酸取代（H3.3 G34突變）。顳葉和頂葉最常受累［33］，約占80%，病灶多位于額葉或顳島葉皮質(zhì)下，界限不清。頭部CT呈等或稍高密度；MRI呈T1WI等或低信號(hào)、T2WI或FLAIR成像高信號(hào)，DWI擴(kuò)散受限且呈高信號(hào)，增強(qiáng)掃描無強(qiáng)化或僅輕度強(qiáng)化；MRS顯示Cho峰升高伴低的脂質(zhì)乳酸（Lac）峰，腫瘤周圍水腫較輕［34-36］（圖10）。典型組織學(xué)形態(tài)為高級別的浸潤性星形細(xì)胞瘤，核分裂象常見，伴微血管增生和（或）壞死；部分腫瘤細(xì)胞形態(tài)類似中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤，或可見排列一致且密集的小藍(lán)圓細(xì)胞，無明顯微血管增生或壞死［33］。其分子病理學(xué)特征為TP53突變、ATRX和Olig-2核表達(dá)缺失，O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）甲基化（圖11，12）。此類患者中位無進(jìn)展生存期為9個(gè)月，中位總生存期為22個(gè)月，約88%患者發(fā)生局部腫瘤復(fù)發(fā)，小部分患者（8%）出現(xiàn)軟腦膜廣泛轉(zhuǎn)移，MGMT甲基化是預(yù)后相對良好的生物學(xué)標(biāo)志物，而癌基因（包括PDGFRA、CCND2、CDK6）擴(kuò)增與預(yù)后不良顯著相關(guān)［33］。研究顯示，成人發(fā)生的彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3 G34突變型患者中位總生存期與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型相近，但較彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27變異型短［35-36］。

圖10 男性患者，17歲，主因發(fā)作性肢體抽搐伴意識(shí)障礙入院。臨床診斷為右側(cè)額葉彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H 3 G34突變型。頭部影像學(xué)檢查所見 10a 橫斷面T1WI顯示，右側(cè)額葉占位性病變，呈稍低信號(hào)（箭頭所示） 10b 橫斷面T2WI顯示病灶呈高信號(hào)（箭頭所示） 10c 橫斷面FLAIR成像顯示病灶呈高信號(hào)（箭頭所示） 10d MRS顯示Cho峰增高Figure 10 A 17 year-old male was admitted to the hospital for paroxysmal convulsions with disturbance of consciousness.The clinical diagnosis was diffuse hemispheric glioma,H3 G34-mutant in the right frontal lobe.Head MRI findings Axial T1WI showed a space occupying lesion in the right frontal lobe with slight hypointensity(arrow indicates,Panel 10a).Axial T2WI showed hyperintensity of the tumor(arrow indicates,Panel 10b).Axial FLAIR showed hyperintensity of the tumor(arrow indicates,Panel 10c).MRS showed Cho peak increased (Panel 10d).

圖11 男性患者，30歲，主因左下肢抽搐2個(gè)月入院，頭部MRI顯示右側(cè)額顳葉占位性病變，臨床診斷為低級別膠質(zhì)瘤。行腫瘤大部切除術(shù)，術(shù)后病理診斷為彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3 G34突變型。病理學(xué)檢查所見 中倍放大 11a 腫瘤細(xì)胞呈高級別浸潤性星形細(xì)胞瘤樣 HE染色 11b 腫瘤細(xì)胞呈中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤樣 HE染色 11c 腫瘤細(xì)胞GFAP呈彌漫性陽性 免疫組化染色（EnVision二步法） 11d 腫瘤細(xì)胞Olig-2呈陰性 免疫組化染色（EnVision二步法） 11e 腫瘤細(xì)胞胞核ATRX表達(dá)缺失 免疫組化染色（EnVision二步法） 11f 腫瘤細(xì)胞胞核P53呈彌漫性陽性 免疫組化染色（EnVision二步法） 圖12 圖11患者H3F3A測序顯示，鳥嘌呤（G）被腺嘌呤（A）取代，導(dǎo)致G34R突變（矩形區(qū)域所示）Figur e 11 A 30 year-old male was admitted to the hospital for left lower limb tic for 2 months.The clinical diagnosis was low-grade glioma,and the patient was treated with subtotal resection.The pathological diagnosis was diffuse hemispheric glioma,H3 G34-mutant.Pathological examination findings medium power magnified The tumor cells showed growth pattern of high-grade invasive astrocytoma(Panel 11a). HE staining The tumor cells showed central nervous system embryonal tumors histologically(Panel 11b).HE staining Tumor cells showed diffusely positive for GFAP(Panel 11c). Immunohistochemical staining(EnVision) Tumor cells showed negative for Olig-2(Panel 11d). Immunohistochemical staining(EnVision) Tumor cells nucleus showed loss of ATRX expression(Panel 11e). Immunohistochemical staining(EnVision) Tumor cells nucleus showed diffusely positive for P53(Panel 11f). Immunohistochemical staining(EnVision) Figure 12 H3F3A sequencing of patient of Figure 11 showed that the nucleotide G was replaced with A,resulting in the G34R mutation(rectangular area indicates).

