慢加急性肝衰竭患者移植優(yōu)先度的決定方式

沈梓萱 李海

慢加急性肝衰竭(ACLF)不同于“單純的”急性失代償。它們之間的主要臨床差異是在需要住院治療的肝臟相關(guān)并發(fā)癥的肝硬化患者中，肝衰竭或其他器官的衰竭是短期死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過觀察性研究發(fā)現(xiàn)，“肝功能衰竭”不是診斷肝硬化患者ACLF的必要條件。ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2013年CANONIC研究的數(shù)據(jù)確定，這是一項(xiàng)專門為定義以酒精為病因的ACLF而進(jìn)行的前瞻性研究。從病理生理學(xué)的角度來看，ACLF的特點(diǎn)是強(qiáng)烈的全身炎癥，由細(xì)胞死亡釋放損傷相關(guān)分子模式以及感染和細(xì)菌易位引起的病原體相關(guān)分子模式。它們共同導(dǎo)致線粒體衰竭、器官免疫病理和免疫衰竭。診斷ACLF需要三個(gè)條件：急性失代償性肝硬化、器官衰竭以及高28 d死亡率(≥15%)。其中，提示28 d高死亡率包括以下情況：出現(xiàn)2個(gè)器官衰竭或腎臟衰竭或出現(xiàn)1個(gè)非腎臟的器官衰竭，伴有腎功能不全或輕中度的肝性腦病[1]?！氨泵澜K末期肝病協(xié)會(huì)(NACSELD)”也證實(shí)了這種假說，肯定了肝外器官衰竭的重要性，該協(xié)會(huì)對(duì)于ACLF的診斷僅基于肝外器官衰竭。

一、MELD-Na評(píng)分的局限性

終末期肝病鈉評(píng)分模型(MELD-Na)源于2000年的MELD評(píng)分，它嘗試并定義了經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)患者的預(yù)后。MELD-Na評(píng)分包括膽紅素、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率、肌酐、鈉。其被用于評(píng)估肝移植，并在2002年作為一種器官分配系統(tǒng)被迅速引入臨床實(shí)踐當(dāng)中，在世界范圍內(nèi)被采用。由于MELD和MELD-Na評(píng)分是基于生化測(cè)量和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，因此可以更公平地分配器官。它被證明優(yōu)于ChiLd-Pugh評(píng)分。

終末期肝病模型(MELD)評(píng)分的計(jì)算公式為：MELD=3.78×ln[TBiL(mg/dL)]+11.2×ln[INR]+9.57×ln[Cr(mg/dL)]+ 6.4×病因?qū)W(膽汁淤積或酒精為0，其他為1)。

MELD-Na=MELD+1.59×(135-[Na(mmoL/L)]，[Na]>135 mmoL/L者按135 mmoL/L計(jì)算，<120 mmoL/L者按120 mmoL/L計(jì)算[2]。

在過去的15年里，那些患有肝性腦病、肌肉無力癥、虛弱、難治性腹水、肝肺綜合征、原發(fā)性硬化性膽管炎和肝細(xì)胞癌的肝硬化患者并不適用于MELD-Na評(píng)分，他們的死亡率很高，但MELD-Na評(píng)分相對(duì)較低，這些患者通常需要等待很長(zhǎng)時(shí)間，這是不合理的。因此，許多專家建議，MELD評(píng)分需要修改，應(yīng)授予這些相關(guān)并發(fā)癥“額外分?jǐn)?shù)”。ACLF具有獨(dú)特的預(yù)后特征，MELD-Na評(píng)分未能在等待名單上識(shí)別患有嚴(yán)重ACLF的患者，而這些患者伴隨著高死亡率[3]。如果MELD-Na被用作ACLF患者得到器官分配的標(biāo)準(zhǔn)，可能不如應(yīng)用在穩(wěn)定失代償性肝硬化患者身上那樣準(zhǔn)確。

二、新型評(píng)分系統(tǒng)

定義ACLF患者3個(gè)月死亡率的獨(dú)立預(yù)后因素包括未被MELD-Na評(píng)分識(shí)別的器官衰竭(如腦、循環(huán)和呼吸衰竭)以及年齡和白細(xì)胞計(jì)數(shù)。因此，一種為ACLF患者量身定做的新評(píng)分系統(tǒng)產(chǎn)生了，即CLIF-C ACLF評(píng)分：CLIF-C ACLFs=10×[0.33× CLIF-OFs + 0.04×Age+0.63 ×ln(WBC)-2]。CLIF-OFs分?jǐn)?shù)的計(jì)算方法詳見表1。

