2021年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版）成人型彌漫性膠質(zhì)瘤分類解讀

王樑 潘亞文 屈延 鞏麗

2021年6月底，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤分類（第五版，以下簡(jiǎn)稱新版腫瘤分類）［1］，對(duì)2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第四版修訂版（以下簡(jiǎn)稱第四版修訂版）［2］以及既往第一版至第四版腫瘤分類［3-6］進(jìn)行更新及修改。為進(jìn)一步準(zhǔn)確理解和應(yīng)用新版腫瘤分類，推動(dòng)我國(guó)腫瘤病理診斷的規(guī)范化，筆者擬就新版腫瘤分類中成人型彌漫性膠質(zhì)瘤的分類及診斷進(jìn)行簡(jiǎn)要解析。

新版腫瘤分類根據(jù)臨床和分子病理學(xué)特征，首次將主要發(fā)生于成人和兒童的彌漫性膠質(zhì)瘤分為成人型和兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤兩大類［1］。應(yīng)特別注意“主要”一詞，這是由于兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤亦有可能發(fā)生于成人，尤其是青年，而成人型彌漫性膠質(zhì)瘤較少發(fā)生于兒童。長(zhǎng)期以來，神經(jīng)病理學(xué)家一直在考慮這一分組的必要性和可行性，隨著彌漫性膠質(zhì)瘤分子特征和差異逐漸明晰，為將彌漫性膠質(zhì)瘤分為臨床預(yù)后和生物學(xué)行為均不相同的成人型和兒童型提供充分的證據(jù)和條件。

一、彌漫性膠質(zhì)瘤分類的歷史沿革

彌漫性膠質(zhì)瘤的分類主要依據(jù)腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征［3-6］。具有星形膠質(zhì)細(xì)胞分化微觀特征的腫瘤稱為星形細(xì)胞瘤，具有少突膠質(zhì)細(xì)胞特征的腫瘤稱為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，如果腫瘤細(xì)胞同時(shí)呈現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化則歸為混合型膠質(zhì)瘤（少突星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤）。確定主要分類后，腫瘤組織病理學(xué)表型如有絲分裂活性、組織學(xué)間變特性、微血管增生和壞死等則用于確定腫瘤分級(jí)。第一至四版腫瘤分類均將腫瘤細(xì)胞來源作為分類的主要原則［3-6］，但是根據(jù)腫瘤細(xì)胞和組織學(xué)形態(tài)特征進(jìn)行分類，不可避免地造成因病理醫(yī)師主觀認(rèn)識(shí)造成的診斷差異，且不同種類的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)各異，給臨床治療方案的選擇帶來很大困擾。第四版修訂版在組織學(xué)形態(tài)診斷的基礎(chǔ)上，聯(lián)合分子表型進(jìn)行分類，且分子表型在證據(jù)級(jí)別上優(yōu)于組織學(xué)形態(tài)。第四版修訂版首次將彌漫性膠質(zhì)瘤與局限性生長(zhǎng)的膠質(zhì)瘤進(jìn)行區(qū)別分組［2］。盡管毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤或多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤等局限性生長(zhǎng)的膠質(zhì)瘤與彌漫性星形細(xì)胞瘤的組織學(xué)來源更為相似，但其分子特征卻與彌漫性膠質(zhì)瘤不盡相同。因此，將來源于星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的所有彌漫性浸潤(rùn)性膠質(zhì)瘤均集中分為一組［2］，其原因不僅是此類腫瘤具有更相近的生長(zhǎng)模式和生物學(xué)行為，更重要的是存在IDH1或IDH2等共同驅(qū)動(dòng)基因突變。新版腫瘤分類延續(xù)此分類原則［1］，整合診斷一方面從腫瘤起源和啟動(dòng)基因角度提供基于形態(tài)學(xué)表型和基因型表型的動(dòng)態(tài)分類，另一方面從臨床診療和預(yù)后角度將具有相似生物學(xué)標(biāo)志物的腫瘤分組，從而對(duì)生物學(xué)行為和基因特征相似的實(shí)體予以相似的靶向藥物等新療法。第四版修訂版將常見的成人型彌漫性膠質(zhì)瘤分為15個(gè)實(shí)體［2］，分類較多的主要原因是將不同級(jí)別的同類腫瘤分為不同的實(shí)體，如將間變性星形細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤作為不同的實(shí)體，同時(shí)增加NOS實(shí)體，即將未能明確分子分型的實(shí)體納入NOS。新版腫瘤分類在普遍應(yīng)用NOS和NEC的基礎(chǔ)上，結(jié)合分子信息以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分子信息與分類實(shí)踐聯(lián)盟-非WHO官方組織（cIMPACT-NOW）更新1所述［7］，進(jìn)一步規(guī)范二者的應(yīng)用范疇［1］：NOS表示無法建立組織學(xué)形態(tài)聯(lián)合分子水平的整合診斷，提示尚未行分子檢測(cè)或因技術(shù)原因?qū)е碌姆肿訖z測(cè)失??；NEC表示已成功進(jìn)行必要的診斷性檢查，但是鑒于臨床、組織學(xué)、免疫組化和（或）遺傳特征不匹配，無法做出整合診斷。新版腫瘤分類再次明確分子診斷的地位和價(jià)值，將既往腫瘤分類中定義不清的實(shí)體例如少突星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、IDH野生型星形細(xì)胞瘤等根據(jù)其分子表型分別歸入不同類型［1］。同時(shí)，新版腫瘤分類在不同類型中包含多個(gè)等級(jí)，但是并不要求每個(gè)等級(jí)均有不同名稱；且各種類型并未列出亞型（例如膠質(zhì)肉瘤和巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）［1］。結(jié)合上述分類原則，新版腫瘤分類將成人型彌漫性膠質(zhì)瘤分為3種類型，即星形細(xì)胞瘤，IDH突變型；少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型。

