短期口服胺碘酮致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速1 例

杜一鵬 歐陽(yáng)虹 卜彤 區(qū)碧如 陸冬曉 潘秀娣 曾昭華

患者男性，59 歲，因“反復(fù)胸悶，浮腫4 個(gè)月余，再發(fā)并加重3 d”于2016 年8 月入院。既往發(fā)現(xiàn)2型糖尿病4 個(gè)月余，口服二甲雙胍、阿卡波糖控制血糖，監(jiān)測(cè)血糖理想。有酗酒史10 余年。入院體檢：血壓110/92 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率143次/min，心房顫動(dòng)心律，心界不大，各瓣膜區(qū)未聞及明顯病理及生理性雜音。腹部體征陰性，雙下肢輕-中度浮腫。入院心電圖檢查（圖1）示：快速型心房顫動(dòng)，心率143 次/min，QT/QTc=298/461 ms，ST-T 改變。實(shí)驗(yàn)室檢查：血鉀4.56 mmol/L，N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）5 041 pg/mL。超聲心動(dòng)圖檢查提示左心室壁搏動(dòng)普遍減弱，左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricle ejection fraction，LVEF）40%；三尖瓣中度反流，二尖瓣輕度反流。冠脈造影示：各支血管壁光滑，未見(jiàn)明顯狹窄。臨床診斷：酒精性心肌病，快速型心房顫動(dòng)，心功能Ⅲ級(jí)。予利尿、抗感染等基礎(chǔ)治療，并予口服胺碘酮0.2 g 3 次/d 控制心室率，同時(shí)予靜脈注射西地蘭0.2 mg 1 次/d 強(qiáng)心。至口服胺碘酮第4 天，患者訴頭暈、四肢乏力，測(cè)血壓128/80 mmHg，心電圖（圖2）示竇性心律，頻發(fā)房性期前收縮，頻發(fā)室性期前收縮，短陣室性心動(dòng)過(guò)速，心率62 次/min，QT/QTc=520/528 ms。遂予靜脈注射胺碘酮150 mg，并以1 mg/min 維持，復(fù)查心電圖（圖3）：竇性心律，頻發(fā)房性期前收縮，心率63 次/min，QT/QTc=640/655 ms?；颊叨剃囀倚孕膭?dòng)過(guò)速發(fā)作更為頻發(fā)，予補(bǔ)鎂，并以利多卡因持續(xù)泵入?；颊哂陟o脈應(yīng)用胺碘酮4 h 后突發(fā)意識(shí)喪失、抽搐，心電監(jiān)測(cè)（圖4）示：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（torsade de pointes，Tdp），立即給予200 J 電擊復(fù)律，意識(shí)恢復(fù)。搶救期間查血鉀：4.39 mmol/L，NT-proBNP：2168 pg/mL。遂停用胺碘酮及利多卡因，改用異丙腎上腺素0.25 mg/h 持續(xù)泵入，患者其后心電圖（圖5）反復(fù)出現(xiàn)快速型心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)，竇性心律伴插入性室性期前收縮，無(wú)Tdp 再發(fā)，并最終于停藥后第7 天轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律（圖6），監(jiān)測(cè)QTc 間期逐漸縮短為407 ms，遂出院。出院后長(zhǎng)期門(mén)診予地高辛0.125 mg，口服1 次/d，比索洛爾2.5 mg，口服，1 次/d。復(fù)查心電圖示竇性心律（圖7），偶發(fā)房性期前收縮，QT/QTc=412/469 ms。超聲心動(dòng)圖示：室壁搏動(dòng)良好，LVEF 67%；主動(dòng)脈瓣輕度反流。

圖1 患者入院時(shí)的心電圖

圖2 患者口服胺碘酮第4 天9：00 時(shí)的心電圖

圖3 患者靜脈注射胺碘酮復(fù)查的心電圖

圖4 患者尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作時(shí)的心電圖

圖5 患者停用胺碘酮，予異丙腎持續(xù)泵期間的心電圖（A：快速型心房顫動(dòng)；B：竇性心律伴插入性室性期前收縮）

圖6 患者停藥后第7 天的心電圖

圖7 患者出院后的心電圖

討論胺碘酮因作為一種廣譜抗心律失常藥物，主要通過(guò)延長(zhǎng)心肌的動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期而發(fā)揮抗心律失常作用，表現(xiàn)在心電圖上為QT間期延長(zhǎng)和竇性心動(dòng)過(guò)緩。

