蛋白激酶A在常見慢性病病理過程中調(diào)控作用的研究進展*

徐海燕， 林 翠， 秦 虹

（中南大學湘雅公共衛(wèi)生學院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學教研室，湖南長沙410078）

蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）是廣泛存在于真核細胞中的一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，能夠控制細胞增殖、分化及基因表達等多種細胞活動，與臨床上多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切聯(lián)系［1］。隨著經(jīng)濟水平的提高、生活環(huán)境的變化及社會人口老齡化，各種慢性病的發(fā)病風險日益嚴重。由于慢性病的病因復雜，具有發(fā)病率高、致殘率高、致死率高及病情遷延難愈等特點，嚴重降低了人們的生命質(zhì)量并給社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔［2］，因此對慢性病的防治顯得尤為重要。最近許多研究顯示，PKA 信號網(wǎng)絡參與肥胖癥、2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、惡性腫瘤、骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）及阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）等常見慢性病的發(fā)病機制，影響這些疾病的發(fā)生和發(fā)展，因此，明確PKA在這些疾病中的作用對于尋找疾病的潛在治療靶點具有重要意義。本文就近年來PKA調(diào)控常見慢性病發(fā)病過程的研究進展進行綜述。

1 PKA的分子結(jié)構(gòu)特征

哺乳動物大約有2%的基因組編碼蛋白激酶，這些蛋白激酶通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、細胞分裂及分化等多種細胞活動，參與生物體的生長發(fā)育過程，是治療多種疾病的主要靶點［3］。蛋白激酶家族中最簡單的成員之一是PKA，有I型（PKA-I）和II型（PKA-II）兩種同工酶。PKA 全酶是由兩個催化（C）亞基和兩個調(diào)節(jié)（R）亞基組成的一個異四聚體（圖1）。PKA-I和PKAII的C亞基相同，但R亞基分別為RI和RII，而且R亞基又有兩種亞型（Rα和Rβ），C亞基有四種亞型（Cα、Cβ、Cγ和PRKX）［4］。PKA全酶是沒有催化活性的，其活化依賴第二信使環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的刺激。R 亞基上包含兩個cAMP結(jié)合位點，兩個cAMP分子結(jié)合到R亞基上使R亞基的構(gòu)象發(fā)生變化，釋放出C 亞基，從而使得PKA具有催化活性，見圖1［5］。此外，PKA的功能特異性依賴于其亞細胞定位，PKA通過R亞基與細胞內(nèi)不同位點的A 激酶錨定蛋白（A-kinase anchoring proteins，AKAPs）靶向結(jié)合并接近特異性底物，有活性的PKA C 亞基通過磷酸化這些下游底物來調(diào)節(jié)真核細胞中的生理功能［3］。目前已證實有250多種PKA的磷酸化底物，所有的這些蛋白組成了哺乳動物細胞中的PKA信號網(wǎng)絡［6］。PKA 在機體內(nèi)錯綜復雜的信號網(wǎng)絡參與了多種慢性病發(fā)病機制的調(diào)控，因此PKA可能成為治療這些疾病的關(guān)鍵信號分子。

Figure 1.Molecular structure and activity regulation of PKA.圖1 PKA的分子結(jié)構(gòu)和活性調(diào)節(jié)

2 PKA在5種常見慢性病中的作用

2.1 PKA 對肥胖癥發(fā)病的抑制作用 肥胖癥是由于長期能量攝入超過能量消耗，從而引起脂肪組織中大量脂肪堆積所致，與冠心病、高血壓及非酒精性脂肪肝等許多慢性疾病的發(fā)病有關(guān)，對心理健康也有負面影響［4］。目前，肥胖癥的主要治療方式是通過抑制食欲，限制腸內(nèi)的營養(yǎng)吸收，促進脂肪組織的脂質(zhì)代謝及能量消耗等方面進行干預。