二、星形細(xì)胞瘤，IDH突變型

第四版修訂版首次明確彌漫性膠質(zhì)瘤IDH突變狀態(tài)在診斷分類中的重要性［2］，為成人型彌漫性膠質(zhì)瘤的整合診斷分類提供了重要依據(jù)。IDH是彌漫性膠質(zhì)瘤的重要驅(qū)動(dòng)基因，IDH1突變多發(fā)生于密碼子132，IDH2突變多發(fā)生于密碼子172，其中IDHR132H突變約占所有IDH突變的90%?，F(xiàn)有的免疫組化染色均是針對(duì)IDHR132H突變的檢測(cè)，因此當(dāng)免疫組化染色呈陰性時(shí)，需要進(jìn)一步行IDH1和IDH2測(cè)序方可明確IDH突變狀態(tài)［2］。第四版修訂版將伴IDH突變的彌漫性星形細(xì)胞瘤分為3種類型，并對(duì)應(yīng)相應(yīng)的WHO分級(jí)，即彌漫性星形細(xì)胞瘤，IDH突變型（WHOⅡ級(jí)）；間變性星形細(xì)胞瘤，IDH突變型（WHOⅢ級(jí)）；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH突變型（WHOⅣ級(jí)）。IDH突變型和IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤具有不同的臨床和基因特征，IDH野生型侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后更差；IDH突變型多伴ATRX和P53突變［2］。此外，腫瘤中出現(xiàn)的部分分子改變與預(yù)后相關(guān)［8］，主要包括CDKN2A/B純合性缺失、CDK4擴(kuò)增、RB1突變或純合性缺失、PIK3CA或PIK3R1突變、PDGFRA擴(kuò)增、MYCN擴(kuò)增、全基因組DNA低甲基化水平、基因組不穩(wěn)定性和第14號(hào)染色體缺失等。既往研究顯示，預(yù)后不良的IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞瘤多存在CDKN2A/B純合性缺失和CDK4擴(kuò)增，部分伴全基因組DNA低甲基化水平［9］。隨后證實(shí)，CDKN2A/B純合性缺失是WHOⅡ～Ⅲ級(jí)IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞瘤預(yù)后不良的生物學(xué)標(biāo)志物，與患者較短的生存期直接相關(guān)［10-11］。不同WHO分級(jí)的IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞瘤發(fā)生CDKN2A/B純合性缺失的概率不同，WHOⅡ級(jí)為0～12%，WHOⅢ級(jí)為6%～20%，WHOⅣ級(jí)為16%～34%［12-13］。最近有關(guān)IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞瘤（WHOⅡ～Ⅳ級(jí)）預(yù)后相關(guān)影響因素的研究也證實(shí)，CDKN2A/B純合性缺失與預(yù)后不良密切相關(guān)，尤其是伴CDKN2A/B純合性缺失的WHOⅢ級(jí)腫瘤，其預(yù)后與WHOⅣ級(jí)腫瘤相似［14］。因此，新版腫瘤分類將CDKN2A/B純合性缺失納入此類腫瘤的分級(jí)診斷依據(jù)［1］。但是由于CDK4擴(kuò)增、RB1突變或純合性缺失等分子變異或基因型改變的特征對(duì)預(yù)后的影響程度尚未形成一致性意見［8］，新版腫瘤分類并未將其納入腫瘤分類的分級(jí)診斷依據(jù)。