3.彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3野生和IDH野生型彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3野生和IDH野生型在DNA甲基化和細(xì)胞遺傳學(xué)改變方面

具有顯著的分子異質(zhì)性。2016年的一項(xiàng)仍使用膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）命名的研究采用全基因組DNA甲基化分析的綜合方法和其他檢測方法進(jìn)行突變和拷貝數(shù)變異驗(yàn)證，描述此類腫瘤的3種生物亞型，即兒童GBM_MYCN（MYCN擴(kuò)增）、兒童GBM_RTK1（PDGFRA擴(kuò)增）和兒童GBM_RTK2（EGFR擴(kuò)增），不同的生物亞型預(yù)后差異顯著，其中，兒童GBM_RTK2生存期更長，中位總生存期為44個(gè)月；兒童GBM_MYCN預(yù)后極差，其中位總生存期僅為14個(gè)月；兒童GBM_RTK1預(yù)后于上述二者之間［37］。彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3野生和IDH野生型的3種生物亞型與成人型之間未見任何重疊，故不同年齡階段的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤系為“遠(yuǎn)親”，而非“近親”［38］。所有彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3野生和IDH野生型亞型中MGMT啟動(dòng)子甲基化頻率較低，進(jìn)一步提示彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3野生和IDH野生型的獨(dú)特起源。

4.嬰兒型半球膠質(zhì)瘤 根據(jù)現(xiàn)有的少量文獻(xiàn)報(bào)道，嬰兒型半球膠質(zhì)瘤影像學(xué)特點(diǎn)大致可以歸納為：病灶位于一側(cè)大腦半球，體積較大、形態(tài)不規(guī)則，CT呈稍高密度，MRI信號(hào)不均勻，囊性變或壞死、出血多見，增強(qiáng)掃描邊緣呈不規(guī)則環(huán)狀強(qiáng)化（圖13）［39-40］。嬰兒型半球膠質(zhì)瘤發(fā)生于嬰兒期，并且具有不同的組織學(xué)形態(tài)特征，主要包括高密度的小肥胖細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞有絲分裂豐富、缺乏壞死［41］，可見中等程度的細(xì)胞增生、有絲分裂和壞死，腫瘤細(xì)胞形態(tài)單一，缺乏明顯的多形性，可見部分腫瘤細(xì)胞呈梭形［42-43］。嬰兒型半球膠質(zhì)瘤主要包括3個(gè)亞組，即大腦半球受體酪氨酸激酶（RTK）驅(qū)動(dòng)的腫瘤，包括ALK/ROS1/NTRK/MET融合，組織學(xué)形態(tài)多呈高級別膠質(zhì)瘤特征，預(yù)后一般；大腦半球RAS/MAPK驅(qū)動(dòng)的腫瘤，術(shù)后臨床干預(yù)最小且生存期較長；中線RAS/MAPK驅(qū)動(dòng)的腫瘤，組織學(xué)形態(tài)多呈低級別膠質(zhì)瘤伴BRAF變異特征，即使采用常規(guī)化療，預(yù)后也相對較差［39］。

圖13 嬰兒型半球膠質(zhì)瘤影像學(xué)特點(diǎn)（3例患者）［39］ 13a，13b 1例矢狀位和冠狀位重建CT顯示，左側(cè)半球巨大占位性病變，呈稍高密度，病灶內(nèi)可見出血（箭頭所示） 13c，13d 1例橫斷面和冠狀位T2WI顯示，左側(cè)顳頂枕島葉及左側(cè)基底節(jié)丘腦區(qū)占位性病變，呈稍高信號(hào)，信號(hào)強(qiáng)度不均勻，內(nèi)部多發(fā)囊性變或壞死（箭頭所示） 13e，13f 1例橫斷面和冠狀位增強(qiáng)T1WI顯示，右側(cè)大腦半球、腦干及雙側(cè)小腦巨大占位性病變，呈明顯強(qiáng)化，邊緣不規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化，病灶內(nèi)壞死或囊性變區(qū)域未見強(qiáng)化（箭頭所示）Figure 13 Three cases of infant-type hemispheric glioma MRI findings［39］ Sagittal(Panel 13a)and coronal(Panel 13b)CT of the first case showed large space-occupying lesion in the left hemisphere,slight high density with massive hemorrhage(arrows indicate).Axial(Panel 13c)and coronal(Panel 13d)T2WI of the second case showed a spaceoccupying lesion was seen in the left temporo-parieto-occipitoinsular and left basal ganglia thalamus.The hyperintensity with multiple cystic components or necrosis of the tumor could be seen (arrows indicate). Axial(Panel 13e)and coronal(Panel 13f)enhanced T1WI of the third case showed large space-occupying lesions in the right cerebral hemisphere,brain stem,and bilateral cerebellum.Irregular ring-enhancement with necrosis or cystic formation could be seen(arrows indicate).

綜上所述，新版腫瘤分類新增兒童型低級別彌漫性膠質(zhì)瘤和兒童型高級別彌漫性膠質(zhì)瘤兩大類，這是由于兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤雖與成人型在組織學(xué)形態(tài)上有很多相似之處，但驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子改變完全不同。兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤的命名僅提示腫瘤更常發(fā)生于兒童，但發(fā)病年齡并非診斷標(biāo)準(zhǔn)，少數(shù)成年患者仍可能罹患這些以“兒童型”命名的腫瘤。新版腫瘤分類結(jié)合組織病理學(xué)、腫瘤特殊位置以及腫瘤驅(qū)動(dòng)基因或特征性分子改變，不僅可以更準(zhǔn)確地判斷預(yù)后，而且可以指導(dǎo)臨床以及提示新的治療靶點(diǎn)，開發(fā)更有針對性的抗腫瘤藥物。

志謝 感謝浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院病理科趙曼麗醫(yī)生提供部分病例圖片，并允許進(jìn)行相應(yīng)修改

利益沖突 無