SARSMERS及COVID-19的臨床特點(diǎn)和器官損傷研究進(jìn)展

駱亞莉，王碧雯，安方玉，汪永鋒(綜述)，劉永琦(審校)

近二十年來(lái)世界范圍內(nèi)發(fā)生了嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)、中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome,MERS)以及新型冠狀病毒肺炎(2019 corona virus disease,COVID-19)等由β-屬冠狀病毒感染所致的嚴(yán)重傳染病。截至2020-06-11，COVID-19確診84 647人，死亡4 645人。鑒于三種冠狀病毒嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)、中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)在基因序列上存在同源性，通過(guò)分析對(duì)比三種病毒的發(fā)病特點(diǎn)及系統(tǒng)器官損傷，有助于對(duì)COVID-19的臨床診治深入開(kāi)展研究。

1 SARS、MERS和COVID-19的臨床發(fā)病特點(diǎn)

SARS患者初始階段發(fā)生相對(duì)輕度的癥狀，通常有發(fā)熱、畏寒、頭痛、咳嗽、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和腹瀉等癥狀[1]。MERS患者臨床表現(xiàn)最常見(jiàn)的癥狀是發(fā)熱、咽痛、咳嗽、寒戰(zhàn)、胸痛、頭痛、肌肉痛、呼吸急促。迅速發(fā)展為急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)、多器官衰竭甚至死亡，常伴有較顯著的急性腎損傷和胃腸道癥狀[2]。COVID-19最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱(91.7%)、咳嗽(75.0%)、疲勞(75.0%)和胃腸道癥狀(39.6%)等[3]。三者的臨床表現(xiàn)大致相同，在此對(duì)發(fā)病特點(diǎn)進(jìn)行列表對(duì)比。見(jiàn)表1。

表1 SARS、MERS和COVID-19的臨床發(fā)病特點(diǎn)[1～5]

2 SARS、MERS、COVID-19所致的肺損傷影像學(xué)、病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)室變化特征

2.1SARS 肺部X線(xiàn)及CT結(jié)果顯示，多數(shù)患者具有特征性的表現(xiàn)。X線(xiàn)片表現(xiàn)異常，早期病灶以單側(cè)、肺外帶及肺下區(qū)分布多見(jiàn)，邊界不清，隨訪(fǎng)可顯示多發(fā)病灶、病灶密度變實(shí)，CT上表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)胸膜下磨玻璃樣密度影(ground-glass opacity，GGO)、GGO伴實(shí)變、網(wǎng)格征及細(xì)支氣管牽拉性擴(kuò)張。病理學(xué)觀(guān)察肺臟重量增加，明顯肺水腫，不同范圍實(shí)變、局灶出血，個(gè)別病例在肺血管內(nèi)可見(jiàn)血栓栓塞。鏡下主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷(diffuse alveolar damage,DAD)。病程短于10～14 d者以肺泡腔滲出、透明膜形成、間質(zhì)水腫為主要特點(diǎn)[1]。病程超過(guò)10～14 d者以Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生、腔內(nèi)機(jī)化、上皮細(xì)胞鱗化為主要病變特點(diǎn)。部分病程超過(guò)20 d的患者則以急性纖維素性機(jī)化性肺炎(acute fibrinous and organizing pneumonia，AFOP)為主，其特征表現(xiàn)是肺泡腔內(nèi)纖維蛋白球形成及機(jī)化樣疏松纖維組織增生，臨床意義尚不明確。病程超過(guò)2周的部分患者出現(xiàn)不同程度的肺纖維化。肺纖維化程度可能與病程存在相關(guān)性[6]。肺小血管損傷在SARS死亡患者發(fā)生較普遍，肺內(nèi)微血管有透明血栓形成甚至較大血管的血栓栓塞伴出血性梗死表現(xiàn)。有報(bào)道顯示SARS肺泡腔內(nèi)可見(jiàn)不典型的肺泡上皮細(xì)胞，表現(xiàn)為細(xì)胞增大、大核、胞質(zhì)雙嗜性顆粒以及核仁明顯，部分形成多核合體細(xì)胞[6，7]并在其中檢測(cè)到SARS-CoV核酸。見(jiàn)表2。研究顯示SARS患者肺間質(zhì)內(nèi)浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞大多數(shù)為CD8+細(xì)胞,雜以少數(shù)CD4+及CD68+細(xì)胞,可見(jiàn)少數(shù)CD57+及HLA-DR+細(xì)胞,提示SARS所致肺內(nèi)免疫反應(yīng)類(lèi)型以細(xì)胞免疫反應(yīng)為主，可能具有清除受感染細(xì)胞內(nèi)病毒病原體及誘發(fā)肺組織免疫損傷的雙刃劍作用[8]。

