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    蛋白激酶A在常見(jiàn)慢性病病理過(guò)程中調(diào)控作用的研究進(jìn)展*

    2021-02-05 01:02:52徐海燕
    中國(guó)病理生理雜志 2021年1期
    關(guān)鍵詞:胰島素血糖信號(hào)

    徐海燕, 林 翠, 秦 虹

    (中南大學(xué)湘雅公共衛(wèi)生學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)教研室,湖南長(zhǎng)沙410078)

    蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)是廣泛存在于真核細(xì)胞中的一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,能夠控制細(xì)胞增殖、分化及基因表達(dá)等多種細(xì)胞活動(dòng),與臨床上多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切聯(lián)系[1]。隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高、生活環(huán)境的變化及社會(huì)人口老齡化,各種慢性病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)日益嚴(yán)重。由于慢性病的病因復(fù)雜,具有發(fā)病率高、致殘率高、致死率高及病情遷延難愈等特點(diǎn),嚴(yán)重降低了人們的生命質(zhì)量并給社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2],因此對(duì)慢性病的防治顯得尤為重要。最近許多研究顯示,PKA 信號(hào)網(wǎng)絡(luò)參與肥胖癥、2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、惡性腫瘤、骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)及阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)等常見(jiàn)慢性病的發(fā)病機(jī)制,影響這些疾病的發(fā)生和發(fā)展,因此,明確PKA在這些疾病中的作用對(duì)于尋找疾病的潛在治療靶點(diǎn)具有重要意義。本文就近年來(lái)PKA調(diào)控常見(jiàn)慢性病發(fā)病過(guò)程的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 PKA的分子結(jié)構(gòu)特征

    哺乳動(dòng)物大約有2%的基因組編碼蛋白激酶,這些蛋白激酶通過(guò)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞分裂及分化等多種細(xì)胞活動(dòng),參與生物體的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程,是治療多種疾病的主要靶點(diǎn)[3]。蛋白激酶家族中最簡(jiǎn)單的成員之一是PKA,有I型(PKA-I)和II型(PKA-II)兩種同工酶。PKA 全酶是由兩個(gè)催化(C)亞基和兩個(gè)調(diào)節(jié)(R)亞基組成的一個(gè)異四聚體(圖1)。PKA-I和PKAII的C亞基相同,但R亞基分別為RI和RII,而且R亞基又有兩種亞型(Rα和Rβ),C亞基有四種亞型(Cα、Cβ、Cγ和PRKX)[4]。PKA全酶是沒(méi)有催化活性的,其活化依賴(lài)第二信使環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)的刺激。R 亞基上包含兩個(gè)cAMP結(jié)合位點(diǎn),兩個(gè)cAMP分子結(jié)合到R亞基上使R亞基的構(gòu)象發(fā)生變化,釋放出C 亞基,從而使得PKA具有催化活性,見(jiàn)圖1[5]。此外,PKA的功能特異性依賴(lài)于其亞細(xì)胞定位,PKA通過(guò)R亞基與細(xì)胞內(nèi)不同位點(diǎn)的A 激酶錨定蛋白(A-kinase anchoring proteins,AKAPs)靶向結(jié)合并接近特異性底物,有活性的PKA C 亞基通過(guò)磷酸化這些下游底物來(lái)調(diào)節(jié)真核細(xì)胞中的生理功能[3]。目前已證實(shí)有250多種PKA的磷酸化底物,所有的這些蛋白組成了哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的PKA信號(hào)網(wǎng)絡(luò)[6]。PKA 在機(jī)體內(nèi)錯(cuò)綜復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)參與了多種慢性病發(fā)病機(jī)制的調(diào)控,因此PKA可能成為治療這些疾病的關(guān)鍵信號(hào)分子。

    Figure 1.Molecular structure and activity regulation of PKA.圖1 PKA的分子結(jié)構(gòu)和活性調(diào)節(jié)

