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    異惡唑啉類新型廣譜殺蟲藥
    ——氟雷拉納

    2021-02-07 03:18:12黃茗鑫楊光友
    關(guān)鍵詞:拉納蠕形跳蚤

    黃茗鑫,謝 躍,楊光友

    (四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院,四川成都 611130)

    氟雷拉納(fluralaner)是2004年由日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)公司和美國(guó)杜邦公司的科學(xué)家開發(fā)的異惡唑啉類殺蟲劑之一,分子式C22H17Cl2F6N3O3,分子質(zhì)量為556.285 u,化學(xué)名稱為 4-[5-( 3,5-二氯苯基) -4,5-二氫-5-三氟甲基-3-異惡唑基]-2-甲基-氮-[2-氧代-2-[( 2,2,2-三氟乙基) 氨基]乙基]-苯甲酰胺(圖1A),分離可得S與R兩種構(gòu)型(圖1B和圖1C),S構(gòu)型為主要活性組分,并于2005年獲得國(guó)際專利。該藥為γ-氨基丁酸(Gamma amino butyric acid,GABA)門控氯離子通道的阻滯劑,同類殺蟲劑——環(huán)戊二烯類殺蟲劑如林丹(lindane)和狄氏劑(deldrin)在世界范圍內(nèi)被禁用,而在我國(guó),前者仍在特定范圍內(nèi)使用,后者并未投入生產(chǎn)和使用[1]。氟雷拉納研發(fā)早期主要用于有效防治農(nóng)業(yè)害蟲,近年來該藥已受國(guó)內(nèi)外獸藥研究者的青睞,多用于犬、貓?bào)w外寄生蟲防治,并于2014年被默克公司(Merk)開發(fā)生產(chǎn)為獸藥(BravectoTM)進(jìn)入臨床使用。本文就近年來氟雷拉納在國(guó)外應(yīng)用于犬、貓及其他動(dòng)物體外寄生蟲防治的臨床應(yīng)用情況進(jìn)行了綜述,旨在為該藥未來的深入研究和國(guó)內(nèi)開發(fā)應(yīng)用研究提供參考。

    A.分子結(jié)構(gòu);B.S構(gòu)型;C.R構(gòu)型

    1 作用機(jī)理

    氟雷拉納是一種新型殺蟲劑。研究者用放射性配基結(jié)合試驗(yàn)分析比較了氟蟲腈(fipronil)、氟雷拉納和[3H] 4'-乙炔基-4-正丙基二氯鄰苯甲酸酯([3H]EBOB)與家蠅(M.domestica)的膜蛋白結(jié)合情況,結(jié)果表明該化合物抑制γ-氨基丁酸(GABA)受體通道阻滯劑[3H]EBOB與家蠅膜蛋白特異性結(jié)合,IC50為455 pM,為新型特異性昆蟲配體門控氯離子通道的阻斷劑[2]。Asahi M等[3]發(fā)現(xiàn)氟雷拉納對(duì)2種供試?yán)ハx(二斑葉螨T.Urticae和灰飛虱L.striatellus)殺蟲活性以及對(duì)GABA誘導(dǎo)氯離子流拮抗性均高于氟蟲腈,且氟雷拉納對(duì)GABA和谷氨酸門控通道氯離子流均有作用。Gassel M等[4]報(bào)道該殺蟲劑對(duì)微小扇頭蜱 (R.microplus)的殺滅效果比苦參素( kushenin)和狄氏劑(dieldrin)強(qiáng)幾個(gè)數(shù)量級(jí),并證實(shí)GABA門控氯通道是其主要靶點(diǎn)。Jia Z Q等[5]則測(cè)定對(duì)比斜紋夜蛾(S.litura)用藥后試驗(yàn)組及空白組差異表達(dá)基因(DEGs),發(fā)現(xiàn)P450參與其解毒作用。

    2 藥代動(dòng)力學(xué)

    Walther F M等[6]報(bào)道氟雷拉納口服給藥方式的藥代動(dòng)力學(xué),發(fā)現(xiàn)禁食犬只與喂食犬只藥物吸收達(dá)峰時(shí)間(tmax)一致;2組血漿均可于12周后檢測(cè)到氟雷拉納;犬只口服氟雷拉納和全量食物后91 d藥時(shí)曲線下面積(AUC)為禁食犬2.5倍,血漿藥物峰濃度(Cmax)高出2.1倍,統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著(P<0.05),可見該殺蟲劑宜與食物同服。此外,Kilp S等[7]發(fā)現(xiàn)口服給藥后,平均血漿濃度(Cmax)在1 d內(nèi)達(dá)到峰值,在單次口服和靜脈注射治療后112 d內(nèi),氟雷拉納在血漿中均可測(cè)出。同時(shí),該藥半衰期為12 d~15 d,平均滯留時(shí)間為15 d~20 d,表觀分布容積3.1 kg/L,清除率為每日0.14 L/kg;體外殺蟲試驗(yàn)研究表明口服氟雷拉納殺蟲活性大約是直接接觸的1 000倍[8]。