2.2MERS 患者肺部X線(xiàn)并無(wú)特異性表現(xiàn)，具有空氣間隙混濁、節(jié)段性、葉狀或斑片狀實(shí)變等。最常見(jiàn)的胸部X線(xiàn)平片表現(xiàn)是磨玻璃影，其次是實(shí)變影，較常分布于肺外帶及右肺下區(qū)。CT顯示以雙側(cè)基底和胸膜下空隙受累為主，伴有廣泛的GGO、實(shí)變及網(wǎng)格征，多分布于肺外帶。疾病后期，常出現(xiàn)氣胸及胸腔積液[2,9]。肺組織病理學(xué)觀(guān)察主要表現(xiàn)為嚴(yán)重急性出血性肺炎和滲出期DAD。病理學(xué)改變嚴(yán)重程度不一。在損傷較輕的區(qū)域，肺泡腔和肺間質(zhì)中含有不同數(shù)量的吞噬色素的肺巨噬細(xì)胞和散在的單核炎癥細(xì)胞。纖維蛋白主要沉積在肺泡腔內(nèi)且數(shù)量不一。在損傷嚴(yán)重的區(qū)域，肺泡腔呈現(xiàn)擴(kuò)張，充填大量血液和纖維蛋白，伴隨炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞碎片。形成明顯的肺透明膜。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生或脫落，少見(jiàn)多核合胞體細(xì)胞。肺泡壁充血水腫，肺泡內(nèi)有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，而漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞減少。肺實(shí)質(zhì)內(nèi)有CD3+、CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞，內(nèi)皮下以CD4+T淋巴細(xì)胞為主[10]?？梢?jiàn)融合區(qū)實(shí)質(zhì)壞死。未發(fā)現(xiàn)病毒包涵體。支氣管上皮剝脫，黏膜和黏膜下表現(xiàn)為輕度至中度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，黏膜下腺體局部壞死。電鏡觀(guān)察進(jìn)一步提供了肺細(xì)胞損傷的證據(jù)，包括提示凋亡的細(xì)胞脫離和胞膜發(fā)泡現(xiàn)象，以及由纖維蛋白和基底膜組成的透明膜包裹感染變性的肺泡上皮細(xì)胞等現(xiàn)象[9,10]。見(jiàn)表2。MERS-CoV免疫組化和雙染技術(shù)顯示病毒抗原主要定位于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和上皮合胞細(xì)胞[11]。盡管MERS-CoV感染的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但上述研究為確定肺上皮細(xì)胞是重要靶點(diǎn)提供證據(jù)，提示直接的細(xì)胞病變導(dǎo)致呼吸癥狀出現(xiàn)。然而，MERS-CoV的免疫組化染色呈斑片狀，提示免疫功能障礙等其他原因可能與此有關(guān)。黏膜下腺體中檢測(cè)到MERS-CoV抗原，也有助于解釋病毒進(jìn)入呼吸道分泌物進(jìn)行傳播的機(jī)制。