    2 PKA在5種常見(jiàn)慢性病中的作用

    2.1 PKA 對(duì)肥胖癥發(fā)病的抑制作用 肥胖癥是由于長(zhǎng)期能量攝入超過(guò)能量消耗,從而引起脂肪組織中大量脂肪堆積所致,與冠心病、高血壓及非酒精性脂肪肝等許多慢性疾病的發(fā)病有關(guān),對(duì)心理健康也有負(fù)面影響[4]。目前,肥胖癥的主要治療方式是通過(guò)抑制食欲,限制腸內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)吸收,促進(jìn)脂肪組織的脂質(zhì)代謝及能量消耗等方面進(jìn)行干預(yù)。

    研究證實(shí),PKA 信號(hào)的激活能夠抑制食欲以減少能量攝入。機(jī)體的攝食中樞下丘腦通過(guò)分泌神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY),從而刺激攝食行為,降低機(jī)體的產(chǎn)熱效應(yīng)[7]。有研究顯示,在下丘腦中注射cAMP 激動(dòng)劑或PKA 激動(dòng)劑后,下丘腦中cAMP/PKA 信號(hào)通過(guò)磷酸化激活cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)從而抑制NPY基因表達(dá),可減少 NPY 誘導(dǎo)的攝食行為[8]。瘦素是一種脂肪來(lái)源的激素,可通過(guò)與下丘腦瘦素受體結(jié)合,激活PKA/CREB/NPY 通路,從而減少食欲并有效預(yù)防肥胖癥[9]。

    活化的PKA 可通過(guò)抑制脂質(zhì)合成,促進(jìn)脂質(zhì)分解、氧化及產(chǎn)熱等多方面改善肥胖癥。在脂質(zhì)合成方面,活化的PKA 通過(guò)磷酸化激活肝X 受體α(liver X receptor α,LXRα),減少LXRα 與脂質(zhì)合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(sterol regulatory element binding protein-1c,SREBP-1c)的啟動(dòng)子結(jié)合,導(dǎo)致 SREBP-1c 蛋白表達(dá)量減少[10]。此外,活化的PKA 也可以通過(guò)直接磷酸化SREBP-1c 的Ser308位點(diǎn),促進(jìn)SREBP-1c 的泛素化降解,從而抑制脂質(zhì)合成相關(guān)酶的轉(zhuǎn)錄[11]。在脂質(zhì)分解方面,活化的PKA 能夠磷酸化脂滴上的脂滴包被蛋白5(perilipin 5)和比較基因識(shí)別58(comparative gene identification-58,CGI-58),促使 CGI-58 從 perilipin 5 上解離,導(dǎo)致脂肪甘油三酯脂酶(adipose triglyceride lipase,ATGL)活化,從而啟動(dòng)脂解的第1 步[4]。而且,活化的PKA 可磷酸化激素敏感性脂酶(hormone-sensitive lipase,HSL)的Ser563、Ser659 及Ser660 位點(diǎn),p-HSL進(jìn)入脂滴,進(jìn)一步催化脂解反應(yīng)[12]。在脂質(zhì)氧化方面,活化的PKA 可以通過(guò)提高sirtuin 1(SIRT1)的活性而激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活因子 1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α,PGC1α)及其下游的轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(perixisome proliferator-activated receptor α,PPARα),從而促進(jìn)脂肪酸氧化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[13]?;罨?PKA 還能夠磷酸化 AMP 活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)從而增加其下游脂肪酸β-氧化關(guān)鍵酶肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶1α(carnitine palmityl transferase-1α,CPT1α)的表達(dá),促進(jìn)脂肪酸氧化[14]。在產(chǎn)熱方面,PKA 是介導(dǎo) β3-腎上腺素能受體(β3-adrenergic receptor,β3-AR)信號(hào)誘導(dǎo)白色脂肪褐變及產(chǎn)熱的關(guān)鍵分子,脂肪細(xì)胞膜上的β3-AR 激活后繼而通過(guò)PKA/CREB傳導(dǎo)途徑,促進(jìn)PGC1α 和解偶聯(lián)蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1)等與產(chǎn)熱有關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱增加,脂肪組織中脂質(zhì)蓄積減少[15]。上述研究揭示了活化的PKA 可通過(guò)抑制食欲、促進(jìn)脂質(zhì)代謝及產(chǎn)熱耗能等而減輕肥胖癥。在當(dāng)前的高熱量飲食環(huán)境下,肥胖率越來(lái)越高,但目前缺乏治療肥胖癥的有效手段,靶向激活PKA 可能成為治療肥胖癥的一個(gè)新的研究方向。

