1例亞急性肝衰竭繼發(fā)肝硬化患者非腫瘤性CA19-9水平顯著升高

王春妍 張彥 郭遠強 文君 李嘉

董某，男性，41歲，主因乏力、厭食、尿黃、發(fā)熱1周于2016年5月23日入院?；颊哂诎l(fā)病前1周前無明顯誘因出現(xiàn)乏力，伴周身酸懶，厭食，伴厭油膩，尿色加深至濃茶水色，同時出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達37.6 ℃，伴畏寒，未予特殊處置體溫可降至正常，無其他伴隨不適，就診于外院，查肝功能異常，收入院治療。入院查體：體溫36.5 ℃，神志清楚，精神可，皮膚鞏膜中度黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，心肺聽診未聞及異常，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，腹部移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。否認高血壓、心臟病史，否認糖尿病、腦血管疾病病史，否認肝炎、結(jié)核、瘧疾病史，否認手術、外傷、輸血史，否認食物、藥物過敏史。否認家族性遺傳病史。發(fā)病前無明確肝損藥物應用史。外院化驗檢查：肝功能(2016.5.23)：ALT 1 054 U/L，AST 244 U/L，Alb 38.4 g/L，TBil 154 μmol/L。HBV血清標志物(2016.5.23)：HBsAb陽性，HBsAg、HBeAg、HBeAb、HBcAb陰性。入院后，予以診斷急性肝炎 病因未定。

入院后各項檢查結(jié)果回報：血常規(guī)(2016.5.24)：白細胞計數(shù)8.31×109/L,中性粒細胞計數(shù)4.21×109/L,血紅蛋白濃度165 g/L，血小板148×109/L。腹部彩超(2016.5.24)：肝、胰、脾未見異常，膽囊情況結(jié)合臨床，雙腎未見明顯異常。自身抗體(2016.5.24)：抗dsDNA抗體陽性，余均陰性。甲狀腺功能(2016.5.24)未見異常，肝硬度(2016.5.24)9.8 KPa，肝臟四維彈性(2016.5.24)F1，肝功能(2016.5.24)ALT 2 203 U/L，AST 1 032 U/L，GGT 212 U/L，ALP 186 U/L，Alb 38.9 g/L，TBil 162.6 μmol/L，DBil 137.9 μmol/L ,凝血功能(2016.5.24)15.9 s，INR 1.28。病毒分型(2016.5.24)均陰性，CMV-DNA(2016.5.24)<400 copies/mL，EMV-DNA(2016.5.24)<400 copies/mL,予保肝降酶退黃促肝細胞再生對癥治療。

雖經(jīng)積極治療，患者不適癥狀明顯，黃疸逐漸加深，仍存在乏力、厭食，出現(xiàn)腹脹，6月5日復查肝功能ALT 546 U/L,AST 500 U/L,GGT 95 U/L,ALP 114 U/L,Alb 36.8 g/L,TBil 386.2 μmol/L,DBil 309.6 μmol/L ,凝血酶原時間19.2 s，INR 1.60。依據(jù)2018年版肝衰竭診治指南，此患者予以診斷亞急性肝衰竭 原因不明[1]，在內(nèi)科保肝降酶退黃基礎上，于6月5日行血液凈化治療。經(jīng)5次血液凈化治療，患者癥狀緩解，復查腹部彩超(2016.6.17)：肝臟形態(tài)大小正常，包膜光滑，肝實質(zhì)回聲均勻，肝內(nèi)管道顯示清晰，膽囊輪廓顯示欠清，壁明顯分離，腔內(nèi)透聲差，雙腎未見明顯異常。6月19日復查黃疸較前未見升高，凝血功能恢復正常，停用血液凈化治療，繼續(xù)內(nèi)科保守治療。

因患者住院期間黃疸持續(xù)不退，數(shù)次查CA19-9水平逐漸明顯升高，為除外消化系統(tǒng)腫瘤情況，患者于天津市某綜合醫(yī)院行腹部核磁(2016.7.18)：肝右葉S7結(jié)節(jié)，肝左葉S2小囊腫，未提示消化系統(tǒng)腫瘤。PET-CT(2016.7.24)檢查，結(jié)果提示 1.雙肺尖，左肺下葉局限性氣腫，雙肺下葉局限性不張，雙側(cè)胸膜增厚；2.雙側(cè)肺門區(qū)及縱膈內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)，代謝增高，考慮炎癥；3.肝門區(qū)、腹膜后腹主動脈旁、腸系膜區(qū)多發(fā)小淋巴結(jié)，代謝未見異常；4.肝左葉S2小囊腫，脾大，前列腺增生伴鈣化；5.中軸骨代謝彌漫增高，考慮反應性改變，未出現(xiàn)腫瘤性病灶。