    多拉菌素與伊維菌素聯(lián)合用藥后可提高神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)已早有報(bào)道[9],但研究發(fā)現(xiàn)氟雷拉納與伊維菌素聯(lián)合用藥未見增加伊維菌素神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)。研究也發(fā)現(xiàn)與犬相比,貓口服該藥吸收和消除都更快[10]。

    因此,氟雷拉納宜與食物同時(shí)口服,口服后有易吸收、半衰期及滯留時(shí)間長(zhǎng)以及表觀分布容積、低間隙等特性,一次用藥后能具有較持久的殺蟲活性,同時(shí)它與伊維菌素合用未見增加后者的神經(jīng)毒性作用。

    3 臨床試驗(yàn)

    3.1 犬、貓蜱類

    氟雷拉納單次局部點(diǎn)滴用藥治療犬人工感染血紅扇頭蜱藥效持續(xù)可達(dá)12周[11]。有研究發(fā)現(xiàn)氟雷拉納點(diǎn)滴法用藥后84 d內(nèi)對(duì)澳大利亞硬蜱有效率達(dá)100%,顯示該藥是預(yù)防貓蜱蟲感染和控制全細(xì)胞麻痹(I.holocyclus-induced paralysis)的有效方法[12]。Taenzler J等[13]又報(bào)道氟雷拉納(Spot-on Solution)局部用藥對(duì)預(yù)防網(wǎng)紋革蜱傳播的巴貝斯蟲病在12周內(nèi)均有效。Toyota M等[14]的研究表明,口服該藥(25 mg/kg~50 mg/kg)對(duì)犬實(shí)驗(yàn)感染長(zhǎng)角血蜱(Haemaphysalislongicornisticks)的有效期可長(zhǎng)達(dá)114 d。Pelletier J等[15]證實(shí)該藥對(duì)殺滅白足鼠身上蜱蟲有效。

    3.2 犬、貓?jiān)轭?/h3>

    針對(duì)患跳蚤過敏性皮炎的犬,Odile C等[16]在第0天和第84天按25 mg/kg~56 mg/kg體重口服氟雷拉納治療,證明該藥對(duì)患病犬有較長(zhǎng)時(shí)間防控效果。Ranjan S等[17]也報(bào)道單次應(yīng)用氟雷拉納有效預(yù)防犬、貓?zhí)樗幮ЬS持12周。Gopinath D等[18]發(fā)現(xiàn)單次口服或局部用氟雷拉納可提前12周預(yù)防以犬感染的貓也報(bào)道外用氟雷拉納可在治療后84 d內(nèi)100%消滅貓櫛首蚤。Bosco A等[19]發(fā)現(xiàn)外用氟雷拉納可在治療后84 d內(nèi)對(duì)貓櫛首蚤殺滅率達(dá)100%。

    3.3 犬、貓螨病

    自2015年以來,氟雷拉納已被應(yīng)用于蠕形螨、疥螨和耳癢螨病的治療。

    3.3.1 疥螨(Sarcoptesscabiei) Taenzler J等[20]探討了犬口服或局部用藥對(duì)自然感染疥螨病的防治作用,顯示單次口服或局部外用氟雷拉納后,疥螨減少率達(dá)100%,紅斑性丘疹、結(jié)痂、瘙癢、毛發(fā)生長(zhǎng)等癥狀均有改善。

    3.3.2 犬蠕形螨(Demodexcanis) Morita T等[21]則將該藥應(yīng)用于犬蠕形螨丘疹性病例的治療,發(fā)現(xiàn)單次口服氟雷拉納(50 mg/kg)可使蠕形螨病癥狀完全緩解,但犬只出現(xiàn)過敏性紅斑。Duangkaew L等[22]評(píng)估口服氟雷拉納(25 mg/kg~50 mg/kg)治療犬全身性蠕形螨病的療效,發(fā)現(xiàn)該藥預(yù)防跳蚤及蜱蟲的劑量可用于治療犬全身性蠕形螨病,試驗(yàn)中未見不良反應(yīng)。Djuric M等[23]以推薦劑量(25 mg/kg~56 mg/kg)治療犬全身性蠕形螨,發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)減少蠕形螨蟲體數(shù)量、全身蠕形螨病臨床癥狀有良好效果。