    2.2 PKA 對(duì)T2DM 的組織差異性調(diào)控作用 T2DM是一種慢性進(jìn)行性疾病,表現(xiàn)為胰島素分泌不足和胰島素抵抗引起的血糖水平持續(xù)升高,如果血糖長(zhǎng)期得不到控制將引起微血管、大血管及神經(jīng)的病變,進(jìn)而危害心臟、腎臟、眼睛等重要器官[16]。目前,T2DM 無(wú)法治愈,其主要的緩解方法就是進(jìn)行血糖控制,而機(jī)體內(nèi)血糖水平由胰島、肝臟、骨骼肌、脂肪和大腦等多種組織共同調(diào)節(jié)[17]。

    活化的PKA 信號(hào)能夠促進(jìn)胰島β 細(xì)胞分泌胰島素來(lái)降低血糖水平。在胰島β 細(xì)胞中,活化的PKA能夠磷酸化ATP敏感鉀通道、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(glucose transporter 2,GLUT2)、L 型電壓門(mén)控鈣通道和胰島素分泌性囊泡相關(guān)蛋白來(lái)促進(jìn)胰島素轉(zhuǎn)錄和分泌[17]。肌腱膜纖維肉瘤癌基因同源物A(musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog A,MAFA)是一種刺激胰島素表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子,已有研究證實(shí),激活PKA/CREB 信號(hào)通路后可促進(jìn)MAFA 的表達(dá)從而增加胰島素的分泌[18]。

    肝臟中PKA信號(hào)通路也在血糖調(diào)控中起到重要作用。在正常生理狀態(tài)下,肝臟可將餐后血糖轉(zhuǎn)化為糖原儲(chǔ)存,空腹時(shí),胰高血糖素和腎上腺素與G 蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合而激活肝細(xì)胞中cAMP/PKA 信號(hào)通路而減少糖原合成,并分解肝糖原釋放葡萄糖到血液中,從而維持血糖的平穩(wěn);在T2DM中,肝胰島素抵抗及胰高血糖素信號(hào)傳導(dǎo)異常會(huì)導(dǎo)致肝葡萄糖輸出升高[19]。研究顯示,抗T2DM藥二甲雙胍可通過(guò)抑制小鼠肝細(xì)胞中cAMP/PKA信號(hào)通路傳導(dǎo)降低血糖水平。PKA活性降低后,能夠減少糖原磷酸化酶激酶(glycogen phosphorylase kinase,GPK)和磷酸果糖激酶2(phosphofructokinase-2,PFK2)的磷酸化從而減少糖原分解和糖異生[19-20]。此外,PKA 活性降低后還可減少下游CREB的磷酸化水平,在轉(zhuǎn)錄水平上降低磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase,G6P)的基因表達(dá)來(lái)抑制肝糖異生,從而減少肝臟葡萄糖輸出,有效發(fā)揮抗T2DM作用[21]。

    PKA 信號(hào)也可通過(guò)促進(jìn)骨骼肌糖代謝下調(diào)血糖水平。骨骼肌也能將血糖轉(zhuǎn)化為糖原儲(chǔ)存,但骨骼肌中由肌糖原分解產(chǎn)生的葡萄糖并不是釋放到血液中,而是作為骨骼肌運(yùn)動(dòng)的主要能量來(lái)源。骨骼肌運(yùn)動(dòng)時(shí),腎上腺素激活肌細(xì)胞中β2-AR/cAMP/PKA信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),活化的PKA 繼而促進(jìn)GLUT4 轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜來(lái)增加肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝?。?2],并且進(jìn)一步激活SIRT1/PGC1α 通路促進(jìn)脂肪酸氧化和能量消耗而改善骨骼肌胰島素抵抗,從而降低血糖水平[23]。此外,骨骼肌中PKA的活化,也能抑制糖原合酶活性從而減少肌糖原合成,并激活糖原磷酸化酶促進(jìn)糖原分解供能[24]。