研究證實，PKA 信號的激活能夠抑制食欲以減少能量攝入。機體的攝食中樞下丘腦通過分泌神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY），從而刺激攝食行為，降低機體的產(chǎn)熱效應［7］。有研究顯示，在下丘腦中注射cAMP 激動劑或PKA 激動劑后，下丘腦中cAMP/PKA 信號通過磷酸化激活cAMP 反應元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）從而抑制NPY基因表達，可減少 NPY 誘導的攝食行為［8］。瘦素是一種脂肪來源的激素，可通過與下丘腦瘦素受體結(jié)合，激活PKA/CREB/NPY 通路，從而減少食欲并有效預防肥胖癥［9］。

活化的PKA 可通過抑制脂質(zhì)合成，促進脂質(zhì)分解、氧化及產(chǎn)熱等多方面改善肥胖癥。在脂質(zhì)合成方面，活化的PKA 通過磷酸化激活肝X 受體α（liver X receptor α，LXRα），減少LXRα 與脂質(zhì)合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）的啟動子結(jié)合，導致 SREBP-1c 蛋白表達量減少［10］。此外，活化的PKA 也可以通過直接磷酸化SREBP-1c 的Ser308位點，促進SREBP-1c 的泛素化降解，從而抑制脂質(zhì)合成相關(guān)酶的轉(zhuǎn)錄［11］。在脂質(zhì)分解方面，活化的PKA 能夠磷酸化脂滴上的脂滴包被蛋白5（perilipin 5）和比較基因識別58（comparative gene identification-58，CGI-58），促使 CGI-58 從 perilipin 5 上解離，導致脂肪甘油三酯脂酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）活化，從而啟動脂解的第1 步［4］。而且，活化的PKA 可磷酸化激素敏感性脂酶（hormone-sensitive lipase，HSL）的Ser563、Ser659 及Ser660 位點，p-HSL進入脂滴，進一步催化脂解反應［12］。在脂質(zhì)氧化方面，活化的PKA 可以通過提高sirtuin 1（SIRT1）的活性而激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活因子 1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC1α）及其下游的轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體α（perixisome proliferator-activated receptor α，PPARα），從而促進脂肪酸氧化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄［13］?；罨?PKA 還能夠磷酸化 AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）從而增加其下游脂肪酸β-氧化關(guān)鍵酶肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶1α（carnitine palmityl transferase-1α，CPT1α）的表達，促進脂肪酸氧化［14］。在產(chǎn)熱方面，PKA 是介導 β3-腎上腺素能受體（β3-adrenergic receptor，β3-AR）信號誘導白色脂肪褐變及產(chǎn)熱的關(guān)鍵分子，脂肪細胞膜上的β3-AR 激活后繼而通過PKA/CREB傳導途徑，促進PGC1α 和解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）等與產(chǎn)熱有關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄，導致脂肪細胞產(chǎn)熱增加，脂肪組織中脂質(zhì)蓄積減少［15］。上述研究揭示了活化的PKA 可通過抑制食欲、促進脂質(zhì)代謝及產(chǎn)熱耗能等而減輕肥胖癥。在當前的高熱量飲食環(huán)境下，肥胖率越來越高，但目前缺乏治療肥胖癥的有效手段，靶向激活PKA 可能成為治療肥胖癥的一個新的研究方向。

2.2 PKA 對T2DM 的組織差異性調(diào)控作用 T2DM是一種慢性進行性疾病，表現(xiàn)為胰島素分泌不足和胰島素抵抗引起的血糖水平持續(xù)升高，如果血糖長期得不到控制將引起微血管、大血管及神經(jīng)的病變，進而危害心臟、腎臟、眼睛等重要器官［16］。目前，T2DM 無法治愈，其主要的緩解方法就是進行血糖控制，而機體內(nèi)血糖水平由胰島、肝臟、骨骼肌、脂肪和大腦等多種組織共同調(diào)節(jié)［17］。