2.3COVID-19 X線(xiàn)對(duì)于早期的磨玻璃樣變化容易漏檢，檢測(cè)敏感性及特異性均較低。CT表現(xiàn)主要特點(diǎn)是GGO和實(shí)變影隨機(jī)分布[12]，對(duì)早期篩查疑似病例有重要意義。隨著病情發(fā)展GGO逐漸減少，實(shí)變病灶先增多后保持一段時(shí)間穩(wěn)定。隨著住院治療時(shí)間延長(zhǎng)，病情得到控制，肺內(nèi)出現(xiàn)特征性的纖維索條影[12,13]。肺纖維化的程度和持續(xù)時(shí)間還未見(jiàn)報(bào)道。此外，無(wú)癥狀感染者肺部CT以GGO為主要表現(xiàn)，病灶多分布于肺外周胸膜下，下肺葉多見(jiàn)，且累及2個(gè)及以上肺葉。少數(shù)(5%)患者肺部CT影像表現(xiàn)為實(shí)變影，考慮由于無(wú)癥狀造成疾病進(jìn)展而未能及時(shí)檢查，肺泡內(nèi)炎性滲出物增多直至發(fā)展到實(shí)變[12]。SARS-CoV-2與肺部上皮細(xì)胞膜表面血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE-2)受體結(jié)合可導(dǎo)致急性肺損傷、肺水腫甚至肺出血。早期可出現(xiàn)肺間質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)血管擴(kuò)張、充血；肺泡上皮細(xì)胞腫脹，肺泡腔內(nèi)漿液滲出。進(jìn)一步發(fā)展肺泡上皮細(xì)胞變性壞死、脫落或鱗化。肺泡腔內(nèi)出現(xiàn)單核細(xì)胞或多核巨細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維素滲出，纖維素與壞死的上皮細(xì)胞形成透明膜。嚴(yán)重者出現(xiàn)程度不等的出血性肺梗死、小血管增生、管壁增厚、管腔狹窄閉塞，甚至微血栓形成[13]。肺內(nèi)支氣管部分黏膜上皮細(xì)胞脫落，小氣道及肺泡內(nèi)存在大量的黏稠分泌物溢出現(xiàn)象，提示病毒主要引起深部氣道和肺泡損傷為特征的炎性反應(yīng)[14]。大量黏液引起阻塞型通氣障礙，嚴(yán)重影響呼吸功能。有學(xué)者認(rèn)為COVID-19的Ⅱ型上皮細(xì)胞壞死、脫落程度不及SARS嚴(yán)重。肺部纖維化及實(shí)變均不如SARS導(dǎo)致的病變嚴(yán)重，而滲出性反應(yīng)較SARS明顯[15]，可能與病程時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，還有待研究證實(shí)。急性肺損傷進(jìn)一步發(fā)展形成急性呼吸衰竭即ARDS，表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸窘迫、動(dòng)脈血氧分壓(arterial oxygen partial pressure,PaO2)下降，呼吸功能?chē)?yán)重障礙甚至死亡。重癥和危重癥患者病變以下呼吸道炎癥為主,且呼吸道樣本核酸陽(yáng)性持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)[16]。見(jiàn)表2。

表2 SARS、MERS、COVID-19的肺損傷比較[6，10，12～15]

3 SARS、MERS、COVID-19的肺外臟器損傷的病理生理變化

3.1SARS 通常出現(xiàn)免疫系統(tǒng)受累、胃腸道、肝臟等器官功能障礙[17]，可能與免疫損傷、器官存在受體的高表達(dá)或血液播散等有關(guān)。部分研究顯示，也可能對(duì)心、腦、泌尿系統(tǒng)造成感染。SARS-CoV可廣泛傳播于血液、脾臟和淋巴結(jié)的免疫細(xì)胞，特別是T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。淋巴細(xì)胞減少是SARS的最早變化之一[18]。感染早期，淋巴細(xì)胞的破壞易導(dǎo)致急性免疫損傷、免疫系統(tǒng)功能障礙，引起急性感染和嚴(yán)重呼吸綜合征。約29%～39%的SARS患者有腹瀉等消化道癥狀[19]，小腸、結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞檢測(cè)到病毒感染[20]，但胃和食道上皮細(xì)胞未發(fā)現(xiàn)，考慮病毒可能并非經(jīng)過(guò)食道和胃下行感染腸道，而是通過(guò)感染的免疫細(xì)胞經(jīng)循環(huán)到達(dá)腸道。肝臟也發(fā)現(xiàn)了病毒RNA[21]。消化系統(tǒng)的感染可能與SARS-CoV的受體ACE-2的表達(dá)分布有關(guān)[22]。研究[21]發(fā)現(xiàn)心臟中檢測(cè)到病毒RNA。即使沒(méi)有基礎(chǔ)心臟病的SARS患者也常見(jiàn)發(fā)生可逆性舒張性左心室損傷，可能與全身炎癥性免疫反應(yīng)有關(guān)。Gu等[7]報(bào)道患者出現(xiàn)腦水腫和散在的紅色神經(jīng)元，未確診病例腦內(nèi)未見(jiàn)病毒序列和病理改變，提示可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷?；颊吣蛞褐幸矙z出病毒[20]。見(jiàn)表3。