    脂肪組織中PKA信號(hào)也參與了血糖的調(diào)控。肥胖狀態(tài)下脂肪組織中活化的PKA 通過(guò)磷酸化激活HSL 催化脂肪分解并釋放過(guò)多的游離脂肪酸(free fatty acid,F(xiàn)FA),而血清FFA水平過(guò)高能夠誘發(fā)全身性胰島素抵抗導(dǎo)致血糖升高[25]。二甲雙胍能夠抑制脂肪細(xì)胞中PKA 信號(hào)來(lái)抑制脂解作用,從而提高胰島素敏感性來(lái)下調(diào)血糖水平[26]。

    大腦中的PKA信號(hào)通路能夠與外周組織協(xié)調(diào)控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)。在下丘腦神經(jīng)元中,胰高血糖素、瘦素和胰島素等激素能通過(guò)激活cAMP/PKA 通路抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生而減少血糖水平[17,27]。胰高血糖素激活PKA 后,活化的PKA 可直接磷酸化KATP通道的Kir6.2/SUR1 亞單位而激活 KATP通道[28],而瘦素和胰島素則是在激活PKA 后,通過(guò)AMPK/丙二酰-CoA/CPT-1/LCFA-CoA/PKC-δ 脂質(zhì)感應(yīng)途徑引起 KATP通道的活化,然后通過(guò)刺激迷走神經(jīng)的肝分支,激活胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)/磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)信號(hào)傳導(dǎo)途徑而提高肝胰島素敏感性,繼而減少肝糖異生因子PEPCK 和G6P 的表達(dá),抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生[27,29]。上述研究顯示 PKA 信號(hào)對(duì) T2DM 的調(diào)控作用具有組織差異性,因此,如何針對(duì)性地綜合調(diào)控人機(jī)體內(nèi)PKA 的活性使其發(fā)揮最大的有益作用,仍是一個(gè)待研究的問(wèn)題。

    2.3 PKA 對(duì)不同惡性腫瘤的差異性調(diào)控作用 惡性腫瘤由于其細(xì)胞處于低分化狀態(tài),細(xì)胞分裂及生長(zhǎng)迅速,不受正常生理調(diào)節(jié),破壞正常組織與器官。惡性腫瘤的治療手段主要是通過(guò)阻礙細(xì)胞分裂增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)抑制細(xì)胞的無(wú)限生長(zhǎng)。

    PKA 信號(hào)能夠從多方面抑制有些惡性腫瘤細(xì)胞增殖。cAMP 類(lèi)似物dbcAMP 通過(guò)激活多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中的PKA,活化的PKA 進(jìn)一步激活下游CREB/PGC1α 途徑來(lái)促進(jìn)線(xiàn)粒體生物合成和細(xì)胞分化,從而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的分裂增殖[30]。PKA 也能干擾細(xì)胞的有絲分裂周期而抑制細(xì)胞增殖。在TT和MZ-CRC-1 兩種甲狀腺髓樣癌細(xì)胞系中,cAMP 類(lèi)似物8-Cl-cAMP 通過(guò)激活PKA,阻斷了細(xì)胞有絲分裂的G2/M 期向G0/G1期轉(zhuǎn)變和G0/G1期向S期的轉(zhuǎn)變,從而抑制了體外甲狀腺髓樣癌細(xì)胞增殖。目前,8-Cl-cAMP 是有效的抗腫瘤藥物之一,并作為抗癌藥進(jìn)入I/II期臨床試驗(yàn)階段[31]。而且,PKA 能夠作用于細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。ERK 是絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)家族的一員,調(diào)節(jié)著細(xì)胞的增殖、分化和存活,在許多惡性腫瘤中都可以發(fā)現(xiàn)ERK 的過(guò)度激活[32]。在 MDA-MB-231 乳腺癌細(xì)胞和 HEK293 細(xì)胞中,活化的PKA 能夠通過(guò)直接磷酸化Raf-1,也可以通過(guò)磷酸化Src 來(lái)激活Rap1,從而阻止Raf-1 與Ras的結(jié)合,導(dǎo)致ERK 失活和細(xì)胞增殖減少[33-34]。而且,活化的PKA 通路也可以通過(guò)抑制ERK 活性而減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá),進(jìn)而抑制結(jié)直腸癌組織中血管生成來(lái)阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)[35]。