活化的PKA 信號能夠促進胰島β 細胞分泌胰島素來降低血糖水平。在胰島β 細胞中，活化的PKA能夠磷酸化ATP敏感鉀通道、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2（glucose transporter 2，GLUT2）、L 型電壓門控鈣通道和胰島素分泌性囊泡相關(guān)蛋白來促進胰島素轉(zhuǎn)錄和分泌［17］。肌腱膜纖維肉瘤癌基因同源物A（musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog A，MAFA）是一種刺激胰島素表達的轉(zhuǎn)錄因子，已有研究證實，激活PKA/CREB 信號通路后可促進MAFA 的表達從而增加胰島素的分泌［18］。

肝臟中PKA信號通路也在血糖調(diào)控中起到重要作用。在正常生理狀態(tài)下，肝臟可將餐后血糖轉(zhuǎn)化為糖原儲存，空腹時，胰高血糖素和腎上腺素與G 蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合而激活肝細胞中cAMP/PKA 信號通路而減少糖原合成，并分解肝糖原釋放葡萄糖到血液中，從而維持血糖的平穩(wěn)；在T2DM中，肝胰島素抵抗及胰高血糖素信號傳導異常會導致肝葡萄糖輸出升高［19］。研究顯示，抗T2DM藥二甲雙胍可通過抑制小鼠肝細胞中cAMP/PKA信號通路傳導降低血糖水平。PKA活性降低后，能夠減少糖原磷酸化酶激酶（glycogen phosphorylase kinase，GPK）和磷酸果糖激酶2（phosphofructokinase-2，PFK2）的磷酸化從而減少糖原分解和糖異生［19-20］。此外，PKA 活性降低后還可減少下游CREB的磷酸化水平，在轉(zhuǎn)錄水平上降低磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6P）的基因表達來抑制肝糖異生，從而減少肝臟葡萄糖輸出，有效發(fā)揮抗T2DM作用［21］。

PKA 信號也可通過促進骨骼肌糖代謝下調(diào)血糖水平。骨骼肌也能將血糖轉(zhuǎn)化為糖原儲存，但骨骼肌中由肌糖原分解產(chǎn)生的葡萄糖并不是釋放到血液中，而是作為骨骼肌運動的主要能量來源。骨骼肌運動時，腎上腺素激活肌細胞中β2-AR/cAMP/PKA信號級聯(lián)反應，活化的PKA 繼而促進GLUT4 轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜來增加肌細胞對葡萄糖的攝?。?2］，并且進一步激活SIRT1/PGC1α 通路促進脂肪酸氧化和能量消耗而改善骨骼肌胰島素抵抗，從而降低血糖水平［23］。此外，骨骼肌中PKA的活化，也能抑制糖原合酶活性從而減少肌糖原合成，并激活糖原磷酸化酶促進糖原分解供能［24］。

脂肪組織中PKA信號也參與了血糖的調(diào)控。肥胖狀態(tài)下脂肪組織中活化的PKA 通過磷酸化激活HSL 催化脂肪分解并釋放過多的游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA），而血清FFA水平過高能夠誘發(fā)全身性胰島素抵抗導致血糖升高［25］。二甲雙胍能夠抑制脂肪細胞中PKA 信號來抑制脂解作用，從而提高胰島素敏感性來下調(diào)血糖水平［26］。

大腦中的PKA信號通路能夠與外周組織協(xié)調(diào)控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)。在下丘腦神經(jīng)元中，胰高血糖素、瘦素和胰島素等激素能通過激活cAMP/PKA 通路抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生而減少血糖水平［17，27］。胰高血糖素激活PKA 后，活化的PKA 可直接磷酸化KATP通道的Kir6.2/SUR1 亞單位而激活 KATP通道［28］，而瘦素和胰島素則是在激活PKA 后，通過AMPK/丙二酰-CoA/CPT-1/LCFA-CoA/PKC-δ 脂質(zhì)感應途徑引起 KATP通道的活化，然后通過刺激迷走神經(jīng)的肝分支，激活胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）信號傳導途徑而提高肝胰島素敏感性，繼而減少肝糖異生因子PEPCK 和G6P 的表達，抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生［27，29］。上述研究顯示 PKA 信號對 T2DM 的調(diào)控作用具有組織差異性，因此，如何針對性地綜合調(diào)控人機體內(nèi)PKA 的活性使其發(fā)揮最大的有益作用，仍是一個待研究的問題。

