核素檢查聯(lián)合心肌活檢、基因檢測確診ATTRm 型心臟淀粉樣變1 例

劉潘虹 馬群超 王卓 朱虹 占宏偉 李金范 王麗華 王啟苑 潘小宏

患者男性，68 歲。因“反復胸悶氣促2 年余”于2020 年9 月收住浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院。2018 年11 月因“反復胸悶”至當?shù)厝揍t(yī)院住院治療，治療期間超聲心動圖提示室間隔局部增厚，心肌異常回聲，各瓣膜增厚，未進一步查找病因，對癥治療后出院。之后胸悶氣促加劇，勞累后明顯，伴雙下肢麻木、乏力納差，逐漸消瘦。2019 年7 至9 月輾轉(zhuǎn)就診于多所三甲醫(yī)院，多次復查超聲心動圖提示心肌增厚，浸潤性心肌病不除外，完善骨髓穿刺、腹壁脂肪活檢及心肌活檢均未確診。外院診療期間患者自感胸悶較前明顯加重，并出現(xiàn)腹瀉癥狀。至2020年6 月，患者體重下降10 kg。入院體檢：血壓89/45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），兩肺呼吸音清，未聞及啰音，心率70 次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯雜音，雙下肢中度凹陷性浮腫。輔助檢查：入院后查氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）2 688 pg/mL，肌鈣蛋白T（cTnT）0.065 ng/mL。血游離輕鏈、血尿免疫固定電泳陰性。心電圖（圖1）示竇性心律，肢體導聯(lián)低電壓，前壁R 波遞增不足。超聲心動圖（圖2，封三）提示：二尖瓣、房間隔增厚，左心房增大，左心室對稱性增厚（舒張末期厚度：室間隔1.34 cm，左心室后壁1.36 cm，右心室游離壁0.71 cm），可見顆粒狀強回聲點，少量心包積液，左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）64.8%，二維斑點追蹤示左心室心尖部收縮功能保留，基底段收縮功能減退。肌電圖提示四肢對稱性多發(fā)性感覺運動性周圍神經(jīng)病，軸索病變繼發(fā)脫髓鞘病變。心臟磁共振增強掃描（圖3）顯示廣泛心肌延遲強化。锝（99mTc）焦磷酸鹽心肌顯像（圖4，封三）視覺分級3 分，H/L 比值2.0。由上述檢查高度懷疑為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心肌淀粉樣變（transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTR-CM），遂行心肌活檢術(shù)，于室間隔右側(cè)面鉗取心肌組織5 塊，分別經(jīng)多聚甲醛及戊二醛固定標本送檢。剛果紅染色后在偏振光顯微鏡下呈蘋果綠雙折射。電鏡下（圖5，封三）可見心肌組織間質(zhì)和血管壁大量淀粉樣纖維沉積，直徑8～12nm，僵硬無分支，排列紊亂。免疫電鏡檢查（圖6，封三）顯示TTR陽性。質(zhì)譜分析（圖7）TTR 相對豐度最高，確診分型為ATTR 型?；驕y序（圖8，封三）提示突變位點為c.349G＞T，p.Ala117Ser。最終診斷：遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心肌淀粉樣變（mutant transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTRm-CM）射血分數(shù)保留性心力衰竭，多發(fā)性運動性周圍神經(jīng)病?；颊呓?jīng)二氟尼柳、呋塞米、安體舒通等藥物治療后，好轉(zhuǎn)出院。

圖1 患者的心電圖

圖2 患者的超聲心動圖（A：超聲心動圖；B：二維斑點追蹤超聲心動圖）

圖3 患者的心臟磁共振增強掃描

圖4 患者的心肌顯像

圖5 電鏡下患者的心肌組織病理圖

圖6 免疫電鏡下患者的心肌組織

圖7 患者的質(zhì)譜分析圖

圖8 患者的基因檢測

討論淀粉樣變是一類由于蛋白質(zhì)異常折疊形成淀粉樣物質(zhì)沉積于多個組織器官并造成功能障礙的系統(tǒng)性疾病，當累積心臟時稱為心肌淀粉樣變，可分為輕鏈型（AL-CM）和ATTR-CM，其中ATTR-CM根據(jù)有無基因突變分為遺傳型（ATTRm-CM）和野生型（ATTRwt-CM），前者可找到突變基因?；颊叱Ｓ械湫托牧λソ甙Y狀，如胸悶、呼吸困難、水腫等。心外表現(xiàn)有助于心肌淀粉樣變早期診斷。本例患者出現(xiàn)了腹瀉、低血壓、舌體增大、周圍神經(jīng)病等心外受累的癥狀體征。作為一種罕見病，心肌淀粉樣變的臨床表現(xiàn)常不具有特征性，存在誤診率及漏診率高的問題，診斷難度較大。

除外臨床表現(xiàn)，診斷心肌淀粉樣變需要聯(lián)合多種輔助檢查手段。心電圖可提供一定線索，特別是當患者存在與室壁增厚不匹配的肢體導聯(lián)低電壓。經(jīng)胸超聲心動圖對早期篩查心肌淀粉樣變非常重要。常見的超聲心動圖表現(xiàn)有心室增厚、心肌顆粒狀回聲增強等。此外斑點追蹤檢測若存在左心室縱向收縮應變心尖保留現(xiàn)象，則為較特征性的表現(xiàn)，有助于鑒別心肌淀粉樣變與其他室壁增厚的疾病。心臟磁共振對于診斷心臟淀粉樣變性非常有價值[1]。常見的表現(xiàn)包括釓對比劑延遲強化顯像（gadoliniumbased contrast agent delayed imaging，LGE），但無法有效區(qū)分AL-CM 和ATTR-CM。血游離輕鏈、血尿免疫固定電泳、骨髓涂片活檢等檢查有助于AL-CM診斷。此外99mTc 焦磷酸鹽心肌顯像對于診斷ATTR-CM 的靈敏度及特異度均非常高，加拿大心血管學會及美國心臟協(xié)會等相關(guān)指南已納入心肌淀粉樣變診斷流程[2-3]。

心肌活檢是診斷心肌淀粉樣變的金標準。當無創(chuàng)檢查無法確診而臨床表現(xiàn)高度疑似時應進行心肌活檢。淀粉樣變心肌標本經(jīng)剛果紅染色在偏振光顯微鏡下呈蘋果綠雙折射，這是心肌淀粉樣變的特征性表現(xiàn)[4]。免疫組化、免疫電鏡及質(zhì)譜分析有助于AL-CM 和ATTR-CM 的鑒別。

基因檢測可進一步區(qū)分ATTRm 和ATTRwt 亞型。迄今已發(fā)現(xiàn)多個TTR 基因突變位點，如Val112Ile（pV142I）突變是淀粉樣變累及心臟的最常見類型，而Val30Met（pV50M）突變是累及神經(jīng)系統(tǒng)最常見的類型，其他已知基因突變包括Thr60Ala（pT80A）、Leu111Met、Ile68Leu[5-6]。p.Ala117Ser 突變在國內(nèi)目前僅有家族性淀粉樣多神經(jīng)病的個案報道[7]，鮮有p.Ala117Ser 相關(guān)ATTRm 心肌淀粉樣變的報道。

心肌淀粉樣變患者預后通常不佳，目前治療方法尚不能減少已沉積淀粉樣蛋白對心肌的損害，因此早期發(fā)現(xiàn)與診斷尤為重要。本例患者診療經(jīng)過復雜，筆者團隊運用多種無創(chuàng)及有創(chuàng)心肌檢查，最終明確患者診斷，希望該病例報道能為心肌淀粉樣變的診斷提供經(jīng)驗。