    但PKA在一些其他細(xì)胞中卻激活ERK而促進(jìn)細(xì)胞增殖。在神經(jīng)元海馬細(xì)胞中,β2-AR/cAMP/PKA信號(hào)途徑能夠激活ERK 維持突觸可塑性和記憶[36]。BRaf 是大腦中的主要的Raf 亞型,活化的PKA 可以通過(guò)Rap1/B-Raf途徑激活ERK而促進(jìn)GH3垂體瘤細(xì)胞增殖[37]。在T細(xì)胞中,活化的PKA通過(guò)磷酸化造血蛋白酪氨酸磷酸酶(hematopoietic protein tyrosine phosphatase,HePTP)使其失活,從而導(dǎo)致ERK 從HePTP/ERK 復(fù)合體中釋放而激活ERK[38]。這些研究證實(shí)PKA對(duì)不同惡性腫瘤細(xì)胞增殖的調(diào)控存在差異。

    PKA 不僅調(diào)控細(xì)胞增殖,也能誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞凋亡。在MCF-7 人乳腺癌細(xì)胞中,活化的PKA 能激活Fas/FasL 凋亡信號(hào)通路并增加死亡受體4 表達(dá)直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,還能磷酸化激活轉(zhuǎn)錄因子4(activating transcription factor 4,ATF4)和p38 MAPK,引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,而且活化的PKA 還可以磷酸化抑癌蛋白p53 的Ser15 位點(diǎn)而促進(jìn)p-p53的核易位,導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡[39]。

    惡性腫瘤細(xì)胞的無(wú)限增殖和惡性轉(zhuǎn)化與PKA-I/PKA-II比率增加有關(guān)。PKA-II的表達(dá)主要存在于正常的非增生組織中,而惡性腫瘤細(xì)胞中能檢測(cè)到高水平的PKA-I,而且原癌基因Ras 的突變能夠誘導(dǎo)PKA-I 及其調(diào)節(jié)亞基 RIα 的表達(dá)增加[40-41],PKA-I 的過(guò)表達(dá)被認(rèn)為是大多數(shù)人類(lèi)惡性腫瘤的特征性標(biāo)志,因此,PKA-I 可能作為一種新的生物標(biāo)志物用于惡性腫瘤檢測(cè)。

    2.4 PKA 對(duì)OP 發(fā)病的抑制作用 OP 是老年人中常見(jiàn)的一種疾病,隨著人口老齡化加劇,OP 發(fā)病率越來(lái)越高。OP 是骨形成與骨吸收間不平衡,引起骨質(zhì)減少、骨骼脆性增加和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特點(diǎn)的一種全身代謝性骨病,其引起的慢性疼痛、骨骼畸形和骨折會(huì)嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量,甚至導(dǎo)致死亡[42]。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞維持骨代謝平衡,成骨細(xì)胞增殖減弱和破骨細(xì)胞增殖增強(qiáng)是OP 的重要發(fā)病機(jī)制,因此,促進(jìn)成骨分化并抑制破骨分化是治療OP的關(guān)鍵要素[43]。