結(jié)合新的分類標(biāo)準(zhǔn)、WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)惡性表型的分子生物學(xué)標(biāo)志物特征，新版腫瘤分類將星形細(xì)胞瘤，IDH突變型單獨(dú)列為一種類型［1］，并根據(jù)組織學(xué)形態(tài)和分子特征分為3個(gè)級(jí)別，即CNS WHO 2～4級(jí)。其中，CNS WHO 2級(jí)的星形細(xì)胞瘤，IDH突變型主要與第四版修訂版中彌漫性星形細(xì)胞瘤，IDH突變型相一致，組織學(xué)形態(tài)分化良好，缺乏或僅有低度的有絲分裂活性，無微血管增生或壞死等間變特征；CNS WHO 3級(jí)的星形細(xì)胞瘤，IDH突變型主要與第四版修訂版中間變性星形細(xì)胞瘤，IDH突變型相一致，但新版腫瘤分類不再使用“間變”命名腫瘤類型，表現(xiàn)為局灶性或散在的間變性組織學(xué)形態(tài)，有明顯的有絲分裂活性，但缺乏微血管增生或壞死等特征；CNS WHO 4級(jí)的星形細(xì)胞瘤，IDH突變型主要與第四版修訂版中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH突變型相一致，組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為分化差，有明顯的有絲分裂活性，且有微血管增生和壞死等特征；此外，無論組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為何，一旦出現(xiàn)CDKN2A/B純合性缺失的分子改變，即可診斷為彌漫性星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，CNS WHO 4級(jí)（表1）。應(yīng)注意新版腫瘤分類不再將CNS WHO 4級(jí)的有IDH突變的星形細(xì)胞瘤定義為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，而是將其定義為星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，CNS WHO 4級(jí)［1-2，8］。此類腫瘤多數(shù)有低級(jí)別膠質(zhì)瘤病史，與繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相一致，盡管在組織學(xué)形態(tài)上與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相一致，不僅有明顯的核分裂象，還有顯著的微血管增生和壞死特征，但其預(yù)后明顯優(yōu)于IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。新版腫瘤分類雖將其定義為CNS WHO 4級(jí)腫瘤，但考慮其與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有不同的驅(qū)動(dòng)基因和分子特征，因此不再將其納入膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的范疇。

表1 星形細(xì)胞瘤，IDH突變型的WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Table 1. WHO grading criteria for astrocytoma,IDH-mutant

三、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤是一類預(yù)后較好的膠質(zhì)瘤，腫瘤呈彌漫性生長(zhǎng)，常見鈣化，胞質(zhì)透明且呈特異性“煎蛋”樣表現(xiàn)；高級(jí)別少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤核分裂象易見，可見血管增生或壞死。有研究顯示，來源于少突膠質(zhì)細(xì)胞的膠質(zhì)瘤常伴IDH突變和1p/19q共缺失［15-16］，及同時(shí)伴CIC、FUBP1、Notch1和TERT啟動(dòng)子突變［17-18］，而CIC和FUBP1作為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的抑癌基因，恰好分別定位于染色體1p和19q［18］。第四版修訂版將少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤明確為同時(shí)有IDH突變和染色體1p/19q共缺失的彌漫性膠質(zhì)瘤［2］。新版腫瘤分類沿襲該定義，無論組織學(xué)形態(tài)是否表現(xiàn)為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤特征，彌漫性膠質(zhì)瘤如果同時(shí)存在IDH突變和1p/19q共缺失，即可定義為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型［1］。根據(jù)其組織學(xué)形態(tài)特征，將少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤分為兩個(gè)級(jí)別：CNS WHO 2級(jí)腫瘤具有良好的分化，預(yù)后良好；CNS WHO 3級(jí)腫瘤具有間變特征。特別指出的是，此類腫瘤的最高分級(jí)是CNS WHO 3級(jí)，且即使CNS WHO 3級(jí)的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤出現(xiàn)微血管增生、壞死、核異型性增加等類似CNS WHO 4級(jí)腫瘤的組織學(xué)形態(tài)，也僅將其列為CNSWHO 3級(jí)（表2）。