2.3 PKA 對不同惡性腫瘤的差異性調(diào)控作用 惡性腫瘤由于其細胞處于低分化狀態(tài)，細胞分裂及生長迅速，不受正常生理調(diào)節(jié)，破壞正常組織與器官。惡性腫瘤的治療手段主要是通過阻礙細胞分裂增殖并誘導細胞凋亡來抑制細胞的無限生長。

PKA 信號能夠從多方面抑制有些惡性腫瘤細胞增殖。cAMP 類似物dbcAMP 通過激活多形膠質(zhì)母細胞瘤細胞中的PKA，活化的PKA 進一步激活下游CREB/PGC1α 途徑來促進線粒體生物合成和細胞分化，從而抑制膠質(zhì)瘤細胞的分裂增殖［30］。PKA 也能干擾細胞的有絲分裂周期而抑制細胞增殖。在TT和MZ-CRC-1 兩種甲狀腺髓樣癌細胞系中，cAMP 類似物8-Cl-cAMP 通過激活PKA，阻斷了細胞有絲分裂的G2/M 期向G0/G1期轉(zhuǎn)變和G0/G1期向S期的轉(zhuǎn)變，從而抑制了體外甲狀腺髓樣癌細胞增殖。目前，8-Cl-cAMP 是有效的抗腫瘤藥物之一，并作為抗癌藥進入I/II期臨床試驗階段［31］。而且，PKA 能夠作用于細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號通路來調(diào)節(jié)細胞增殖。ERK 是絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族的一員，調(diào)節(jié)著細胞的增殖、分化和存活，在許多惡性腫瘤中都可以發(fā)現(xiàn)ERK 的過度激活［32］。在 MDA-MB-231 乳腺癌細胞和 HEK293 細胞中，活化的PKA 能夠通過直接磷酸化Raf-1，也可以通過磷酸化Src 來激活Rap1，從而阻止Raf-1 與Ras的結(jié)合，導致ERK 失活和細胞增殖減少［33-34］。而且，活化的PKA 通路也可以通過抑制ERK 活性而減少血管內(nèi)皮生長因子表達，進而抑制結(jié)直腸癌組織中血管生成來阻止癌細胞生長［35］。

但PKA在一些其他細胞中卻激活ERK而促進細胞增殖。在神經(jīng)元海馬細胞中，β2-AR/cAMP/PKA信號途徑能夠激活ERK 維持突觸可塑性和記憶［36］。BRaf 是大腦中的主要的Raf 亞型，活化的PKA 可以通過Rap1/B-Raf途徑激活ERK而促進GH3垂體瘤細胞增殖［37］。在T細胞中，活化的PKA通過磷酸化造血蛋白酪氨酸磷酸酶（hematopoietic protein tyrosine phosphatase，HePTP）使其失活，從而導致ERK 從HePTP/ERK 復合體中釋放而激活ERK［38］。這些研究證實PKA對不同惡性腫瘤細胞增殖的調(diào)控存在差異。

PKA 不僅調(diào)控細胞增殖，也能誘導惡性腫瘤細胞凋亡。在MCF-7 人乳腺癌細胞中，活化的PKA 能激活Fas/FasL 凋亡信號通路并增加死亡受體4 表達直接導致細胞凋亡，還能磷酸化激活轉(zhuǎn)錄因子4（activating transcription factor 4，ATF4）和p38 MAPK，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激而誘導細胞凋亡，而且活化的PKA 還可以磷酸化抑癌蛋白p53 的Ser15 位點而促進p-p53的核易位，導致細胞周期停滯和細胞凋亡［39］。

惡性腫瘤細胞的無限增殖和惡性轉(zhuǎn)化與PKA-I/PKA-II比率增加有關(guān)。PKA-II的表達主要存在于正常的非增生組織中，而惡性腫瘤細胞中能檢測到高水平的PKA-I，而且原癌基因Ras 的突變能夠誘導PKA-I 及其調(diào)節(jié)亞基 RIα 的表達增加［40-41］，PKA-I 的過表達被認為是大多數(shù)人類惡性腫瘤的特征性標志，因此，PKA-I 可能作為一種新的生物標志物用于惡性腫瘤檢測。