    體內(nèi)外研究已證明PKA信號(hào)通路可促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化而有效改善OP。在小鼠骨折模型及成骨樣MC3T3-E1細(xì)胞中,激活PKA通路使得細(xì)胞內(nèi)的p-CREB 表達(dá)增加,一方面,通過(guò)提高堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)活性以增加細(xì)胞基質(zhì)鈣化,并通過(guò)激活骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)/Smad 信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Runx2 表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)成骨細(xì)胞特異性基因的轉(zhuǎn)錄,從而促進(jìn)細(xì)胞的成骨分化;另一方面,p-CREB 進(jìn)入細(xì)胞核能夠促進(jìn)骨橋蛋白和骨鈣素等成骨相關(guān)因子表達(dá)來(lái)促進(jìn)成骨作用[44-45]。而且,在去卵巢的 OP 小鼠模型中,活化的PKA信號(hào)能夠磷酸化激活信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3),然后刺激骨髓巨噬細(xì)胞極化為M2亞型,M2型巨噬細(xì)胞在骨表面分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1),從而促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞(bone marrow stromal cells,BMSCs)向骨表面遷移[46],而 BMSCs 中活化的 PKA 進(jìn)一步磷酸化激活成骨分化的的關(guān)鍵信號(hào)分子β-catenin 的Ser675位點(diǎn)并促進(jìn)β-catenin 核易位,隨后募集LEF/TCF DNA 結(jié)合因子來(lái)啟動(dòng)成骨細(xì)胞分化相關(guān)基因的表達(dá),從而促使BMSCs 分化為成骨細(xì)胞并抑制BMSCs 的成脂分化,從而改善小鼠的OP 癥狀[47]。另外,BMSCs 中活化的PKA 也能通過(guò)直接磷酸化β-catenin的Ser552和Ser675 兩個(gè)位點(diǎn)或激活PI3K/Akt信號(hào)以增加磷酸化的糖原合成酶激酶3β(glycogen synthetase kinase-3β,GSK3β)表達(dá),從而抑制 β-catenin 的泛素化降解[48],維持BMSCs中β-catenin含量而促進(jìn)成骨分化。

    除了影響成骨細(xì)胞分化,PKA也能通過(guò)抑制破骨細(xì)胞分化來(lái)改善OP。研究顯示,cAMP 類(lèi)似物8-ClcAMP激活小鼠原代骨髓細(xì)胞中PKA/ERK1/2途徑后,抑制了核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)入核而抑制破骨細(xì)胞分化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[49]?;罨腜KA 還能通過(guò)直接磷酸化破骨細(xì)胞祖細(xì)胞中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子活化T細(xì)胞核因子胞漿1型(nuclear factor of activated T-cells,cytoplasmic 1,NFATc1)而阻止其核易位并抑制破骨細(xì)胞的分化,而且活化的PKA還通過(guò)增加p-GSK3β 和β-catenin 表達(dá),誘導(dǎo)骨保護(hù)素(osteoprotegerin,Opg)的表達(dá),進(jìn)而抑制骨髓中破骨細(xì)胞前體的分化,減少骨吸收而增加骨含量[50-51]。目前的這些證據(jù)顯示激活PKA信號(hào)通路可抑制OP的發(fā)展。

    2.5 PKA 對(duì)AD 發(fā)病的抑制作用 AD 是常見(jiàn)的一種老年癡呆癥,其典型的組織病理學(xué)特征包括淀粉樣斑塊的形成、突觸損失和神經(jīng)纖維纏結(jié),從而導(dǎo)致進(jìn)行性記憶喪失和認(rèn)知功能障礙。目前,AD缺乏特效治療方法,其癥狀的緩解可通過(guò)抑制大腦中淀粉樣斑塊積聚及改善突觸可塑性。