表2 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型的WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Table 2. WHO grading criteria for oligodendroglioma,IDH-mutant,and 1p/19q-codeleted

在既往腫瘤分類中，將同時(shí)存在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤兩種成分，且兩種成分比例相當(dāng)?shù)膹浡阅z質(zhì)瘤定義為混合型膠質(zhì)瘤（少突星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤）［3-6］。然而單純依靠組織學(xué)形態(tài)特征辨別少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞來源存在很大的主觀性，特別是區(qū)分少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞比例時(shí)尤為困難。此外，星形細(xì)胞瘤一旦出現(xiàn)血管增生或壞死等表現(xiàn)，即判定為WHOⅣ級(jí)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，但是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤出現(xiàn)此種表現(xiàn)，僅判定為WHOⅢ級(jí)的間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，因此，腫瘤組織中出現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞混雜成分，同時(shí)組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為血管增生和壞死等時(shí)，分類診斷和分級(jí)診斷十分困難。第四版修訂版將星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)由傳統(tǒng)的組織學(xué)形態(tài)特征代以IDH突變狀態(tài)和1p/19q共缺失狀態(tài)［2］。新版腫瘤分類延續(xù)這一命名原則，取消少突星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤這一類型，將所有組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為少突星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤的彌漫性膠質(zhì)瘤均通過分子特征進(jìn)行分類：一旦出現(xiàn)IDH突變聯(lián)合1p/19q共缺失，無論其組織學(xué)形態(tài)如何，均定義為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型；未出現(xiàn)1p/19q共缺失的IDH突變型彌漫性膠質(zhì)瘤，無論其組織學(xué)形態(tài)如何，均定義為星形細(xì)胞瘤，IDH突變型［1-2］。如果未能有明確的證據(jù)進(jìn)行準(zhǔn)確分類，則根據(jù)新版腫瘤分類命名原則定義為NOS或NEC［1，7］。

四、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。1979年，WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與髓母細(xì)胞瘤等一并列入低分化和胚胎來源腫瘤［3］。但從臨床進(jìn)展看，約10%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤從低級(jí)別或間變性星形細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)變而來，即為繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，其余均為直接形成，即原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。研究顯示，有1/3的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤存在P53突變，與低級(jí)別星形細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤中P53突變率十分相似［4］，表明P53突變是膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)程中早期發(fā)生的基因變異。結(jié)合P53突變和17q缺失、19q缺失等多種分子表型在低級(jí)別星形細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的延續(xù)變化，并考慮到膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的起源和分子特征，第二版及其之后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤列入星形細(xì)胞腫瘤中［4-6］。