表1 CLIF-OFs計(jì)算方法

標(biāo)準(zhǔn)化死亡比(SMR)是指被標(biāo)化組實(shí)際死亡數(shù)與預(yù)期死亡數(shù)之比，也指ACLF患者實(shí)際觀察得到的3個(gè)月死亡率和根據(jù)MELD-Na評(píng)分計(jì)算出的預(yù)期死亡率的比值。Hernaez等研究得出不同階段ACLF的SMR，任何階段的ACLF：1.52；ACLF-1：1.46；ACLF-2：1.50；ACLF-3：1.66。在SMR中最大差異出現(xiàn)在MELD-Na評(píng)分較低的患者中，MELD-Na評(píng)分為0～9的患者發(fā)生ACLF-2患者的SMR為27，在MELD-Na為10～20的患者中，ACLF-1、-2和-3的SMR分別為6.5、7.5和10.1。以上數(shù)據(jù)表明，如果使用MELD-Na評(píng)分，每個(gè)等級(jí)的ACLF患者的死亡率都被大大地低估。重要的是，研究者觀察到，只有9.1%的ACLF患者可以達(dá)到MELD-Na評(píng)分中能優(yōu)先進(jìn)行器官移植的中位數(shù)35分門檻。為了評(píng)估由于使用MELD-Na評(píng)分而導(dǎo)致ACLF患者的臨床嚴(yán)重程度被低估的后果，研究者在移植時(shí)計(jì)算了這些ACLF患者在特定移植中心的MELD-Na評(píng)分的中位數(shù)，以估計(jì)可能優(yōu)先接受肝移植的比例。他們觀察到，根據(jù)MELD-Na的分配方案只有17%～35%的人達(dá)到可以優(yōu)先移植的門檻。研究者還測(cè)試了ACLF的NACSELD標(biāo)準(zhǔn)，同樣證實(shí)了MELD-Na評(píng)分的不足。NACSELD-ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：急性失代償性肝硬化，伴有2個(gè)及以上的肝外器官衰竭[4]。然而，NACSELD標(biāo)準(zhǔn)僅診斷了約8 000例ACLF患者，對(duì)比的是EASL-CLIF標(biāo)準(zhǔn)診斷了近19 000例患者。研究者將他們的數(shù)據(jù)解讀為在以MELD-Na為基礎(chǔ)的分配系統(tǒng)中，ACLF患者處于嚴(yán)重不利地位；同時(shí)，他們的數(shù)據(jù)也表明，EASL-CLIF標(biāo)準(zhǔn)在診斷ACLF方面可能比NACSELD標(biāo)準(zhǔn)更優(yōu)越[5]。

MELD-Na評(píng)分是為穩(wěn)定的肝硬化患者開發(fā)的。相反地，雖然ACLF發(fā)生在肝硬化患者中，但從臨床和病理生理學(xué)角度上來看，它是一種不一樣的臨床綜合征，它具有獨(dú)特的預(yù)后模型。這些發(fā)現(xiàn)仍需未來的大型前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證，判斷是否應(yīng)將MELD-Na評(píng)分和ACLF評(píng)分共同納入器官移植優(yōu)先度的排序標(biāo)準(zhǔn)。英國(guó)啟動(dòng)了一個(gè)試點(diǎn)方案，將ACLF-2和ACLF-3的患者分別列入移植名單，并等待名單上的急性肝衰竭患者獲得器官移植后，立即優(yōu)先將器官分配給這些患者。

進(jìn)一步完善ACLF患者的預(yù)后模型顯然是必須的，同時(shí)也需將生存、成本和生活質(zhì)量等肝移植后的結(jié)果考慮進(jìn)去。不僅如此，如器官衰竭的數(shù)量和類型、感染的嚴(yán)重程度和種類、肌肉無力癥、虛弱、移植器官的質(zhì)量和移植時(shí)間等變量也需要仔細(xì)定義。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，歐洲慢性肝衰竭基金會(huì)(EFCLIF)、歐洲肝腸移植協(xié)會(huì)(ELITA)和國(guó)際肝移植學(xué)會(huì)(ILTS)之間正在啟動(dòng)一項(xiàng)關(guān)于ACLF患者肝移植的大型前瞻性國(guó)際研究，即CHANCE研究，旨在將來研發(fā)出更加完善、實(shí)用性更強(qiáng)的ACLF預(yù)后預(yù)測(cè)模型。