    PKA 信號(hào)通路能夠減少神經(jīng)元中淀粉樣斑塊形成而改善AD。AD 動(dòng)物模型和體外培養(yǎng)的神經(jīng)元中PKA/SIRT1 信號(hào)通路的激活,可上調(diào)去整合素金屬蛋白酶10(a disintegrin and metalloprotease domain 10,ADAM10)并下調(diào)β-位點(diǎn)淀粉樣前體蛋白裂解酶1(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,BACE1)兩種酶的表達(dá)以抑制淀粉樣前體蛋白衍生為Aβ,抑制神經(jīng)元中Aβ 積累,從而減輕AD 癥狀[52]。然而也有研究表明,PKA 信號(hào)通路會(huì)加速AD 的病理過(guò)程。胰島素降解酶(insulin-degrading enzyme,IDE)不僅能夠催化胰島素降解,也能夠促進(jìn)Aβ的降解。在T2D 與AD 混合小鼠模型中觀(guān)察到,活化的PKA 通過(guò)減少I(mǎi)DE 表達(dá)引起Aβ 積聚和神經(jīng)元凋亡而加速AD 的病理進(jìn)展[53],這種矛盾的情況可能是因?yàn)樾∈竽P筒煌稹?/p>

    PKA 信號(hào)通路也通過(guò)增強(qiáng)突觸可塑性及減少神經(jīng)元凋亡來(lái)改善AD。突觸損失及功能障礙是AD 癡呆癥狀嚴(yán)重程度的主要的衡量指標(biāo)。PKA 信號(hào)通路除了改善Aβ 誘導(dǎo)的突觸損失外,研究顯示,活化的PKA 可增強(qiáng)興奮性突觸傳遞。興奮性突觸傳遞是由AMPA 型谷氨酸受體(AMPA-type glutamate receptors,AMPARs)介導(dǎo)的,海馬CA1 神經(jīng)元處的cAMP/PKA 被激活后,活化的PKA 一方面通過(guò)磷酸化激活含GluA1 亞基的AMPAR 促進(jìn)了該受體向突觸運(yùn)輸,一方面通過(guò)磷酸化激活含GluA3 亞基的AMPAR 增加了突觸間的電信號(hào)傳遞,激活了突觸可塑性,從而促進(jìn)大腦的學(xué)習(xí)、記憶以及記憶鞏固[54-55]。腦源性神經(jīng) 營(yíng) 養(yǎng) 因 子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素家族的一員,可促進(jìn)神經(jīng)元的存活、分化和生長(zhǎng),調(diào)節(jié)突觸活動(dòng),參與維持大腦海馬區(qū)的學(xué)習(xí)和記憶功能,海馬區(qū)中BDNF 的減少,是AD 認(rèn)知功能下降的原因之一[56]。大鼠海馬區(qū)PKA/CREB 信號(hào)通路的激活,可上調(diào)BDNF 表達(dá)并抑制神經(jīng)元凋亡,從而改善海馬區(qū)大腦的長(zhǎng)期記憶及認(rèn)知功能障礙,對(duì)AD 具有重要保護(hù)作用[57]。上述研究證實(shí)大腦中PKA的激活可能緩解AD的臨床癥狀。

    3 結(jié)語(yǔ)

    PKA 經(jīng)cAMP 激活后可磷酸化下游不同的底物蛋白而調(diào)控多條信號(hào)通路,由此發(fā)揮多種生理功能,與機(jī)體各種生命活動(dòng)密切相關(guān)。疾病的發(fā)生發(fā)展往往受到細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)綜復(fù)雜的信號(hào)通路調(diào)控。隨著PKA在肥胖癥、T2DM、惡性腫瘤、OP、AD等多種疾病中研究的不斷展開(kāi),證實(shí)有選擇性的激活PKA 信號(hào)通路對(duì)這些疾病可能都有一定的治療作用。人體作為一個(gè)整體,PKA 信號(hào)通路在機(jī)體內(nèi)的作用具有組織特異性,而且又能調(diào)控同一細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路發(fā)揮多種功能,因此PKA 在疾病發(fā)病的分子機(jī)制中不完全是一個(gè)正向作用。目前cAMP 依賴(lài)的PKA 信號(hào)與上述相關(guān)疾病的確切關(guān)系仍不完全清楚,故需進(jìn)一步研究深入探討PKA 在這些疾病發(fā)生發(fā)展、防治過(guò)程中發(fā)揮作用的內(nèi)在機(jī)制,這不僅有助于從整體上了解PKA 通路在疾病中的調(diào)控作用,還可為這些疾病的臨床治療提供新的治療靶點(diǎn)。

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