3.2MERS MERS進(jìn)展迅速，病死率高。常合并多器官衰竭，在腎、肝、胃腸道、心、腦和血液均有表現(xiàn)[23,24]。急性腎損害是早期報(bào)道中最顯著的特征，多數(shù)患者出現(xiàn)的急性腎損害需腎臟替代治療[24]。這是其他人類(lèi)冠狀病毒感染所不具備的獨(dú)特臨床特征。腎臟感染可能與表達(dá)MERS-CoV受體二肽基肽酶4[25]有關(guān)，腎臟感染以及誘導(dǎo)腎細(xì)胞凋亡可能與Smad7和成纖維細(xì)胞因子2的表達(dá)變化有關(guān)[26]。部分患者出現(xiàn)腹瀉、嘔吐等癥狀。部分患者糞便檢測(cè)到低水平的病毒RNA[27]。重癥患者可出現(xiàn)意識(shí)改變和磁共振成像彌漫性腦異常表現(xiàn)[28]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染還有待證實(shí)。MERS還可導(dǎo)致肝功能障礙、心包炎、心律失常以及貧血、凝血障礙和彌散性血管內(nèi)凝血等[29]。見(jiàn)表3。

3.3COVID-19 部分患者出現(xiàn)消化功能紊亂，重癥可發(fā)生心臟、免疫系統(tǒng)及多器官功能障礙[30]。Wu和Mcgoogan[31]對(duì)中國(guó)44 672例確診病例進(jìn)行研究，共有4.2%的患者合并心血管疾病，12.8%的患者合并高血壓。22.7%的死亡病例有心血管疾病病史，39.7%有高血壓病史，提示合并心血管疾病可能是COVID-19患者預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素。而尸檢病理結(jié)果顯示心臟組織間隙中僅有少量細(xì)胞單核炎性浸潤(rùn)，無(wú)明顯的病理變化。臨床常見(jiàn)由于呼吸道感染增加心臟負(fù)擔(dān)，在伴有心臟基礎(chǔ)疾病時(shí)，誘發(fā)心功能不全甚至心力衰竭。即使病理檢查未對(duì)心肌的結(jié)構(gòu)損傷提供支持，考慮部分病例發(fā)生心肌炎、心力衰竭與不良預(yù)后關(guān)聯(lián)密切，也應(yīng)重視保護(hù)心功能。研究顯示患者外周血CD4+T和CD8+T細(xì)胞的數(shù)量大大減少。但CD4+T細(xì)胞中的CCR6+Th17增多，CD8+T細(xì)胞具有高濃度的細(xì)胞毒性顆粒，T細(xì)胞呈現(xiàn)過(guò)度激活狀態(tài)，提示發(fā)生嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)損傷[32]?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案(試行第七版)》中顯示：脾臟明顯縮小。淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯減少，灶性出血和壞死，脾臟內(nèi)巨噬細(xì)胞增生并可見(jiàn)吞噬現(xiàn)象；淋巴結(jié)淋巴細(xì)胞數(shù)量較少，可見(jiàn)壞死。免疫組化染色顯示脾臟和淋巴結(jié)內(nèi)CD4+T和CD8+T細(xì)胞均減少。骨髓三系細(xì)胞數(shù)量減少。肝臟體積增大，暗紅色。肝細(xì)胞變性、灶性壞死伴中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；肝血竇充血，匯管區(qū)見(jiàn)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞細(xì)胞浸潤(rùn)，微血栓形成。膽囊高度充盈。Zhang等[33]的研究，在感染COVID-19后，肝臟異常的發(fā)生率顯著增加，提示SARS-CoV-2可能對(duì)肝臟直接具有損傷作用或由于藥物治療的副作用所致,但目前尚無(wú)確鑿證據(jù)支持。研究認(rèn)為合并肝損害更有可能是重癥患者藥物不良反應(yīng)和全身炎癥所致[34]，應(yīng)加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè)和評(píng)估。武漢大學(xué)中南醫(yī)院研究[35]顯示，10.1%患者最初出現(xiàn)腹瀉和惡心，可能與胃腸道存在病毒受體ACE-2或病毒通過(guò)損傷免疫系統(tǒng)進(jìn)而播散至胃腸道有關(guān)。見(jiàn)表3。