2.4 PKA 對OP 發(fā)病的抑制作用 OP 是老年人中常見的一種疾病，隨著人口老齡化加劇，OP 發(fā)病率越來越高。OP 是骨形成與骨吸收間不平衡，引起骨質(zhì)減少、骨骼脆性增加和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特點的一種全身代謝性骨病，其引起的慢性疼痛、骨骼畸形和骨折會嚴重影響老年人的生活質(zhì)量，甚至導致死亡［42］。成骨細胞和破骨細胞維持骨代謝平衡，成骨細胞增殖減弱和破骨細胞增殖增強是OP 的重要發(fā)病機制，因此，促進成骨分化并抑制破骨分化是治療OP的關(guān)鍵要素［43］。

體內(nèi)外研究已證明PKA信號通路可促進成骨細胞的分化而有效改善OP。在小鼠骨折模型及成骨樣MC3T3-E1細胞中，激活PKA通路使得細胞內(nèi)的p-CREB 表達增加，一方面，通過提高堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性以增加細胞基質(zhì)鈣化，并通過激活骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）/Smad 信號通路來促進轉(zhuǎn)錄因子Runx2 表達來誘導成骨細胞特異性基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進細胞的成骨分化；另一方面，p-CREB 進入細胞核能夠促進骨橋蛋白和骨鈣素等成骨相關(guān)因子表達來促進成骨作用［44-45］。而且，在去卵巢的 OP 小鼠模型中，活化的PKA信號能夠磷酸化激活信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3），然后刺激骨髓巨噬細胞極化為M2亞型，M2型巨噬細胞在骨表面分泌轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1），從而促進骨髓基質(zhì)細胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）向骨表面遷移［46］，而 BMSCs 中活化的 PKA 進一步磷酸化激活成骨分化的的關(guān)鍵信號分子β-catenin 的Ser675位點并促進β-catenin 核易位，隨后募集LEF/TCF DNA 結(jié)合因子來啟動成骨細胞分化相關(guān)基因的表達，從而促使BMSCs 分化為成骨細胞并抑制BMSCs 的成脂分化，從而改善小鼠的OP 癥狀［47］。另外，BMSCs 中活化的PKA 也能通過直接磷酸化β-catenin的Ser552和Ser675 兩個位點或激活PI3K/Akt信號以增加磷酸化的糖原合成酶激酶3β（glycogen synthetase kinase-3β，GSK3β）表達，從而抑制 β-catenin 的泛素化降解［48］，維持BMSCs中β-catenin含量而促進成骨分化。

除了影響成骨細胞分化，PKA也能通過抑制破骨細胞分化來改善OP。研究顯示，cAMP 類似物8-ClcAMP激活小鼠原代骨髓細胞中PKA/ERK1/2途徑后，抑制了核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）入核而抑制破骨細胞分化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達［49］?；罨腜KA 還能通過直接磷酸化破骨細胞祖細胞中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子活化T細胞核因子胞漿1型（nuclear factor of activated T-cells，cytoplasmic 1，NFATc1）而阻止其核易位并抑制破骨細胞的分化，而且活化的PKA還通過增加p-GSK3β 和β-catenin 表達，誘導骨保護素（osteoprotegerin，Opg）的表達，進而抑制骨髓中破骨細胞前體的分化，減少骨吸收而增加骨含量［50-51］。目前的這些證據(jù)顯示激活PKA信號通路可抑制OP的發(fā)展。

2.5 PKA 對AD 發(fā)病的抑制作用 AD 是常見的一種老年癡呆癥，其典型的組織病理學特征包括淀粉樣斑塊的形成、突觸損失和神經(jīng)纖維纏結(jié)，從而導致進行性記憶喪失和認知功能障礙。目前，AD缺乏特效治療方法，其癥狀的緩解可通過抑制大腦中淀粉樣斑塊積聚及改善突觸可塑性。