    3.3.3 耳癢螨(Otodectescynotis) Taenzler J等[24]報(bào)道貓采用氟雷拉納溶液40 mg/kg局部用藥,犬采用口服該藥咀嚼片或局部用藥25 mg/kg,結(jié)果局部給藥對(duì)貓療效為100%,犬局部或口服為99.8%。Bosco A等[19]也報(bào)道外用氟雷拉納在84 d內(nèi)對(duì)貓耳螨的殺滅率達(dá)100%。

    3.4 犬、貓虱類

    Kohler-Aanesen H等[25]報(bào)道單次口服氟雷拉納后28 d內(nèi)消除犬棘顎虱(Linognathussetosus)的感染,84 d后皮膚完全恢復(fù)。

    3.5 雞皮刺螨

    Brauneis M D等[26]報(bào)道蛋雞口服該藥物粉劑對(duì)雞皮刺螨(Dermanyssusgallinae)的殺滅作用,結(jié)果表明該藥7 d口服2次,抗螨效果至少持續(xù)2周;同時(shí),Thomas E等[27]也報(bào)道用該藥治療蛋雞的雞皮刺螨后第3天療效為95.3%~99.8%,第9天為97.8%~100%,第56~238天均在90%以上,90%以上產(chǎn)蛋雞的產(chǎn)蛋率提高0.9%~12.6%,無不良反應(yīng)。

    此外,Rohdich H等[28]通過研究證實(shí),氟雷拉納對(duì)跳蚤和蜱的殺滅作用持效期達(dá)12周,同時(shí)氟雷拉納與莫西菌素(moxidectin)合用還能對(duì)貓?bào)w內(nèi)的線蟲有廣譜的驅(qū)除效果。

    4 劑型和用藥方法

    4.1 劑型

    Janina T等[29]探討了泡水和洗毛劑清洗毛發(fā)對(duì)此類殺蟲劑藥效的影響,即在推薦12周后的再次給藥治療間隔時(shí)間內(nèi),犬單次局部應(yīng)用氟雷拉納點(diǎn)滴液后浸水、洗毛均不影響其針對(duì)蜱蟲和跳蚤的良好療效。Dongus H等[30]也針對(duì)犬局部應(yīng)用該殺蟲劑溶液后水浸患處周圍對(duì)其對(duì)血紅扇頭蜱療效的影響進(jìn)行了觀察,結(jié)果表明局部應(yīng)用氟雷拉納前后犬浸水不會(huì)降低治療后的殺蟲效果。

    Hinkle N C等[31]用該藥水溶劑(0.25、0.5、1.0 mg/kg)飼喂產(chǎn)蛋雞控制北方刺脂螨(Ornithonyssussylviarum),所有劑量均在第19天有效率大于90%,可見氟雷拉納水溶劑治療產(chǎn)蛋雞的北方刺脂螨效果也很好。

    4.2 藥效對(duì)比

    Six R H等[32]比較了沙雷拉納(sarolaner)與氟雷拉納對(duì)犬人工感染貓櫛首蚤的殺滅作用,治療未見不良反應(yīng),且發(fā)現(xiàn)沙雷拉納對(duì)蚤的殺滅速度明顯快于氟雷拉納。

    Dryden M W等[33]評(píng)估和比較了氟雷拉納和阿佛拉納 (afoxolaner)12周內(nèi)控制犬自然感染跳蚤數(shù)、減少瘙癢和皮膚病變,單次給藥氟雷拉納能完全消除犬跳蚤感染和減少皮膚癥狀;其作用等同阿佛拉納每月3次間隔服用。Burgio F等[34]行了氟雷拉納、阿佛拉納、沙雷拉納、吡蟲啉+氯菊酯(imidacloprid+permethrin)等藥物對(duì)血紅扇頭蜱成蜱療效對(duì)比研究,吡蟲啉+氯菊酯在2 h內(nèi)起效,為最早(36.9%),其次為4 h起效氟雷拉納(60.2%)和沙雷拉納(48.2%)起效,阿佛拉納8 h起效,為最晚(90.8%)。