表3 SARS、MERS、COVID-19的肺外器官損傷的病理生理變化

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，SARS、MERS和COVID-19三者均以肺為主要感染器官，以肺泡上皮細(xì)胞受累最為顯著。重癥患者肺部主要病理表現(xiàn)是DAD，病程較短者主要表現(xiàn)為滲出，病程較長(zhǎng)者可同步發(fā)生滲出、增殖以及纖維化。SARS、MERS常出現(xiàn)肺纖維化，COVID-19可能存在肺纖維化。COVID-19易出現(xiàn)以滲出和浸潤(rùn)為主的炎性反應(yīng)，且以深部氣道和肺泡損傷為特征，黏稠分泌物顯著增多。COVID-19與SARS容易發(fā)生炎癥因子風(fēng)暴所致的免疫過(guò)度攻擊，導(dǎo)致免疫器官受損。免疫細(xì)胞作為SARS-CoV、SARS-CoV-2攻擊的主要靶細(xì)胞，誘發(fā)嚴(yán)重的免疫功能受損，降低對(duì)病毒的清除能力。同時(shí)，DAD提示細(xì)胞因子炎癥風(fēng)暴的存在。因此，病毒作用導(dǎo)致直接炎癥效應(yīng)，而過(guò)度的炎癥風(fēng)暴所致的免疫功能障礙進(jìn)一步加重?fù)p傷作用，二者相互加強(qiáng)不斷放大，導(dǎo)致嚴(yán)重后果。MERS除肺損傷之外的急性腎損害發(fā)生率較高。心、肝、腎等多器官功能障礙，彌散性血管內(nèi)廣泛微血栓形成及凝血功能紊亂使病情更加復(fù)雜化，對(duì)重癥患者造成致命威脅。COVID-19與SARS表現(xiàn)相似，可能與兩種病毒均通過(guò)S-蛋白與ACE-2受體相互作用的感染機(jī)制有關(guān)[36]。但前者傳染性更強(qiáng)，可能與病原體的侵襲和定位以及機(jī)體對(duì)病原體的感應(yīng)性等多種因素有關(guān)。COVID-19肺內(nèi)病變迅速進(jìn)展，肺部表現(xiàn)GGO的患者需縮短CT復(fù)查時(shí)間間隔，及時(shí)評(píng)估急性肺損傷的進(jìn)展?fàn)顩r，預(yù)防發(fā)生ARDS以及多器官功能障礙對(duì)于COVID-19的防治具有重要的臨床意義。經(jīng)過(guò)我國(guó)政府及衛(wèi)生醫(yī)療部門(mén)的全力控制，COVID-19疫情暴發(fā)狀態(tài)已得到遏制。目前疫情出現(xiàn)小幅度反彈，但在某些地區(qū)仍舊存在每日新增病例和無(wú)癥狀感染者。因此我國(guó)各地的復(fù)工、復(fù)產(chǎn)、復(fù)學(xué)仍然要做好嚴(yán)密的疫情防控工作。截至2020-06-11中國(guó)境外共確診COVID-19病例3 306 178例，死亡共計(jì)413 475例。SARS、MERS以及COVID-19造成的嚴(yán)重后果，意味著與病毒抗?fàn)帯⒓訌?qiáng)健康防護(hù)的相關(guān)研究工作任重而道遠(yuǎn)。