從機(jī)制上來(lái)講，胺碘酮能使心房和心室肌纖維動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，可抑制快延遲整流（Ikr）和慢延遲整流（Iks）。正常心肌細(xì)胞3 相復(fù)極電流由Ikr和Iks混合組成，但在心動(dòng)過(guò)緩時(shí)Ikr的復(fù)極電流成分加大，心動(dòng)過(guò)速時(shí)Iks的復(fù)極電流成分加大。一般的鉀通道阻斷劑多作用于Ikr，因此該通道的阻斷劑在心率減慢時(shí)作用最強(qiáng)；在低鉀狀態(tài)下，Ikr活性受阻，增加Ikr對(duì)Ⅲ類(lèi)藥物的敏感性。也就是說(shuō)，隨著胺碘酮效應(yīng)的出現(xiàn)，不良反應(yīng)發(fā)生的概率明顯升高。

胺碘酮引起的QT 間期延長(zhǎng)是藥物與組織結(jié)合的表現(xiàn)，不屬藥物不良反應(yīng)[1]。QT 間期延長(zhǎng)確實(shí)有致心律失常發(fā)生的危險(xiǎn)，相關(guān)研究認(rèn)為用藥后延長(zhǎng)在23%以?xún)?nèi)為正常的藥理反應(yīng)，心率不少于60 次/min，相對(duì)是比較安全的。當(dāng)QT 間期延長(zhǎng)到＞500 ms 時(shí)需考慮減藥，延長(zhǎng)到＞550 ms 時(shí)應(yīng)當(dāng)停藥[2]。

國(guó)內(nèi)外對(duì)于胺碘酮起始口服時(shí)要給予負(fù)荷量的方法10 多年來(lái)一直未變[3-5]，從理論上講，胺碘酮的體內(nèi)總負(fù)荷量可達(dá)15 g，故指南推薦的10 g 負(fù)荷量尚是一個(gè)留有余地的負(fù)荷量。胺碘酮治療不同心律失常時(shí)，指南推薦的維持量也各不相同。即使治療同一心律失常的不同適應(yīng)證時(shí)，胺碘酮的維持量也有不同[6]。顯然，胺碘酮的使用，不同患者需要個(gè)體化用藥才能保證療效及安全性。體型瘦小、充血性心力衰竭、缺血性心臟病、糖尿病、腎衰竭、甲狀腺功能減退等都是胺碘酮過(guò)量從而導(dǎo)致QTc 間期延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素。

存在明顯QT 間期延長(zhǎng)的患者，心室肌復(fù)極不均勻，心室肌纖維彌漫性傳導(dǎo)障礙，極易誘發(fā)廣泛的折返激動(dòng)，發(fā)生室性心律失常，演變?yōu)門(mén)dp。但單純由胺碘酮引發(fā)的Tdp 不常見(jiàn)，如有Tdp 發(fā)生多有誘因，如低血鉀、心動(dòng)過(guò)緩或與其他可延長(zhǎng)QT 的藥物合用等[7]。查閱文獻(xiàn)，國(guó)內(nèi)有報(bào)道短期快速靜脈輸注胺碘酮所致室性心動(dòng)過(guò)速的病例，且該患者存在明確甲狀腺功能異常的情況[8]，但短期口服胺碘酮所致室性心動(dòng)過(guò)速，國(guó)內(nèi)外并無(wú)類(lèi)似的報(bào)道。

藥物誘導(dǎo)的QT 延長(zhǎng)通常在停用藥物后很快恢復(fù)正常，但是由于胺碘酮的半衰期很長(zhǎng)，靜脈用胺碘酮引起的QT 延長(zhǎng)可持續(xù)1～5 d，新近有報(bào)道胺碘酮引起的QT 間期延長(zhǎng)持續(xù)14 d 之久，并引起了Tdp[9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床報(bào)道均表明，靜脈用胺碘酮雖然總體上快于口服胺碘酮的代謝，但是藥代動(dòng)力學(xué)的變異較大。

胺碘酮雖然是目前認(rèn)為的安全范圍較大的良好廣譜抗心律失常藥物，以往關(guān)注的重點(diǎn)大多在于負(fù)荷量的多少對(duì)藥效的影響，以至于對(duì)口服給藥早期的觀察不夠謹(jǐn)慎。臨床應(yīng)重視用藥的個(gè)體化差異，該患者口服給藥累積僅2.4 g 就誘發(fā)了Tdp，可能與患者體型消瘦、基礎(chǔ)疾病為酒精性心肌病，同時(shí)合并糖尿病，以及同期使用西地蘭有關(guān)。不論何種給藥方式，使用胺碘酮均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心律變化情況及電解質(zhì)水平，可通過(guò)QTc 延長(zhǎng)程度以及結(jié)合血藥濃度測(cè)定來(lái)指導(dǎo)合理用藥。對(duì)于QTc 延長(zhǎng)的患者，應(yīng)避免使用延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程的藥物，一旦發(fā)生胺碘酮誘發(fā)的Tdp，因?yàn)槠浒胨テ谳^長(zhǎng)，往往需要較長(zhǎng)時(shí)間的觀察和處理，才能使患者安全出院。