    Kohler-Aanesen H等[25]對(duì)氟雷拉納咀嚼片與氯菊酯治療犬自然感染棘顎虱的療效進(jìn)行比較,兩組皮膚體征均有改善,前者單次口服28 d后完全殺滅虱類,后者減少99.1%。此外,Mullens B A等[35]評(píng)估了6種殺螨劑[氟雷拉納、多殺菌素(spinosad)、辛硫磷(phoxim)、殘殺威(propoxur)、氯菊酯(permethrin)和溴氰菊酯(deltamethrin)]對(duì)北方雞螨(Ornithonyssussylviarum)體外殺滅活性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)北方雞螨對(duì)氟雷拉納高度敏感。在針對(duì)犬全身性蠕形螨治療中,F(xiàn)ourie J J等[36]發(fā)現(xiàn)氟雷拉納給藥后,第28天療效為99.7%,第56天大于99.9%,第84天為100%,而吡蟲啉和莫西菌素聯(lián)合治療犬后療效各時(shí)間點(diǎn)均顯著低于氟雷拉納治療組(P<0.01)。

    4.3 聯(lián)合用藥

    Geurden T等[37]則將沙雷拉納和氟雷拉納聯(lián)合用藥治療貓人工感染蓖子硬蜱(Ixodesricinus),發(fā)現(xiàn)治療后91 d氟雷拉納療效降低,可在試驗(yàn)貓中觀察到毛發(fā)油膩、有尖刺以及白色沉積物;兩者無協(xié)同作用。

    Taenaler J等[38]發(fā)現(xiàn)貓單次同時(shí)口服氟雷拉納與莫西菌素28 d后平均螨數(shù)減少100%(P<0.01),未見不良反應(yīng);Fisara P[39]針對(duì)貓櫛首蚤使用氟雷拉納與莫西菌素聯(lián)用,結(jié)果表明除第58天有效性為99.7%,兩藥同用后的每個(gè)評(píng)估點(diǎn)的療效均為100%。

    5 用藥安全

    氟雷拉納與昆蟲GABA門控氯離子通道的親和力遠(yuǎn)大于其與哺乳動(dòng)物GABA門控氯離子通道的親和力,該藥物對(duì)哺乳動(dòng)物安全。

    5.1 犬、貓

    Walther F M等[40]測(cè)定了氟雷拉納和吡喹酮(emodepsid-praziquantel)同用治療貓的安全性,發(fā)現(xiàn)僅有少見的不良反應(yīng)(給藥部位紅斑、嘔吐),未有證據(jù)表明同用增加風(fēng)險(xiǎn)。Rohdich N等[41]以氟雷拉納(280 mg/mL) 、莫西菌素(14 mg/mL)同用后評(píng)估其安全性,發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)用對(duì)蜱和跳蚤的有效期為12周,在防蚤方面始終優(yōu)于氟蟲腈。Walther F M等[42]單次以最大臨床劑量93 mg氟雷拉納和4.65 mg莫西菌素應(yīng)用于貓, 共5次(總計(jì)氟雷拉納465 mg和莫西菌素23.25 mg),試驗(yàn)貓對(duì)此劑量顯示出極好的耐受性;Gaens D等[43]報(bào)道Kooikerhondje犬口服氟雷拉納后產(chǎn)生短暫神經(jīng)功能障礙,但該犬預(yù)后良好。

    5.2 雞

    Thomas E等[27]用氟雷拉納溶液(10 mg/mL)以0.5 mg/kg劑量在飲用水中以7 d間隔2次給藥治療雞皮刺螨,期間無不良反應(yīng);Prohaczik A[44]對(duì)飲水口服10 mg/mL氟雷拉納口服液的蛋雞進(jìn)行測(cè)定和組織病理學(xué)檢查以確定其用藥安全性,發(fā)現(xiàn)以推薦治療劑量經(jīng)飲水口服該藥,耐受性良好,安全性高,該藥對(duì)蛋質(zhì)量和生產(chǎn)未見負(fù)面影響。同時(shí),Hugghe B等[45]也發(fā)現(xiàn)該藥的口服液對(duì)蛋雞產(chǎn)蛋數(shù)、體重和種蛋孵化并無影響,安全性良好。

    6 應(yīng)用前景

    氟雷拉納作為獸藥在歐美地區(qū)已完成了商品化,并主要應(yīng)用于犬、貓?bào)w外寄生蟲及皮刺螨防治,其見效快、半衰期及持續(xù)期長(zhǎng)、口服易吸收,安全性高,能廣泛殺滅體外寄生蟲,與伊維菌素等其他殺蟲藥同用未見增加其風(fēng)險(xiǎn)。目前國(guó)內(nèi)僅見其合成工藝、生物效應(yīng)和毒理學(xué)的文獻(xiàn)綜述,國(guó)內(nèi)加強(qiáng)對(duì)該類化合物的關(guān)注非常必要。

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