PKA 信號通路能夠減少神經(jīng)元中淀粉樣斑塊形成而改善AD。AD 動物模型和體外培養(yǎng)的神經(jīng)元中PKA/SIRT1 信號通路的激活，可上調(diào)去整合素金屬蛋白酶10（a disintegrin and metalloprotease domain 10，ADAM10）并下調(diào)β-位點淀粉樣前體蛋白裂解酶1（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1）兩種酶的表達以抑制淀粉樣前體蛋白衍生為Aβ，抑制神經(jīng)元中Aβ 積累，從而減輕AD 癥狀［52］。然而也有研究表明，PKA 信號通路會加速AD 的病理過程。胰島素降解酶（insulin-degrading enzyme，IDE）不僅能夠催化胰島素降解，也能夠促進Aβ的降解。在T2D 與AD 混合小鼠模型中觀察到，活化的PKA 通過減少IDE 表達引起Aβ 積聚和神經(jīng)元凋亡而加速AD 的病理進展［53］，這種矛盾的情況可能是因為小鼠模型不同而引起。

PKA 信號通路也通過增強突觸可塑性及減少神經(jīng)元凋亡來改善AD。突觸損失及功能障礙是AD 癡呆癥狀嚴重程度的主要的衡量指標。PKA 信號通路除了改善Aβ 誘導的突觸損失外，研究顯示，活化的PKA 可增強興奮性突觸傳遞。興奮性突觸傳遞是由AMPA 型谷氨酸受體（AMPA-type glutamate receptors，AMPARs）介導的，海馬CA1 神經(jīng)元處的cAMP/PKA 被激活后，活化的PKA 一方面通過磷酸化激活含GluA1 亞基的AMPAR 促進了該受體向突觸運輸，一方面通過磷酸化激活含GluA3 亞基的AMPAR 增加了突觸間的電信號傳遞，激活了突觸可塑性，從而促進大腦的學習、記憶以及記憶鞏固［54-55］。腦源性神經(jīng) 營 養(yǎng) 因 子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神經(jīng)營養(yǎng)素家族的一員，可促進神經(jīng)元的存活、分化和生長，調(diào)節(jié)突觸活動，參與維持大腦海馬區(qū)的學習和記憶功能，海馬區(qū)中BDNF 的減少，是AD 認知功能下降的原因之一［56］。大鼠海馬區(qū)PKA/CREB 信號通路的激活，可上調(diào)BDNF 表達并抑制神經(jīng)元凋亡，從而改善海馬區(qū)大腦的長期記憶及認知功能障礙，對AD 具有重要保護作用［57］。上述研究證實大腦中PKA的激活可能緩解AD的臨床癥狀。

3 結(jié)語

PKA 經(jīng)cAMP 激活后可磷酸化下游不同的底物蛋白而調(diào)控多條信號通路，由此發(fā)揮多種生理功能，與機體各種生命活動密切相關(guān)。疾病的發(fā)生發(fā)展往往受到細胞內(nèi)錯綜復雜的信號通路調(diào)控。隨著PKA在肥胖癥、T2DM、惡性腫瘤、OP、AD等多種疾病中研究的不斷展開，證實有選擇性的激活PKA 信號通路對這些疾病可能都有一定的治療作用。人體作為一個整體，PKA 信號通路在機體內(nèi)的作用具有組織特異性，而且又能調(diào)控同一細胞內(nèi)多條信號通路發(fā)揮多種功能，因此PKA 在疾病發(fā)病的分子機制中不完全是一個正向作用。目前cAMP 依賴的PKA 信號與上述相關(guān)疾病的確切關(guān)系仍不完全清楚，故需進一步研究深入探討PKA 在這些疾病發(fā)生發(fā)展、防治過程中發(fā)揮作用的內(nèi)在機制，這不僅有助于從整體上了解PKA 通路在疾病中的調(diào)控作用，還可為這些疾病的臨床治療提供新的治療靶點。