經(jīng)繼續(xù)治療，患者肝功能明顯改善，發(fā)病2月余復查ARFI(2016.8.5)：F4，肝硬度(2016.8.5)：24.6 KPa，胃鏡示(2016.8.5)：食管靜脈曲張(輕度)，門脈高壓性胃病，慢性非萎縮性胃炎，超聲內(nèi)鏡(2016.8.5)：食管黏膜下、食管周圍、食管旁靜脈曲張，胃底周圍、旁靜脈曲張。腹部CT(2016.8.18)提示考慮肝硬化，食管胃底靜脈曲張，肝內(nèi)多發(fā)小囊腫，脂肪肝？肝水腫？右腎小囊腫，腹腔內(nèi)及腹腔后多發(fā)小淋巴結(jié)。依據(jù)上述檢查結(jié)果，明確診斷為肝硬化。其肝功能、凝血功能及CA19-9、AFP水平變化見表1。

表1 肝功能、凝血功能及CA19-9、AFP水平變化

經(jīng)治療，患者肝功能明顯恢復，于2016.8.30肝穿病理：肝穿組織中度炎癥G3重度纖維化S4伴淤膽及輕度脂肪變性，不除外藥物(或肝毒)性肝損傷可能性大。將患者肝臟病理送至復旦大學病理會診，結(jié)果回報：肝穿刺標本相當于10余個小葉范圍，小葉結(jié)構(gòu)紊亂，小葉內(nèi)散在點灶狀壞死，肝細胞脂肪變性，以小泡為主，肝細胞內(nèi)膽汁淤積伴毛細膽管擴張膽栓形成，門管區(qū)中度炎癥水腫伴界面肝炎，小膽管擴張膽汁淤積伴膽栓形成，炎癥壞死區(qū)可見嗜酸性白細胞浸潤。Masson染色顯示網(wǎng)狀支架廣泛塌陷，纖維間隔形成及個別假小葉形成。提示亞急性肝衰竭繼發(fā)早期肝硬化伴重度膽汁淤積，高度懷疑由DILI所致。

討論CA19-9 是一種黏蛋白型的糖類抗原，首次被 Koprowski 等于1979年從人結(jié)腸癌細胞株中提取出來，在血清中它以唾液黏蛋白形式存在，分布于正常胎兒胰腺、膽囊、肝、腸和正常成年人胰腺、膽管上皮等處，是存在于血液循環(huán)的胃腸道腫瘤相關抗原，作為腫瘤標志物被廣泛運用于消化道腫瘤的診斷及預后判斷。但有大量研究發(fā)現(xiàn)，CA19-9 在某些良性疾病中也可以升高，包括肝臟疾病(原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、慢性肝炎)、阻塞性黃疸、胰腺炎等[2-4]。國外有研究報道血清糖類抗原19-9水平與肝臟炎癥程度輕重及肝臟纖維化程度密切相關[5]。

此例患者以不明原因肝功能異常入院，入院后病情進展迅速，出現(xiàn)肝臟功能衰竭，并繼而進展至肝硬化。肝穿結(jié)果提示其發(fā)生原因可能與藥物有關。隨著病情迅速進展，患者CA19-9水平也明顯升高，最高可達775.3 U/mL，且黃疸持續(xù)不退，一度認為與腫瘤相關，先后行腹部CT、腹部核磁及PET-CT檢查后排除消化系統(tǒng)腫瘤，后期隨著患者肝功能恢復，CA19-9水平逐漸下降至正常。

CA19-9在良性疾病中升至如此高的水平，尚不多見。其與AFP非癌性水平升高意義相似，提示肝臟損傷程度重，存在肝細胞再生及組織纖維化的可能，后期出現(xiàn)肝硬化可能性大，應及早預估患者病情發(fā)展并積極予以干預。