第四版修訂版將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分為IDH野生型和IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤兩種類型［2］。IDH野生型的發(fā)病年齡通常＞55歲、中位發(fā)病年齡62歲，初診時(shí)即表現(xiàn)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤特征，與原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相一致，病史較短（平均4個(gè)月），預(yù)后較差［中位總生存期（OS）＜15個(gè)月］；IDH突變型常伴較低級(jí)別星形細(xì)胞瘤病史，好發(fā)于中青年，中位發(fā)病年齡44歲，與繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相一致，病史較長(zhǎng)（平均15個(gè)月），預(yù)后較好（中位總生存期＞24個(gè)月）［2］。盡管二者均具有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的組織學(xué)形態(tài)，主要表現(xiàn)為較差的細(xì)胞分化，較高的細(xì)胞密度，有明顯的核異型性和活躍的有絲分裂活性以及明顯的微血管增生和（或）壞死。但與IDH野生型相比，IDH突變型較少出現(xiàn)EGFR擴(kuò)增（罕見對(duì)35%）、PTEN突變（罕見對(duì)24%）、TERT啟動(dòng)子突變（26%對(duì)72%）等分子表型變化，更多伴ATRX突變（71%對(duì)罕見）、P53突變（81%對(duì)27%）等分子表型變化［2］，二者具有不同的分子背景。鑒于IDH突變型與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有不同的驅(qū)動(dòng)基因、分子特征以及臨床預(yù)后，新版腫瘤分類將IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤納入為星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，CNS WHO 4級(jí)［1］，而不再定義為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤根據(jù)其組織學(xué)形態(tài)分為不同級(jí)別。部分具有特定的分子表型的成人IDH野生型較低級(jí)別的彌漫性星形細(xì)胞瘤（WHOⅡ～Ⅲ級(jí)），盡管組織學(xué)形態(tài)未見血管增生或壞死等表現(xiàn)，但臨床有較高的侵襲性，生存期等于或略長(zhǎng)于IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤［8］。這些分子特征包括第10號(hào)染色體（全染色體、10p或10q）缺失，第7號(hào)染色體（全染色體、7p或7q）獲得，TERT啟動(dòng)子突變，CDKN2A/B純合性缺失，以及大規(guī)模、基于微陣列的DNA甲基化分析等［8，19］。因此，cIMPACT-NOW更新3推薦，WHOⅡ～Ⅲ級(jí)的IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤如果具有EGFR擴(kuò)增、第7號(hào)染色體獲得伴第10號(hào)染色體缺失、TERT啟動(dòng)子突變?nèi)我环肿颖硇驼撸哂信cIDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤一致的生物學(xué)行為，其生存期較其他WHOⅡ～Ⅲ級(jí)彌漫性膠質(zhì)瘤顯著縮短，與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類似，可稱為具有分子特征的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤［8］。基于c IMPACT-NOW更新3，新版腫瘤分類將此類成人型彌漫性星形細(xì)胞瘤納入膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4級(jí)［1］。故膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型的范疇包括同時(shí)具有發(fā)生于成人、彌漫性生長(zhǎng)、星形細(xì)胞腫瘤特征，并具有血管增生或壞死、TERT啟動(dòng)子突變、EGFR擴(kuò)增、第7號(hào)染色體伴第10號(hào)染色體拷貝數(shù)變化之任一分子特征（表3）。但是如果此類腫瘤發(fā)生于年齡較小的患者，應(yīng)考慮為兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤或其他類型膠質(zhì)瘤。

表3 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型的WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Table 3. WHO grading criteria for glioblastoma,IDH-wildtype

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型多具有共性的核心信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括RB、P53、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）和受體酪氨酸激酶（RTK）/腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路等［20-21］，但仍不應(yīng)將其定義為均一的腫瘤類型。根據(jù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型的基因表達(dá)譜、DNA甲基化譜、轉(zhuǎn)錄譜等分子特征將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分為3種亞型，每一種亞型均富集特定的分子特征。前神經(jīng)元型基因表達(dá)/RTKⅠ/LGm6 DNA甲基化組，分子改變?yōu)镃DK4和PDGFRA擴(kuò)增，最常見于年齡較小的成人；經(jīng)典型基因表達(dá)/RTKⅡDNA甲基化組，分子改變?yōu)楦哳l率EGFR擴(kuò)增和CDKN2A/B純合性缺失；間充質(zhì)/間充質(zhì)樣亞型，表現(xiàn)為NF1缺失和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加。絕大多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤均表現(xiàn)為這3種分子亞型，但多種分子表型常相互共存，且均與TERT啟動(dòng)子突變有關(guān)［9，22］。目前，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子分型主要是根據(jù)其分子特征，可為基礎(chǔ)研究提供框架，但臨床意義尚不清晰。此外，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)展過程中，主要分子亞型還可發(fā)生相互轉(zhuǎn)換，限制現(xiàn)有分子亞型對(duì)臨床治療的指導(dǎo)價(jià)值［23］。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤經(jīng)常規(guī)治療（外科手術(shù)并術(shù)后輔以放化療）后，其分子表型可發(fā)生變化。約10%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤經(jīng)替莫唑胺化療后DNA突變顯著增加［24］，DNA“超 突 變”現(xiàn) 象 可 能 與DNA錯(cuò) 配 修 復(fù)（MMR）的基因缺陷以及烷化劑治療相關(guān)［25］。研究顯示，腫瘤復(fù)發(fā)后僅約80%的基因突變和拷貝數(shù)變化 保 持不 變［24，26］，復(fù) 發(fā)腫 瘤 通 常 保 留 原發(fā) 腫 瘤 中PIK3CA突變、TERT啟動(dòng)子突變和EGFR擴(kuò)增等分子特征，但是常丟失PDGFRA擴(kuò)增、EGFR突變和EGFRvⅢ重排等分子特征，同時(shí)復(fù)發(fā)時(shí)還出現(xiàn)P53、EGFR和PTEN突變等現(xiàn)象［23］。應(yīng)注意的是，如果根據(jù)原發(fā)腫瘤的基因型分析復(fù)發(fā)腫瘤，二者之間的這些分子改變可能影響復(fù)發(fā)腫瘤臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。此外，腫瘤微環(huán)境和非腫瘤細(xì)胞類型對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄類別也有很大的影響。缺氧、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)以及血管生成類型和程度均可能對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的轉(zhuǎn)錄譜造成影響［27］。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型的驅(qū)動(dòng)基因、核心信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、分子表型、亞型等尚待進(jìn)一步研究，明確不同的分子生物學(xué)標(biāo)志物，有望為靶向治療和免疫治療提供指引和幫助。

五、IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤

第四版修訂版將IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤分為3種實(shí)體，分別為彌漫性星形細(xì)胞瘤，IDH野生型；間變性星形細(xì)胞瘤，IDH野生型；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型［2］。新版腫瘤分類的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型包含既往膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型的范疇。此外，WHOⅡ～Ⅲ級(jí)的彌漫性星形細(xì)胞瘤，如果伴EGFR擴(kuò)增、第7號(hào)染色體獲得伴第10號(hào)染色體缺失、TERT啟動(dòng)子突變?nèi)我环肿颖硇停矊⑵浼{入膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型的范疇［1，19］，但此類腫瘤僅占IDH野生型較低級(jí)別彌漫性星形細(xì)胞瘤的1%［9］，其余IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤的臨床特征和分子特征均不盡一致。第四版修訂版已將位于中線區(qū)域，伴H3 K27M突變的彌漫性膠質(zhì)瘤定義為彌漫性中線膠質(zhì)瘤，WHOⅣ級(jí)［2］，并在

cIMPACT-NOW更新2中明確其診斷要素［28］。研究顯示，伴H3 G34突變的彌漫性膠質(zhì)瘤也具有高級(jí)別膠質(zhì)瘤的生物學(xué)行為，預(yù)后與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型相當(dāng)［29］。伴H3 K27和H3 G34突變的彌漫性膠質(zhì)瘤主要發(fā)生于兒童和青少年，同時(shí)IDH為野生型。新版腫瘤分類將此類IDH野生型彌漫性膠質(zhì)瘤列入兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤的范疇［1］。新版腫瘤分類中成人型彌漫性膠質(zhì)瘤僅包含膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4級(jí)，其余IDH野生型彌漫性膠質(zhì)瘤根據(jù)不同的分子特征分別歸屬于不同的腫瘤類型［1］。若未能有明確證據(jù)進(jìn)行準(zhǔn)確分類，則根據(jù)新版腫瘤分類命名原則定義為NOS或NEC［7］。

六、總結(jié)與展望

新版腫瘤分類首次將彌漫性膠質(zhì)瘤分為成人型和兒童型兩大類，這一診斷分類并非依據(jù)腫瘤發(fā)病年齡，而是主要根據(jù)分子特征及其在不同年齡段的分布等臨床特征。因此，成人型和兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤并非僅發(fā)生于成人和兒童，成人型彌漫性膠質(zhì)瘤是成人膠質(zhì)瘤的主要類型，很少發(fā)生于兒童；兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤主要發(fā)生在兒童，亦可發(fā)生于成人，尤其是青年［1］。

新版腫瘤分類是分子診斷與臨床病理學(xué)診斷深度整合的進(jìn)一步實(shí)踐，不僅在腫瘤分類中重視分子特征的價(jià)值，在腫瘤分級(jí)中也引入分子特征以輔助分級(jí)。新版腫瘤分類尤其注重分子分型的決定性作用，但組織學(xué)形態(tài)仍是診斷彌漫性膠質(zhì)瘤的首要條件，不能單純依賴分子改變。同時(shí)，新版腫瘤分類仍存在一定爭(zhēng)議，如組織學(xué)形態(tài)為較低級(jí)別，IDH野生型伴TERT啟動(dòng)子突變的彌漫性星形細(xì)胞瘤，新版腫瘤分類將其統(tǒng)一劃分為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的范疇，但不同組織學(xué)形態(tài)級(jí)別仍存在不同預(yù)后［30］，將此類腫瘤全部納入膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的范疇仍存爭(zhēng)議，尚待深入研究。

新版腫瘤分類進(jìn)一步豐富分子診斷的方式，對(duì)蛋白組學(xué)、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等全方面進(jìn)行評(píng)估。還有很多新的分子診斷方法可能在輔助分類和分型中發(fā)揮作用，如單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)、液體活檢技術(shù)等。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究顯示，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是3種分子亞型的混合物，而并非僅存單一類別的細(xì)胞［31］，證實(shí)了既往多次基因表達(dá)譜的研究結(jié)果。單細(xì)胞DNA譜還證實(shí)了既往的熒光原位雜交（FISH）研究結(jié)果，表明膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是含有多個(gè)亞克隆的混合體［32-33］，每個(gè)亞克隆均表現(xiàn)為不同受體酪氨酸激酶如EGFR、PDGFRA和MET擴(kuò)增［32-35］。對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本的單細(xì)胞分析顯示4種細(xì)胞形態(tài)，分別為神經(jīng)祖細(xì)胞樣（NPC樣）、少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞樣（OPC樣）、星形膠質(zhì)細(xì)胞樣（AC樣）和間充質(zhì)樣（MES樣）［36］。雖然單一腫瘤樣本包含上述多種或全部4種細(xì)胞形態(tài)，但每種細(xì)胞形態(tài)的相對(duì)頻率不同，這與CDK4、PDGFRA、EGFR和NF1變異有關(guān)，且各種細(xì)胞形態(tài)之間可相互轉(zhuǎn)變。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的可塑性還受腫瘤微環(huán)境和遺傳因素的影響［36］。液體活檢技術(shù)也是新型診斷技術(shù)，通過對(duì)腦脊液中循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）測(cè)序，發(fā)現(xiàn)約50%的膠質(zhì)瘤患者可獲得膠質(zhì)瘤基因組的部分特征性表現(xiàn)，并可在某些情況下避免腫瘤組織再次活檢［37］。隨著液體活檢技術(shù)的進(jìn)步，未來血漿ctDNA測(cè)序也可能是可行的。上述新型的檢測(cè)技術(shù)為進(jìn)一步揭示膠質(zhì)瘤異質(zhì)性和腫瘤發(fā)生演變過程提供很好的幫助。

新版腫瘤分類將分子特征相同、預(yù)后相近的病理類型重新劃分為新的分類，為今后臨床研究選擇更為均一的受試者提供充分的條件。整合診斷原則早已開始應(yīng)用于臨床研究，已發(fā)布中期結(jié)果的歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）-26053-22054（CATNON）研究所納入的研究對(duì)象為IDH突變不伴1p/19q共缺失的間變性星形細(xì)胞瘤，此類腫瘤恰好屬于星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，CNS WHO 3級(jí)的范疇［38］。正在進(jìn)行的EORTC-26081-22086（CODEL）研究，研究對(duì)象為1p/19q共缺失的高級(jí)別和低級(jí)別少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，此類腫瘤恰好是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型的范疇［39］。隨著對(duì)膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的進(jìn)一步深入研究，新技術(shù)新方法的逐步應(yīng)用，還可出現(xiàn)更多新的預(yù)測(cè)預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物，均有可能成為膠質(zhì)瘤分子分型的參考，從而為今后的靶向治療和免疫治療提供更多的思路。我們也期待更多的基于新版腫瘤分類的臨床研究開展，為臨床實(shí)踐提供精準(zhǔn)指導(dǎo)。

利益沖突 無